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Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Third level,Fourth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,激素治疗风湿性疾病的优化应用,激素治疗风湿性疾病的优化应用,1,（优选）激素治疗风湿性疾病的优化应用,（优选）激素治疗风湿性疾病的优化应用,Thomas Addison,确定了肾上腺以及某些相关功能障碍的后果,1855,年,第一个商品化的糖皮质激素（可的松）上市,1935,年,糖皮质激素首次被用于一例,29,岁的类风湿关节炎的病人，并获得意想不到的临床疗效,1948,年,糖皮质激素,抗炎,免疫抑制,由于人们逐渐认识到糖皮质激素具有抗炎、免疫抑制等多方面的作用，逐渐将其应用到更广泛的临床领域，而且不断研发出新的糖皮质激素,糖皮质激素临床使用的发展,Thomas Addison 确定了肾上腺以及某些相关功能障,糖皮质激素的作用机制,激素胞浆受体介导基因转录经典途径,激素胞浆受体介导的非基因作用,激素膜受体介导的生化效应,糖皮质激素的作用机制激素胞浆受体介导基因转录经典途径,糖皮质激素作用机制：,受体介导的基因转录调控作用,1. GC,进入细胞内，与胞浆中特异性受体,GR,结合,形成,GC-GR,复合物。,2.,该复合物进入核内，通过直接和间接两种方式参与基因转录调节：,直接：,与,DNA,上特定序列,糖皮质激素反映元件（,gluco-corticoid reaction element,GRE,）,间接：,抑制,NF-B,、,AP-1,等转录活性因子，抑制炎性基因的表达,糖皮质激素作用机制：受体介导的基因转录调控作用1. GC进,糖皮质激素作用机制：,激素胞浆,受体介导的非基因作用,激素与激素胞浆受体结合不仅启动了经典的基因转录调控作用，而且还引发胞内信号转导过程。,Br J Pharmacol. 2000 ,130:289-98,大剂量激素还可通过类似的机制快速活化内皮,NO,合酶，促进,NO,合成，起到扩张血管、减轻缺血损伤及抗炎作用。,Nat Med 2002, 8:473-9,糖皮质激素作用机制：激素胞浆受体介导的非基因作用 激素与激素,糖皮质激素作用机制：,激素膜受体介导的生化效应,激素与其相应激素膜受体结合后，通过第二信使（,Ca,2+,、,cAMP,等）介导信号转导通路，启动一系列与基因调节相关或不相关的胞内效应。,Molecular Cell Biology.2003;4:46-55,糖皮质激素作用机制：激素膜受体介导的生化效应激素与其相应激素,细胞水平上的认识,白细胞循环动力学的改变,炎性细胞功能改变,诱导淋巴细胞调亡,分子水平上的认识：,经典的认识：受体介导的基因转录调控作用,新的认识,糖皮质激素：抗炎和免疫抑制作用的机制,细胞水平上的认识糖皮质激素：抗炎和免疫抑制作用的机制,糖皮质激素作用机制：新的认识,受体介导的非基因作用：,GC,与,GR,结合除形成,GC-GR,复合物以外，还可能启动一系列胞内信号转导过程。,除了,cGR,以外，细胞膜上还可能同样存在,GC,的特异性受体,mGR,，其作用可能与诱导淋巴细胞凋亡有关。,细胞膜介导的生化效应：大剂量,GC,可溶解于细胞膜中，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，降低胞浆中,Ca2+,浓度，从而阻断免疫细胞的活化和功能的维持,糖皮质激素作用机制：新的认识受体介导的非基因作用：GC与GR,糖皮质激素的药理作用,抗炎作用,免疫抑制作用,抗毒作用,抗休克作用,糖皮质激素的药理作用抗炎作用,糖皮质激素作为抗炎药物,下调促炎因子：,IL-1,、,IL-1,淋巴毒素,IL-8,IFN-,、,IFN-,Mcp24,上调抑制炎症因子：,TGF-,IL-10,、,IL-10R,IL-1R,抑制炎症,糖皮质激素作为抗炎药物上调抑制炎症因子：抑制炎症,糖皮质激素作为免疫抑制药物,抑制巨嗜细胞吞噬和处理抗原的作用,调节淋巴细胞数量和分布的变化,干扰和阻断淋巴细胞的识别,阻碍补体成分附于细胞表面,抑制炎症因子的生成,抑制抗体反应,糖皮质激素作为免疫抑制药物抑制巨嗜细胞吞噬和处理抗原的作用,自身免疫性疾病和炎性疾病均可,用糖皮质激素来控制疾病活动 ，常见的有：,系统性红斑狼疮,系统性血管炎,肌炎,/,皮肌炎,类风湿关节炎,其他风湿性疾病,糖皮质激素广泛应用风湿性疾病,自身免疫性疾病和炎性疾病均可糖皮质激素广泛应用风湿性疾病,使用广泛,vs,使用不当,使用不当,使用过度,使用不足,即在应该使用激素的时候没有使用，以及在应该使用大剂量激素的时候，使用小剂量的激素,即在不应使用激素的病人，不应使用激素的疾病使用激素,带给患者对健康的损害,规范合理使用糖皮质激素,糖皮质激素临床使用的现状和问题,使用广泛 vs 使用不当使用不当使用过度使用不足即在应该使用,规范合理使用糖皮质激素,糖皮质激素作用于风湿性疾病的机理,抗炎作用,免疫抑制作用,糖皮质激素使用的方法,全身,局部,规范合理使用糖皮质激素糖皮质激素作用于风湿性疾病的机理,糖皮质激素用法,小量 ,7.5mg/,日 强的松,/,美卓乐,30mg/,日 强的松,/,美卓乐,24mg/,日 疾病活动期,冲击量,1000mg/,日 甲基强的松龙 病情危重,糖皮质激素用法小量 7.5mg/日 强的松/美卓乐1000mg/日 甲基强的松龙 病情危重,5mg30mg/日 强的松/美卓乐6mg-24mg/日 症状较轻,以上经典糖皮质激素的禁忌症在风湿病中则是相对禁忌症。,Thomas Addison 确定了肾上腺以及某些相关功能障碍的后果,糖皮质激素作为抗炎药物,激素类药物在妊娠最初,3,个月时用药安全性在争论，有腭裂可能增加。正常人群发生率,1/1000,。妊娠,12,周以后上颚发育结束，之后用药是安全的,氢化可的松,85%,经胰岛失活为可的松，通过率,10-15%,，所以治疗孕妇疾患,地塞米松,54%,经胰岛失活为可的松，通过率为,46%,，所以治疗胎儿疾患,妊 娠,C11羟基化 使其无需肝脏转化美卓乐：血浆蛋白率恒定 激,
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