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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,1,天疱疮的诊断及治疗,?,天疱疮是皮肤黏膜自身免疫性大疱性疾病,由抗表皮中桥粒芯糖蛋白,1(D sg1),和,3(D sg3),的自身抗体与抗原结合后,激活蛋白水解,酶,致细胞间黏附性丧失、棘层松解。出,现薄壁水疱尼氏征阳性为临床诊断的重要,依据,直接免疫荧光试验是诊断天疱疮的,金标准,。,1,1天疱疮的诊断及治疗?天疱疮是皮肤黏膜自身免疫性大疱性疾病,2,?,间接免疫荧光检测患者血清中有无特异性自身抗,体如抗棘细胞间抗体和抗基底膜带抗体;是观察,病情变化的可靠指标;,?,酶联免疫吸附试验,(EL ISA),检测患者血清,Dsg1,和,D,sg3,抗体水平,以黏膜损害为主的天疱疮患者抗,Dsg3,阳性,皮肤、黏膜均有损害者则抗,Dsg1,Dsg3,抗体均表现阳性,;,?,两者相比,,EL ISA,敏感性稍强,但特异性比,IIF,稍,差,两者恰好有互补性;,?,发现天疱疮组织学的棘层松解性大疱从表皮延续,到毛囊的外毛根鞘,对,15,例患者每人取,50,根头发,实,验方法与皮肤直接免疫荧光病理相同,生长初期头,发的外毛根鞘中,均可清晰见到强阳性天疱疮抗体,网状荧光,即使是循环抗体阴性的稳定期患者,;,2,2?间接免疫荧光检测患者血清中有无特异性自身抗体如抗棘细胞间,3,2003,年日本健康福利部提出了天疱疮诊断方法,?,临床表现包括:多发性的松弛性大疱,容易破,裂水疱后出现进行性、难治性糜烂面及结痂,粘膜面非炎症性糜烂或阿弗他溃疡尼式征,(,+,);组织病理表现为由角质形成细胞分离而,导致的表皮内水疱(棘层松解);直接免疫荧光,示角质形成细胞间有特异性荧光抗体沉积,间接,免疫荧光示外周血中存在抗自身抗体;需符合临,床表现和组织病理中至少,1,项,加上免疫荧光法中,的,1,项,或符合免疫荧光法中的,2,项,即可明确诊,断;,3,32003年日本健康福利部提出了天疱疮诊断方法?临床表现包括,4,?,目前治疗天疱疮首选药物仍然是糖皮质激素,第,二线治疗药物是环孢素、霉酚酸酯,再次为环磷,酰胺和氨苯砜,;,?,糖皮质激素:糖皮质激素用于天疱疮的治疗是基,于其有效的抗炎和免疫抑制作用,它能与靶细胞,胞浆内的糖皮质激素受体,G-R,结合形成复合物并,迁移至细胞核内,与,DNA,上的特定位点作用,从,而对数个决定炎症和免疫反应的基因进行调节,,起到抗炎和抑制免疫的作用。此外,糖皮质激素,还可诱导转录激活因子,NF-KB,的抑制物合成,从,而阻断,NF-KB,易位至细胞核及基因的转录;,4,4?目前治疗天疱疮首选药物仍然是糖皮质激素,第二线治疗药物是,5,?,国内学者朱学骏认为治疗天疱疮的糖皮质激素用量,首先,应根据患者的皮损范围将其病情分为轻、中、重症,即皮,损面积小于体表面积的,10%,或损害仅限于口腔粘膜为轻症,,30%,左右为中症,大于,50%,为重症。并提出轻症、中症分,别以泼尼松,40mg/d,和,60mg/d,为初始剂量的治疗模式。对,于重症天疱疮,则推荐使用初始剂量泼尼松,80mg/d,,,3-5,天无效,即仍有新发水疱,原有皮损不消退或糜烂面仍有,较多渗出时,应增至,120mg/d,,且以不超过,120mg/d,为宜。,在皮疹完全控制、原有糜烂面基本上均为新生上皮覆盖后,可以减药。开始减药的速度可快些,如最初,3,4,周,可每,7,10,天减总药量的,10,,以后每,2,4,周减一次,并逐渐,过渡到隔日服药的维持剂量治疗阶段,维持剂量可为隔日,晨起顿服,15,20 mg,,常需服用数年。若治疗规律,多数,患者可逐渐停药达到痊愈,一般平均需要,4,5,年的服药时,间。减药过程中一旦有新疹出现,则应暂停减药。,5,5?国内学者朱学骏认为治疗天疱疮的糖皮质激素用量,首先应根据,6,?,Fernandes,等提出泼尼松的剂量应该控制在,1-2mg/kg/d,,且最,大剂量不超过,120mg/d,;,Mourellou,等认为急性期总剂量在,5g,以上即可引起较高的死亡率,而在总剂量大于,5g,的幸存者,中,支气管肺炎、肺栓塞、充血性心力衰竭、精神病和糖,尿病的发病率明显上升,;,?,大剂量糖皮质激素冲击疗法,临床上通常选用甲泼尼龙,500-,1000mg,加入,5%,葡萄糖液,250ml,,连续静滴,3,天;,?,Pasricha,等提出的地塞米松,环磷酰胺冲击方案(,DCP,),,即将地塞米松,100 mg,每月连用,3,天,第一天加用,CTX 500,mg,,冲击间期口服,CTX,每日,50mg,,必要时可口服皮质类,固醇。此疗法效果显著,皮损可很快愈合,且无皮质类固醇,副作用,可治愈顽固,PV,患者。第二阶段,皮损完全消失后,给予,DCP,至少,6,次,间歇期仍口服,CTX50mg/d,。第三阶段,,如患者仍处于缓解期,则停用,DCP,,仅口服,CTX50mg/d,,,持续,1,年。第四阶段,如患者仍处于缓解期,则停用,CTX,,,随访观察。,6,6?Fernandes等提出泼尼松的剂量应该控制在1-2mg,7,?,米诺环素烟酰胺联合疗法:适应于类天疱疮及,有报道轻型红斑型天疱疮,其机理尚不明确,多,数作者认为与这两种药物抑制嗜酸性粒细胞及中,性粒细胞向病灶部位趋化、抑制肥大细胞脱颗粒,及粒细胞释放蛋白水解酶等抗炎症作用有关。通,常的治疗剂量四环素,1,2 g/d,,烟酰胺,0.6,1.5 g/d,。,不良反应是服用四环素易出现明显的胃肠道反应;,长期服用可造成肠道菌群失调、腹泻、二重感染,等。米诺环素是四环素的衍生物,具有较强抑制,炎症细胞趋化的作用;在皮损完全控制后米诺环,素可减为,100 mg/d,;,7,7?米诺环素烟酰胺联合疗法:适应于类天疱疮及有报道轻型红斑,8,?,环孢素,A,:能特异而可逆地作用于,T,辅助细胞,抑制,细胞介导免疫反应,抑制淋巴细胞在抗原刺激下的,分化、增殖,干扰淋巴因子,(,包括,IL-2),的合成和释放,阻止由抗原激活的辅助性和细胞毒性,T,细胞的,DNA,合成,进而抑制天疱疮抗体的形成;与皮质类,固醇合用,部分病例也可单独使用治疗;通常口,服,3-5mg/kg/d,,严重的,6-8 mg/kg/d,,无骨髓抑制,作用,肝脏毒性轻。但有肾毒性,易导致高血压,,高血钾。,?,注意咪唑类或三唑类药如酮康唑、氟康唑、伊曲,康唑可减慢环孢素,A,的代谢速度,出现血药浓度,显著增高而产生危险;,8,8?环孢素A:能特异而可逆地作用于T辅助细胞,抑制细胞介导免,9,?,霉酚酸酯(麦考酚酯,,MMF,):抑制活化,的,T,和,B,淋巴细胞内次黄嘌呤单磷酸脱氢酶,,从而抑制鸟嘌呤的合成,选择性阻断,T,和,B,淋巴细胞的增殖;多与皮质类固醇联合应,用,用法为,MMF,每日,2 g,或,35-45mg/kg/d,,疗,效需要,2-3,个月出现,可持续用药,9-12,个月;,MMF,毒副作用轻微,(,仅淋巴细胞减少、轻微,胃肠道症状、暂时性转氨酶升高,),;该药影,响嘌呤代谢,不可与如别嘌呤醇等影响嘌,呤代谢的药物合用;,9,9?霉酚酸酯(麦考酚酯,MMF):抑制活化的T和B淋巴细胞内,10,?,环磷酰胺:一种烷化剂,抑制细胞增殖,,非特异地杀伤抗原敏感的小淋巴细胞,对,细胞免疫和体液免疫均有抑制。与激素合,用疗效显著,可加快激素的减量,口服,100mg/d,,通常采用冲击疗法,,8,12mg/kg/d,,,1-1.5,小时滴完,连续,2,天,每,2,周一次。或者,0.5,1 g/m2/d,,每月,1,次,皮,损控制后就不再用。主要副作用是出血性,膀胱炎,骨髓抑制,肝脏损害,胃肠道反,应严重。,10,10?环磷酰胺:一种烷化剂,抑制细胞增殖,非特异地杀伤抗原敏,11,?,MTX,:叶酸拮抗剂,影响嘌呤和嘧啶的合成,对,B,细胞的,抑制作用较强。也可抑制中性粒细胞的趋化和炎症因子。,通常与皮质类固醇联合应用。,10,25 mg/w,,肌注、静脉,点滴或口服;常见的副作用是骨髓抑制作用和肝脏的损伤,,尤其是长期积累作用可导致肝脏纤维化。总的药物积累剂,量应控制在,1.5 g,以下;,?,还要一些药物在临床上应用于天疱疮和类天疱疮的治疗,,取得了一定的疗效。(,1,)雷公藤多甙:具有较强的抗炎,和免疫抑制作用,,30,40 mg/d,,口服。应注意其肝肾毒,性和对生殖系统的影响。(,2,)氨苯砜:抑制中性粒细胞,趋化的作用。,100,150 mg/d,,口服。有可能引起一种非,常少见,严重的副作用,DDS,综合征。长期使用可导致溶,血性贫血。(,3,)反应停:抑制炎症细胞的趋化。,50,100,mg/d,,口服。因有严重的致畸作用,所以准备生育的妇女,严禁使用。,11,11?MTX:叶酸拮抗剂,影响嘌呤和嘧啶的合成,对B细胞的抑,12,?,利妥昔单抗,(,美罗华,),是一种单克隆抗体,通,过与,CD20,抗原的结合,经,ADCC,、,CDC,抑,制,B,细胞增生,调节细胞传导蛋白等途径促,进,B,细胞的凋亡。每平方米体表面积,375 mg,,,静脉给入,每周,1,次,共,4,次;输注美罗华时,用美罗华,500mg,加入生理盐水,500ml,中稀释,,配置的浓度为,1mg/ml,;,Eltal,等回顾分析了,利妥昔单抗治疗寻常型天疱疮文献,多数,患者应用利妥昔单抗时,联合应用了其他,免疫抑制剂,,88%,明显有效,半数以上病情,完全缓解超过,6,个月,但仍未能停用其他免,疫抑制剂;,12,12?利妥昔单抗(美罗华)是一种单克隆抗体, 通过与CD20,13,?,金制剂:机制可能与稳定溶酶体膜、抑制酶活性,有关,应用后有抗炎和降低天疱疮抗体滴度作用。,硫代苹果酸金钠,每周肌注,1,次,第,1,周为,10mg,,,第二周,25mg,,以后每周,50mg,,或没,2-4,周肌肉注射,50mg,,病情控制后酌情减量。长期应用注意副作,用,如白细胞和血小板减少、血尿、口腔溃疡、,湿疹皮炎等;,?,血浆置换法多需与皮质类固醇及免疫抑制剂联用,效果好,可迅速改善病情并减少皮质类固醇用量。,近年多已被血浆吸附疗法,(HCA),所取代。,HCA,能,清除抗体,并使患者血清免疫抑制活性增加而发挥,潜在的免疫抑制作用,其疗效不仅表现在临床症状,改善,而且有抗体消失,细胞因子反应恢复正常。,13,13?金制剂:机制可能与稳定溶酶体膜、抑制酶活性有关,应用后,14,?,葡萄球菌,A,蛋白,(SPA),是细菌细胞壁的一种表面蛋,白,可与人血浆中的,lgG,的,Fc,段结合,具有特异性强、,敏感性高的特点。用琼脂做载体包裹,SPA,制成吸附,柱,吸附免疫损伤患者血浆中的致病性抗体,称为蛋,白,A,免疫吸附,(PA IA),。,PA IA,不仅能从循环中消除,致病性自身抗体,还能调节免疫功能、产生免疫耐,受,而对血液固有成分很少有损伤;连续,4,天为,1,个,疗程,每隔,4,周,1,次,观察期内糖皮质激素、免疫抑制,剂常规使用。停用后缓解期可长达,26,个月,,4,周内,明显控制病情,每次治疗可使循环抗体量平均降,低,50%,70%,。,14,14?葡萄球菌A蛋白(SPA)是细菌细胞壁的一种表面蛋白,可,15,?,体外光化学疗法:作为,PV,治疗的辅助疗法,可用于对药物治疗抵抗的患者。多采用短,期体外光化学疗法,(ECP),通过改变光敏感细,胞的免疫活性,从而激活宿主的免疫反应。,治疗期间免疫抑制剂继用,可使病情长期,缓解,并给免疫抑制剂减量提供方便;患者,服用,8,甲氧补骨脂后,间断地把患者血中,的白细胞分离出来。将富集的白细胞放入,无菌容器中形成,1 mm,的膜,,2 J/cm2,的,UVA,照射,180,分钟;,15,15?体外光化学疗法:作为PV治疗的辅助疗法可用于对药物治疗,16,?,静脉大剂量丙种球蛋白(,IVIg,):免疫球蛋,白中的特异抗体可以中和致病性的内源性,抗体,并且可以抑制,B,细胞分化和免疫球蛋,白的合成;同时还具有抗细菌、抗病毒的,作用。方法是,0.2,0.4 g,kg-1,d-1,,静脉,给药,连续,3,5,天;,16,16?静脉大剂量丙种球蛋白(IVIg):免疫球蛋白中的特异抗,
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