巩固治疗急性早幼粒细胞白血病课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,APL,发病率占急性白血病的,10% - 30%,病情凶险，易并发出血，早期死亡率高,传统治疗方法是用细胞毒药物,(,化疗,),将白血 病细胞杀伤至最低水平，易引起严重出血而 致死,APL发病率占急性白血病的10% - 30%,初诊患者入院检查、诊断,初诊患者入院检查、诊断,1,2,3,4,5,年龄,此前有无血液病史（主要指,MDS,、,MPN,等）,是否为治疗相关性,(,包括肿瘤放疗、化疗,),有无重要脏器功能不全,(,主要指心、肝、肾功能）,有无髓外浸润,(,主要指中枢神经系统白血病,CNSL),1,病史采集及重要体征,12345年龄此前有无血液病史（主要指MDS、MPN等）是否,实验室,检查,骨髓细胞形态学,(,包括细胞形态学、细胞化学、组织病理学,),血常规、血生化、出凝血检查,免疫分型,细胞遗传学,t(15;17),分子学检测：,PML-RAR,(,或少见的,PLZF-RAR,、,NuMA-RAR,、,NPM-RAR,、,Stat5b,RAR,),融合基因、,FLT3-ITD,基因突变,2,实验室检查,实验室骨髓细胞形态学(包括细胞形态学、细胞化学、组织病理学),实验室检查,血常规、生化、出凝血检查,骨髓细胞形态学（包括细胞形态学、细胞化学、组织病理学）,-,误诊率可达,10%,，,经典： 大多数（,80%,）粗颗粒型,变异形： 细颗粒,1520%,细胞遗传学和分子学监测：,t,（,15;17,）,PMLRAR,t,（,11;17,）,PLZFRAR, NuMA,RAR,t,（,5 ;17,）,NPM RAR,实验室检查血常规、生化、出凝血检查,实验室检查,免疫分型：,MPO+,、,CD13+,、,CD33+,、,HLA-DR-/+,、,CD34-/+,、,CD117-/+,、,CD15-/+,、,CD11b-,、,CD56-/+,CD56(+)APL,预后差,实验室检查免疫分型：,易误诊,APL,的一种罕见,AL,髓性,/,自然杀伤细胞,AL,免疫类型：髓性相关抗原,CD,33,自然杀伤细胞相关抗原,CD,56,共同表达,HLA-DR,和,CD,16,（,IgFc,受体）缺乏,t,（,15,：,17,）缺乏,细胞形态：与,M3v,相似，细小颗粒,治疗：,ATRA,无效，需,CT,易误诊APL的一种罕见AL髓性 / 自然杀伤细胞AL,急性早幼粒细胞白血病的治疗,急性早幼粒细胞白血病的治疗,诊断,具有典型的,APL,细胞形态学表现，细胞遗传学检查,t(15;17),阳性或分子生物学检查,PML-RAR,阳性,者为典型,APL,(,非典型,APL,为少见的,PLZF-RAR,、,NuMA-RAR,、,NPM-RAR,、,Stat5b,RAR,等分子改变,),。,本治疗指南只适用于典型,APL,患者。,诊断具有典型的APL细胞形态学表现，细胞遗传学检查t(15;,APL,能耐受以蒽环类为基础化疗者,*,不能耐受以蒽环类为基础化疗者,低,/,中危组,(,诱导前外周血,WBC,10 10,9,/L),高危组,(,诱导前外周血,WBC,1010,9,/L),ATRA,ATO,治疗,a,*,化疗起始时间：,低危组患者可于,ATRA,诱导,72,小时后开始，但高危组患者可考虑与,ATRA,诱导同时进行,诊断,诱导治疗,骨髓评价,初始诱导失败患者的治疗,完全缓解,巩固治疗,ATRA,ATO,巩固治疗,6,个疗程,临床研究,Allo-HSCT,诱导治疗见,APL-2,诱导治疗见,APL-3,巩固治疗,急性早幼粒细胞白血病,(APL),的治疗,具有典型的,APL,细胞形态学表现：,细胞遗传学检查,t,（,15,；,17,）阳性,分子生物学检查,PML-RAR,阳性,a,药物使用剂量（根据患者具体情况适当调整）：,ATRA 20mg/m,2,/d po,至血液学完全缓解,ATO 0.16mg/kg/d ivgtt,至血液学完全缓解,APL能耐受以蒽环类为基础化疗者*不能耐受以蒽环类为基础化疗,*,骨髓评价一般在第,4,6,周、血细胞计数恢复后进行。,此时，细胞遗传学一般正常；分子学缓解一般在巩固两疗程后判断,巩固治疗的目标是获得分子生物学缓解（定性或定量,PCR,转阴）,低,/,中危组,(,诱导前外周血,WBC,10 10,9,/L),ATRA+ IDA/DNR+ ATO,a,ATRA + IDA/DNR,a,初始诱导失败,骨髓评价,*,完全缓解,巩固治疗,维持治疗见,APL-4,临床研究,Allo-HSCT,初始诱导失败,骨髓评价,*,完全缓解,ATRA,b,+ IDA 8-12mg/m,2,/d,或,DNR 45-90mg/m,2,/d3d,共,2,疗程,维持治疗见,APL-4,ATO,再诱导,Allo-HSCT,a,诱导治疗,药物使用剂量：,ATRA 20mg/m,2,/d po,至血液学完全缓解,ATO 0.16mg/kg/d ivgtt,至血液学完全缓解,IDA 8-12mg/ m,2,/d,iv,第,2, 4, 6,或第,8,天,DNR 45-90mg/ m,2,/d,iv,第,2, 4, 6,或第,8,天,b,巩固治疗每一疗程：,ATRA,20mg/ m2/d,口服,14,天,急性早幼粒细胞白血病,(APL),的治疗,诱导治疗,能耐受以蒽环类为基础化疗者,ATRA,b,+ IDA 8-12mg/m,2,/d,或,DNR 45-90mg/m,2,/d3d,共,2,疗程,* 骨髓评价一般在第46周、血细胞计数恢复后进行。 低,巩固治疗,高危组（诱导前外周血白细胞,1010,9,/L,或,FLT3-ITD,阳性）,ATRA + ATO + IDA,或,DNR,a,ATRA + IDA,a,ATRA + DNR,(Ara-C),a,完全缓解,骨髓评价,*,初始诱导失败患者的治疗,ATRA,b,+ IDA 8-12mg/ m,2,/d,或,DNR 45-90mg/ m,2,/d 3d+ Ara-C 150mg/ m,2,/d 7d,共,2,疗程,ATRA,b,+ HHT 4mg/ m,2,/d 3d + Ara-C 1g/ m,2,q12h 3d 1,疗程,无砷剂者,含砷剂者,ATO,再诱导,Allo-HSCT,临床研究,Allo-HSCT,巩固后治疗见,APL-4,能耐受以蒽环类为基础化疗者,急性早幼粒细胞白血病,(APL),的治疗,诱导治疗,a,诱导治疗,药物使用剂量：,ATRA 20mg/m,2,/d po,至血液学完全缓解,ATO 0.16mg/kg/d ivgtt,至血液学完全缓解,IDA 8-12mg/ m,2,/d,iv,第,2, 4, 6,或第,8,天,DNR 45-90mg/ m,2,/d,iv,第,2, 4, 6,或第,8,天,Ara-c,150mg/ m,2,/d iv,第,1-7,天,b,巩固治疗每一疗程：,ATRA,20mg/ m,2,/d,口服,14,天,*,骨髓评价一般在第,4,6,周、血细胞计数恢复后进行。,此时，细胞遗传学一般正常；分子学缓解一般在巩固两疗程后判断,巩固治疗的目标是获得分子生物学缓解（定性或定量,PCR,转阴）,巩固治疗高危组（诱导前外周血白细胞10109/L或FL,为什么要按危险度分层治疗,LPA 96 PFS,LPA 96,EFS according to presenting WBC count,高,WBC,患者复发率高,LPA 96_Blood_1999,为什么要按危险度分层治疗LPA 96 PFSLPA 9,ATRA,优点： 缓解率高（初治、复发）,凝血异常快速改善,缺点：,ATRA,综合症（,DA+DX,）,耐药,（单一,ATRA,、,ATRA+,化疗维持）,ATRA优点： 缓解率高（初治、复发）,ATRA,耐药,APL,经,ATRA,治疗,CR,后 ，若继续使用,ATRA,，则极易早期复发 ，再用,ATRA,往往 失效,对,ATRA,的耐药机制 ，尚不十分清楚 ，可能 与下列因素有关 ：,胞质维甲酸结合蛋白,II (CRABPII),增高,ATRA耐药APL经 ATRA治疗CR后 ，若继续使用ATR,ATRA,耐药,PML/ RAR,蛋白的表达发生障碍 。,Dermine,等研 究了一株抗,ATRA,细胞株,NB4306,，该细胞有典型 的,t(15;17),核型改变 ，但无,110kd,的,PML/ RAR,蛋白,P-,糖蛋白或多药耐药基因,-1(MDR-1),的表达 。,Kizaki,等发现 ，对,ATRA,耐药的,HL-60,细胞株及,APL,细胞表达,MDR-1,转录本 ，若与,MDR-1,拮抗剂 同时温育 ，该耐药株细胞可恢复对,ATRA,的诱导分 化作用,ATRA耐药PML/ RAR 蛋白的表达发生障碍 。Der,ATRA,耐药,ATRA,的分解代谢加快 ，表现为细胞色素蛋白,450(CP450),增高 ，使其分解破坏加 快 ；,ATRA,与葡萄糖醛酸 结合 ，在尿中按,4-,氧,-ATRA,葡醛酸排出量较服药前增加,10,倍 。由于上述两种机制 ，即使持续口服 ，血浆,ATRA,仍不 能达到有效水平,RA,受体改变 。研究证明 ，对,ATRA,的亲和力下降 。进一步发现 ，,RA,受体,的,411,号密码发生了,C,T,点突变 ，这一突变使,RAR,羧基端缺失,52,个 氨基酸 ，对,ATRA,亲和力下降,ATRA耐药ATRA的分解代谢加快 ，表现为细胞色素蛋白 4,RAS,综合征的发生机制,发生机制尚未完全阐明 ，可能与以下因素有关联 ：,白细胞升高,白血病细胞的粘附分子,CD54 / ICAM-1,的表达增高 ，使它们的粘附作用增强 ，造成血管内皮细胞 受损 ，通透性增高 ，所造成的病理变化 ，酷似,“,漏 出综合征,”,细胞因子如,IL-1,、,IL-6,、,IL-8,、,TNF-,、,G-CSF,等的升高,CD13,的表达增高 ，有,CD13,表达的细胞粘附性和浸 润性增高,RAS 综合征的发生机制发生机制尚未完全阐明 ，可能与以下因,RAS,综合征和感染,RAS,的表现：,呼吸困难、低氧血症、发热、体重增加、下肢水肿、急性肾衰、充血性心衰、胸片示肺部浸润、胸水或心包积液等,感染：,感染与,RAS,的表现难以鉴别，因此，在拟诊,RAS,同时，要积极病原菌检测和开始经验性抗感染治疗,RAS综合征和感染RAS的表现：呼吸困难、低氧血症、发热、体,胸片,胸片,RAS,综合征处理,处理原则：,及时发现，尽早治疗,可考虑停用,ATRA,，密切关注容量负荷和肺功能状态,尽早,DX 10mg IV,，,q12h,，大于,2w,，,或至症状完全消失,RAS综合征处理 处理原则：,急性早幼粒细胞白血病,(APL),的维持治疗,高危组,中,/,低危组,ATRA 20mg/m,2,/d14d,，间歇,14,天,(,第,1,月,),ATO 0.16mg/kg/d14d,，间歇,14,天后同等剂 量,14d(,第,2-3,月,),共完成,5,个循环周期,ATRA 20mg/m,2,/d14d,，间歇,14,天,(,第,1,月,),ATO,b,0.16mg/kg/d14d,，间歇,14,天后同等剂量,14d(,第,2-3,月,),MTX 15 mg/m,2,/w 4w,或者,6-MP,c,50 mg/m,2,/d 2-4W(,第,3,月,),共完成,5,个循环周期,a,采用定性或定量,PCR,方法检测患者骨髓细胞的融合基因,(,主要是,PML-RAR,),，证实是否达到分子水平缓解,b,ATO,和口服砷剂复方黄黛片均已获得,SFDA,通过治疗,APL,，但目前循证医学证据多来自于三氧化二砷,c,6-MP,应用建议根据患者肝功能的状况及肝脏的耐受程度进行调整。,d 2,年内每,3,个月采用,PCR,方法检测患者骨髓细胞的融合基因,检测骨髓细胞融合基因,a,融合基因阴性,4,周内复查核实,维持治疗,融合基因阳性,阴性,阳性,维持治疗期间骨髓监测,d,CR,后维持治疗,按复发处理,首次复发,APL,患者的治疗见,APL-6,融合基因,持续阴性者,融合基因阳性者，,4,周内复查核实,维持治疗后患者随访见,APL-5,阴性,阳性,急性早幼粒细胞白血病(APL)的维持治疗高危组中/低危组AT,维持治疗后患者随访,骨髓细胞融合基因监测,a,药物毒性反应随访,b,融合基因持续阴性,融合基因阳性,4,周内复查核实,阴性,阳性,按复发处理,首次复发,APL,患者的治疗见,APL-6,继续观察,继续观察,a,完成维持治疗后患者第一年建议每,3-6,个月进行融合基因监测，第二年及以后可渐变为每,6-12,个月；,b,对于长期生存患者应关注治疗药物包括蒽环类和砷剂的长期毒性反应随访，包括心脏毒性和第二肿瘤等,维持治疗后患者的随访,维持治疗后患者随访骨髓细胞融合基因监测 a药物毒性反应随访,强烈建议,二次缓解的患者行鞘内注射，从而预防中枢神经的侵犯,一般采用砷剂,ATRA,进行再诱导治疗,达二次缓解,(,细胞形态学,),者进行融合基因检测,再诱导未缓解,融合基因阴性者,融合基因阳性者,Auto-HSCT,砷剂巩固,(,不适合移植 者,)6,个疗程,Allo-HSCT,临床研究,临床研究,Allo-HSCT,首次复发,APL,患者的治疗,确认,APL,首次复发,强烈建议二次缓解的患者行鞘内注射，从而预防中枢神经的侵犯一般,支持治疗,临床凝血功能障碍和明显出血,对高白细胞的,APL,患者,APL,分化综合征,a,亚砷酸的监测,b,诱导治疗期间，一般不推荐使用粒细胞集落刺激因子。,(,除非粒缺感染,),中枢神经系统白血病,(CNSL),的预防,输注血小板维持,30-5010,9,/L,，输注冷沉淀、,PPSB,和冰冻血浆维持,FG150mg/dL,，,PT,和,APTT,值接近正常,每日监测,DIC,直至凝血功能正常,一般不推荐白细胞分离术,应考虑停用,ATRA,，并密切关注容量负荷和肺功能状态，尽早使用地塞米松,(10mg bid,大于,2,周,),直至低氧血症解除,中,/,低危组患者,高危组患者,或复发患者,3,次预防性鞘内治疗,6,次预防性鞘内治疗,警惕分化综合症的发生（通常在初诊或复发时，与白细胞,1010,9,/L,并持续增长相关。表 现为发热、气促、低氧血症、胸膜或心包周围渗出）,治疗前：心电图评估,QTc,间期延长；血电解质（,Ca,K,Mg,）和肌酐,治疗期间：维持,K,离子浓度,4mEq/dL,；维持,Mg,浓度,1.8mg/dl,重新评估患者绝对,QTc,间期,500 ms,APL,支持治疗,支持治疗 临床凝血功能障碍和明显出血输注血小板维持30-5,复发预后因子,复发率：,10%-15%,危险因子：,高,WBC,计数,PLT,表达,CD56,表达,CD34,或,CD2,细胞形态变异型,PML/RAR,类型,额外,染色体异常,复发预后因子复发率：10%-15%,APL,髓外复发,GIMEMA,组,13/97,例,欧洲,APL93 3/75,例,MRC 3/75,例,髓外复发：主要为,CNS,，其次为皮肤等,APL髓外复发GIMEMA组 13/97,CNS,复发,CNS,复发可以独立出现、和骨髓复,发同时出现或者骨髓复发后出现。如果不及时调整治疗方案，超过,8O%,的儿童患者很快出现全身复发甚至死亡。有,关研究发现，成人,CNS,复发的预后更差，,5,年生存率为,O,。,CNS复发CNS复发可以独立出现、和骨髓复,急性早幼粒细胞性白血病并发中枢神经系统白血病发生在白血病的任何时期,一旦出现急性早幼粒细胞性白血病并发,中枢神经系统白血病，缓解率明显下,降，病死率增高。,急性早幼粒细胞性白血病并发中枢神经系统白血病发生在白血病的任,CNS,复发的治疗,治疗方案的选择与预防方案相似：鞘内注射化疗药、全身大剂量化疗联合应用颅脑放疗，,另外自体和异体造血干细胞移植也作为可选的补救措施,CNS复发的治疗治疗方案的选择与预防方案相似：鞘内注射化疗药,CNS,复发的治疗,香港,Queen Mary Hospital,在给一名孤立,CNS,复发的,APL,患者治疗中应用了三氧化二砷，发现三氧化二砷的血脑屏障通透性很好，患者脑脊液中的三氧化二砷水平很高，对于这一现象的解释可能是出现,CNS,复发后，血脑屏障对三氧化二砷的通透性增加。,CNS复发的治疗 香港Queen Mary Hospital,小结,自上世纪,80,年代应用,ATRA,治疗,APL,取得突破性进展以来，,APL,已经成为第一个可以临床治愈的白血病,中高危患者的复发依然是临床所面对的挑战，近年来分层治疗的重大进展，对降低,APL,的远期复发有重要意义,一系列国际临床研究证实，,AIDA,（,ATRA+IDA,）方案在,APL,诱导和巩固治疗中的优选地位。,小结自上世纪80年代应用ATRA治疗APL取得突破性进展以来,谢谢,谢谢,