肿瘤内科发展历程与未来课件

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肿瘤内科发展历程与未来,江苏省肿瘤防治研究所,江苏省肿瘤医院内科,黄富麟,肿瘤内科发展历程与未来江苏省肿瘤防治研究所,1,自然生态环境失衡 人类生活节奏和,饮食结构,半个世纪以来 随着 我国 经济建设不断发展,发生了变化 精神常处于紧张状态 机体免疫调节,功能失衡 危及人们健康的疾病谱 发生了明显变化,前 言,恶性肿瘤 在 我国 已成为 常见病 多发病,是 疾病,死亡 主要原因之一 如何 预防 控制 肿瘤的发生,降低 发病率 和 死亡率 及 研究多学科综合治疗方案,力争提高疗效 是 广大肿瘤防治工作者 的 奋斗目标,自然生态环境失衡 人类生活节奏和饮食结构半个世纪以来 随着,2,2019,年 WHO 正式宣布,“ 恶性肿瘤 为 可控慢性疾病 ”,反思过去 恶性肿瘤防治工作存在的问题,恶性肿瘤 为 全身性疾病 的 概念 也 缺乏充分认识,只注重 各专业的治疗技能 忽略 “基础疾病 精神调控,联合治疗理念” 对 晚期病例缺少有效的综合治疗措施,最佳支持 镇痛 免疫调节 细胞生物及局部手段多学科,对肿瘤预防 早发现 早诊断 早治疗 的 意义认识不足,2019 年 WHO 正式宣布 “ 恶性肿瘤 为 可控慢性疾,3,肿瘤内科 70 - 90 年代 诊治状况,引进 国内外 临床经验 为 我所用,大剂量冲击,小剂量持续滴注,强 调 剂 量,强 度 及 密 度,时辰,节奏疗法,重视 开展 临床 结合 基础 及 多学科 协作研究,遵 循 “循证医学” 指导原则 制订,“,临床诊疗规范”,承担 国内外 临床协作研究 及 国家,/,省级课题研究工作,肿瘤内科 70 - 90 年代 诊治状况引进 国内外 临床经,4,展望 “肿瘤内科诊治” 未来,近 10 年 来 随着 细胞生物 和 药物遗传学研究 的 进展,使 恶 性 肿 瘤 个 体 化 治 疗 的 理 想 初 显 曙 光,肿 瘤 基 因 组 研 究,判 定 预 后,预 测 疗 效,选择 细胞毒类/分子靶向药物,合理性 敏感性, 降低毒性,运用基因表达 及 mRNA 芯片,调控细胞周期 趋于 正常化,化学预防,调控 内分泌 细胞酶 水平 确保生活质量,修复基因,全面改善肿瘤治疗疗效,发病率,生存率,长期带瘤生存,死亡率,展望 “肿瘤内科诊治” 未来近 10 年 来 随着 细胞生物,5,DPD (,二氢嘧啶脱氢酶,),阳性,表达 TS1 敏感,TS,(嘧啶核苷酸合成酶-限速酶),低表达 Alimta 5Fu 疗效,ERCC1 高表达 RRM1 低表达 的,病 例 可 选 Gemzar,替代 DDP 联合方案疗效较佳 有报道 ERCC1预后好,ERCC1 低表达 病 例 对 含 DDP 化疗 方案 较为敏感,TP (胸苷磷酸化酶) 阳性 表达 XELODA 敏 感,BRCA1 中 - 低 表达 对 DDP 较敏感 且 死亡风险,突变,VS,野生型,使用 CPT-11 WBC及,腹泻毒性明显,TOPII-,阳性表达 Vp-16 敏感 (包括蒽环类),- tubulin 低表达 TAX NVB 较敏感 UGT1A1,杂合子,细胞毒类药物疗效 可能有关的基因靶点,个体化治疗- 药物疗效 与 基因表达 - 相关性,DPD (二氢嘧啶脱氢酶) 阳性 表达 TS1 敏感,6,Iressa 对 EGFR 基因突变 肺腺癌 疗效较好 如 20 外显子突变,突变 可 导至 耐药 当 19-21 外显子突变 Tarceva,对 肺腺,/鳞癌,有效 Imatinib 对 GIST- KIT外显子 11 比,9 突变型 疗效高,C-225 对 结直肠癌 KRAS-野生型 有效 而 BRAF PK3CA 基,因突变 则无效 KRAS 基因表达 及 FISH 检测 EGFR 表达,治疗 以利于 预防,耐药,提高缓解率 等,有待进一步探索,分子靶向类药物 疗效 与 有关基因靶点,状况 对 NSCLC 疗效 未明确 如何与细胞毒药物序贯或后续,个体化治疗- 药物疗效 与 基因表达 - 相关性,Iressa 对 EGFR 基因突变 肺腺癌 疗效较好 如,7,相关性 的 临床研究,细胞毒类药物 基因靶点 表达,与 某些 实体肿瘤 治疗,效果 及 预后,相关性 的 临床研究细胞毒类药物 基因靶点 表达与 某些 实,8,ERCC-1,IALT 试验 回 顾 性 研 究 表 明,Olaussen KA et al N Eng J Med 2019 355 983 - 991,- 核苷酸切除修复,交叉互补组1 参与 DNA 链 切割 和 损伤,的 识别,ERCC-1 基因表达水平 直接影响 DNA 的 修复,低水平表达,的肿瘤患者 对 铂,类药物,敏感 反之 可产生耐药,ERCC1 低表达,患,者 受益于含顺铂 辅助化疗 对 未接受,辅助,化疗 的 ERCC-1 高表达 患者 生存期 较 低表达 患者长,ERCC-1 - Excision repair cross-complementation group1,ERCC-1IALT 试验 回 顾 性 研 究 表 明,9,RRM-1,参与 DNA 合成 及 GEMZAR 的 抗肿瘤 通路,基础研究 显示 RRM-1 是 唯一 影响 GEMZAR 疗效 的 因子,临床研究 也显示 RRM-1 的 表达 可 预测 GEMZAR 的 疗效,低表达 者 疗效好 高表达 者 疗效差 (13.7m vs 3.6m),Rosell R et al Clin Cancer Res 2019 10 1318-1325,Bepler G et al. J Clin Oncol 2019 24 377s,RRM-1 (Ribonucleotide Reductase M-1),核苷酸还原酶调节因子-1,RRM-1参与 DNA 合成 及 GEMZAR 的 抗肿瘤,10,BRCA-1,对 NSCLC 治疗 的 研究 也 显示 BRCA-1 低 中 表达者,Taron M et al Hum Mol Genet 2019 13 2443-2449,参与 有丝分裂 过程 在 DNA 的 损伤修复中 起 关键作用,基础研究 显示 在 乳腺癌细胞株中 下调 BRCA-1 mRNA,水平 可 增加 顺铂 的 敏感性 而 上调 BRCA-1 的 表达,可预示 乳腺,卵巢癌 细胞株 对 顺铂 的 耐药,比 高表达者 明显降低死亡风险 提示 BRCA-1 基因,高表达,患者 预示 对 铂类 药物 疗效 差 或 耐药,BRCA-1 对 NSCLC 治疗 的 研究 也 显示 B,11,-tubulin,JBR10 研究 显示 - tubulin 低表达 者 预后差 但更受益,Seve P et al Mol Cancer Ther 2019 4(12):2019-2019,Seve P et al Clin Cancer Res 2019 258(2) 191-195,Save P et al Clin Cancer Res 2019 13 994-999,- tubulin ( 微管蛋白-),微管 的 主要成份 参 与 细胞 的 有丝分裂,及,TAX / NVB 类,药物 的 抗肿瘤 途径,研究 显示 - tubulin 低表达 TAX / NVB 类 化疗药物 的,于 NP 化疗,疗效较好 反之 则 疗效差,-tubulin JBR10 研究 显示,12,各种 NSCLC 组织学类型 的 TS 表达 水平 存在 差异,Scagliotti et al Cancer 2019 1 107(7) 1589-96 Scagliotti G et al ASCO 2009 abs 7521,TS (Thymidylate synthetase) 胸苷酸合成酶,鳞 癌 TS 水 平 明 显 高 于 腺 癌,大 细 胞 癌 中 位 TS 水 平 明 显 高 于 腺 癌,鳞癌 TS 过表达 可能会 降低 对 Alimta 的 敏感性,各种 NSCLC 组织学类型 的 TS 表达 水平,13,一线治疗敏感性 与 基因表达 的 相关性,ERCC-1,高表达,TS,低表达,BRCA1,中 高表达,RRM1 高表达,TS,高表达,tublin 低表达,RRM1 低表达,Alimtal,+,TXT,EGFR,突变 阴性,女性 腺癌,不 吸 烟,TXT,+,Gemzar,EGFR,突变 阳性,男性 腺鳞癌,不 吸 烟,Iressa,Tarcvae,NSCLC 选择 细胞毒 及 分子靶向 类 药物,*,*,TS (,嘧啶核苷酸合成的限速酶) 表达 与 5Fu/Alimtal + DDP 类 联合疗效 呈 负相关,一线治疗敏感性 与 基因表达 的 相关性ERCC-1 高表,14,值 得 探 讨 的 问 题,1. 细 胞靶向类药 效 与 基因 表达 的 相 关 性 ?,2. 药 物 联 合 方 案 ? 如 何 选 择 I II III 线 治 疗 ?,3. 治 疗 有 效 病 例 的 疗 程 问 题 ?,4. 细 胞 分 子 类 药 物 的 毒 付 反 应 及 处 理 原 则 ?,5. 同 类 药 物 有 无 交 叉 耐 药 ? 如 何 处 理 耐 药 ?,6. 靶 向 类 药 物 治 疗 疗 效 评 价 标 准 ?,7. 细胞分子基因靶点检测方法的稳定性可靠性问题 ?,值 得 探 讨 的 问 题,15,表皮生长因子受体 (EGFR) 家族,表皮生长因子受体 (EGFR) 家族,16,酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂,酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂,17,抗 EGFR 单 克 隆 抗 体,X,抗 EGFR 单 克 隆 抗 体X,18,ErbB 信 号 传 导 途 径 模 式 图,细 胞 增 殖,细 胞 周 期,Sos,细 胞 生 存,PI3K,BAD,PTEN,M-TOR,Cyclin D1 E,FKHR,Akt,p27,GSK3,Shc,Grb2,Ras,Raf,MAPK,MEK 1/2,Sos,Grb2,ErbB 信 号 传 导 途 径 模 式 图细 胞 增 殖,19,Shc,PI3K,Raf,MEKK-1,MEK,MKK-7,JNK,ERK,Ras,mTOR,Grb2,AKT,Sos-1,EGFR,激 活 多 途 径 的 调 节 作 用,Ciardiello F et al N Engl J Med 2019 358: 1160-1174,ShcPI3KRafMEKK-1MEKMKK-7JNKERK,20,P,P,P,P,P,P,P,P,Podark K Anderson KC,Blood.,2019 105 1383-1395,Clinicaloptions com/oncology,VEGFR-2,VEGFR-1,Endothelial Cell,Anti-VEGFR Antibodies,(IMC-1121b),VEGF,Anti-VEGF Antibodies,(bevacizumab),Soluble VEGFRs,(VEGF-Trap),VEGFR TKIs,Vatalanib (PTK 787),Sunitinib (SU11248),Sorafenib (Bay 43-9006),Vandetinib (ZD6474),AZD 2171,AMG706,axitinib,针对 VEGF 通路 或 多通路 的 靶向药物,PPPPPPPPPodark K Anderson KC,21,细 胞 分 子 靶 向 药 物 治 疗 的 选 择,I 期,II 期,III 期,Iressa,Tarceva,ZD-6474,Rituzimab,Vandetanib,Motesanib,Sorafenib,Avastin,Pertuzumab,Cetuximab,Bortezomib,Imatinib,AZD6244,Tipifarnib,Trastuzumab,PF-3512676,Celecoxib,Sunitinib,AS1404,VEGF TRAP,Lapatinib,RAD001,HKI-272,ABT-751,Dasatinib,Panitumumab,血管生成,-VEGFR,抑制剂,EGFR/HER,抑制剂,其他类药物,Campath,细 胞 分 子 靶 向 药 物 治 疗 的 选 择,22,细胞分子靶向类药物 基因靶点 表达,相关性 的 临床研究,与 某些 实体肿瘤 治疗,效果 及 预后,细胞分子靶向类药物 基因靶点 表达相关性 的 临床研究与 某,23,细 胞 靶 向 类 药 物 的 分 子 标 记 物治 疗 NSCLC 临 床 研 究,小分子 TKI 相关标记物,EGFR VEGFR,单克隆 抗体类 药物,相关标记物,KRAS,PIK3CA 及 BRAF 基因突变,细 胞 靶 向 类 药 物 的 分 子 标 记 物治 疗,24,IPASS 临 床 研 究 结 果 提 示,EGFR 蛋白表达 未 显出 对 预测 的 意义,批准 EGFR 突变 + 局部晚期 或 转移性 NSCLC 患者的,治疗,NSCLC 疗效 有价值 的 指标 (尤其是不吸烟华裔女性),EGFR 突变状态 是 预测 Iressa 及 TAX / CBP 一线治疗,Iressa 可显著 改善 EGFR 突变阳性 病例 的 PFS 及 ORR,EGFR 基因拷贝数 可能具有一定 预测意义 但其预测意义,有可能 与 EGFR 突变 相关,根据 INTEREST 和 IPASS 研究结果 Iressa 已被 EMEA,IPASS 临 床 研 究 结 果 提 示,25,Tarceva,较敏感,与 化疗联用 对 NSCLC 未见增效,EGFR 19 21 及 20 外显子 S7691 基因,突变者 对,小分子类 TKI 抑制剂 间 存在交叉耐药 互换使用一般,Iressa,对 EGFR 基因突变 者 起效快 RR 可高达 80%,Iressa 耐药主因 是 EGFR-20 外显子基因 T790M 突变,治疗 可能会 推迟 / 逆转,耐药,有待 进一步研究,无效 TKI 抑制剂 与 化疗 或 单克隆抗体 - C225 序贯,临床 常把 TKI,用,作 二线治疗 但 对 亚洲 敏感人群,或 老年体弱不宜化疗 也可 作为 一线治疗药物 使用,小分子 靶向 类 药物 EGFR-TKI 基因表达,对 NSCLC,与 药物 敏感 及,耐药,的 相关性 研究,Tarceva 较敏感 与 化疗联用 对 NSCLC 未见,26,最近研究发现 NSCLC 新 的 基因靶点 如 EML4-ALK,融合基因 EGFR-K ras-B raf-PIK3CA ALK MET,等 其中 仅对 EML4-ALK 融合基因 有较多 的 认识,NSCLC,EML4-ALK 阳性表达者,对 TKI/化疗常无效,2019 ASCO 二项正在进行的研究 PROFILE 1005,及 PROFILE 1007 初步结果显示 融合基因 抑制剂,Crizotinib,一/二 线治疗 mNSCLC OR 可达 50-80%,能否 成为 无 EGFR 突变患者新的治疗选择值得期待,最近研究发现 NSCLC 新 的 基因靶点 如 EML4-A,27,SATURN 含 DDP 治疗 mNSCLC SD 病例,KRAS 表达 与 C-225 相关 的 临床随机对照研究,Tarceva “维持治疗” 与 EGFR 基因突变,SATURN 含 DDP 治疗 mNSCLC SD 病例K,28,KRAS 表达 与 C-225 相关 的 临床随机对照研究,FLEX C-225 + CT,VS,CT 治疗 NSCLC 疗效,KRAS 表达 与 C-225 相关 的 临床随机对照研究F,29,FLEX C-225 + CT,VS,CT 治疗 NSCLC 疗效,KRAS 突变状态 EGFR 基因拷贝数,与 C-225 治疗 NSCLC 获益 不相关,PFS RR 或 OS 无显著 差异,第一周期,皮疹,程度 可 作为 预测,生存期 延长 的 临床指标,HR 0.631 (95% CI 0.515-0.774),P 0.001,OByrne K et al ASCO 2009 Abs 8007 Clinicaloptions com oncology,CT + C-225,有 皮疹,(N= 290),CT + C-225,无 皮疹,(N= 228),CT,单 纯,(N = 540),OS (%),(月),20,40,60,80,100,0,70,50,30,10,90,6,12,18,24,30,15.0,(月),10.4,(月),8.8 (,月),0,与 KRAS 突变状态 及 有无皮疹 相关性 研究分析,FLEX C-225 + CT VS CT 治疗 NSC,30,ATLAS 有关 Avastine 联合化疗,包括 Avastine + Tarceva,VS,Avastine,维 持 治 疗 的 临 床 随 机 对 照 研 究,治疗 非鳞 NSCLC 达 SD 后,ATLAS 有关 Avastine 联合化疗 包括 A,31,ATLAS,研究结果 提示,经 各类 CT + Avastine 治疗,mNSCLC 4 周期 获 病情稳定 / 好转后 继续 给 维持,Avastine + Tarceva 治 疗 可能 进一步 改善 PFS,(HR=0.722 P=0.0012) 如条件许可不失为有效的选择,Avastine + Tarceva 对 腺癌 疗效较好,亚裔,女性,不吸烟 患者 更佳 此 外 皮疹 发生率,PS 为 0-1,与 疗效相关 该 方案,毒副反应可耐受 有关 总生存期,及 细胞分子基因表达 和 疗效 的 相关性 正在 观察中,ATLAS 研究结果 提示 经 各类 CT + Avast,32,ECOG 4599 及 Avail 有 关 Avastine,包括 Avastine + Tarceva,VS,Avastine,维持治疗 的 临床 随机对照研究,联合化疗 治疗 非鳞 NSCLC 达 SD 后,ECOG 4599 及 Avail 有 关 Avas,33,Avastine 治 疗 非 鳞 NSCLC 小 结,生存期 与 VEGF 表达水平 无关 与 血清 ICAM 水平 相关,NCCN 1 类证据 联合 Avastine 一线治疗 非鳞 NSCLC,对 老 年 或 女 性 无 明 显 受 益,有关 合适剂量？ 治疗持续 时间 及 毒性 和 费用 的 顾虑,等,问题 均 有待于 深人研讨,Avastine 治 疗 非 鳞 NSCLC 小 结,34,新一代 EGFR-TKIS 多靶点 不可逆性 抑止药物,BIBW2992 EGFR-TKIS 对 EGFR (HER1 HER2 ATP),具有不可逆性阻断作用 在 EGFR 突变 的 NSCLC 一/二线,治疗 初步结果 较满意 ORR(%) 63/66 DCR(%) 93/97,主要 3 G 毒性 为 皮疹 腹泻 及 轻度 毛囊炎 粘膜炎,甲沟,炎 口角,炎 口腔溃疡 鼻出血 乏力 食欲不振 等,毒 付 反 应 可 耐 受 安 全 性 较 高,新一代 EGFR-TKIS 多靶点 不可逆性 抑止药物 BI,35,C-225 / BEV,联 合,LOH / CPT-11,治 疗 结 直 肠 癌 临 床 研 究,C-225 / BEV 联 合 LOH / CPT-11,36,MCRC 无法切除肝转移灶病例 多中心 随机 II 期 研究,CELIM C-225 联合 FOLFIRI/FOLFOX 一线治疗,111例 中 接受 KRAS 基因检测 81 例 疗效相关性研究结果,79% KRAS 野生型 CRC 的 肝转移,灶 明显缩小,CR + PR 达 43% RO 切除率 为 34%,C-225 联合 FOLFIRI / FOLFOX,可 望 成 为 MCRC 新 辅 助 治 疗 的 新 选 择,G Folprech et al ESMO 2019 Abstra 510,KRAS PIK3CA 及 BRAF 基因突变 mCRC 疗效 较差,最近 Allegra et al 报道 Avartine + FOLOX 治疗 mCRC, 15(m) 无差别 不可取,MCRC 无法切除肝转移灶病例 多中心 随机 II 期,37,单 抗 和,多 靶 点 靶 向 药 物,治疗 乳腺癌 及 晚期胃癌 的 研 究,单 抗 和 多 靶 点 靶 向 药 物治疗 乳腺癌 及 晚期,38,MBC 治 疗 原 则,首先 分清 ER PR HER-2 + 抑 - 有无 内脏 受累,辅助化疗 或,内分泌治疗,后复发者,确 诊 时,已有转移者,HER2 (-),Herceptien + 化 疗,或,Laptinib + 化 疗,HR(+),HR(-),内分泌,治 疗,无内脏 M,有内脏 M,化 疗,HER2 (+),作 为 选 择 治 疗 方 案 的 依 据,MBC 治 疗 原 则首先 分清 ER PR H,39,另有报道肿瘤,PTEN 低表达 P13KCA-突变,提示耐药,(b) H-TKIs 只能 为 部分抑制 HER2 通路 因此 如何,Herceptine 临 床 应 用 中 已 发 现 耐 药 问 题,(a) 信 号 通 路 下 游 的 基 因 突 变 或 表 达 能 力,其 机 制 目 前 认 为 有 以 下 2 种 解 释,亚 型 分 析 ?,有 待 进 一 步 研 究,达到,完全抑制 HER2 功能已成为 Herceptine 治疗,的,新课题 给药方法 与 疗 效 的 相关性 及 HER2,另有报道肿瘤 PTEN 低表达 P1,40,抑 制 ErbB 信 号 传 导 途 径 的 部 位,(1),单克隆抗体 阻断配体,结合 或 防止,受体二聚体形成,(2) 小分子 激酶 抑制剂,单克隆抗体,激酶抑制剂,配体,-,毒素,拮抗剂,(5) 疫 苗 制 剂,(4) 配体-毒素 或 抗体,毒素结合物,(3) 竞争性 受体 拮抗剂,抑 制 ErbB 信 号 传 导 途 径 的 部 位,41,帕 妥 珠 单 抗 ErbB2 二 聚 体 形 成 抑 制 剂,激 活 抗 体 依 赖 细 胞 毒 作 用,增 强,ErbB2,内 化,抑 制 细 胞 胞 外 结 构 脱 落,激 活 抗 体 依 赖 的 细 胞 毒 作 用,防 止 受 体 二 聚 体 形 成,ErbB 介导信号传导 途径 强效抑制剂,Hubbard 2019,曲妥珠单抗-Herceptin-Trastuzumab,帕妥珠单抗 - Pertuzumab,帕 妥 珠 单 抗 ErbB2 二 聚 体,42,基 本 结 构 及 功 能,口 服 双重酪氨酸激酶 抑制剂,对 ErbB1 (EGFR) 和 ErbB2,受 体 都 有 特 异 性,与 胞浆中激酶 的 ATP 结合部位,发 生 可 逆 性 结 合,从而 防止 受体 磷酸化 和 受体激活,5-(2(甲磺酰基)乙基氨基甲基),Lapatinib,Lapatinib 可 同 时 抑 制 EGFR / ErbB-2,酪 氨 酸 激 酶 磷 酸 化,N-3-氯-4-(3-氟苯基)氧基苯基-6-,-2-呋喃基-4-喹唑啉胺,多靶点靶向药物 治疗 乳腺癌,脑转移 临床研究,基 本 结 构 及 功 能 口 服 双重酪氨,43,ErbB3,ErbB4,PI3K/AKT,Ras/MEK/MAPK,(STAT),TF,CoA,CoR,P,增殖,转移,凋亡,P,P,TK,TK,X,TK,TK,ErbB2,ErbB2,ErbB1/EGFR,Lapatinib,Lapatinib 能 全面阻断 ErbB 家族 传导 途径,ErbB3ErbB4PI3K/AKTTFCoACoRP增殖P,44,EGF - 105084,研究,Lapatinib,单 药,主要终点 客观缓解率,(,通过,MRI,体积测量 评定,),Lin NU et al J Clin Oncol ASCO 2019 25 18S Abs 1012,用药方法 Lapatinib 1250 mg qd 至 PD,经 H,eceptin /,放 射 治 疗 失 败 者,治 疗 乳 腺 癌 脑 转 移,II/III,期 临 床 研 究,入组条件 ErbB2 阳性 乳腺癌脑转移病例 N = 241,延长期治疗组 (,N = 200 ),Xeloda,1000 mg/m bid x 14 / 21 天,Lapatinib 1250 mg qd,EGF - 105084 研究 Lapatinib 单 药,45,有改善 OS 的 傾向 但 L + H 组 毒性大死亡数 高于 H 组,HR 0.73 P = 0.008 DCR(%) 24.7/12.4 P = 0.01,不含化疗药 的 细胞分子靶向药物 联合 是 晚期复发性,乳腺癌 选择 治疗方法之一 但 目前 对 HER 高表达 病例,首选 H + T 或 N 失 败 后 再 选 Lapatinib +,TAX,类,或,Xeloda 及 NVB 尤其 对 脑转移 患者 疗效 较好,晚期乳腺癌 (N = 269) III 期 临床 探索性 研究初步结果,L + H 组,VS,L 单药组 PFS(周) 12/8.1 PD 风险 27%,Joyce OSheugh nessy et al ASCO 44,th,Jun 5 2019,提出 Lapatinib + Herceptin,VS,Lapatinib 治疗 HER+,有改善 OS 的 傾向 但 L + H 组,46,Lapatinib + Xeloda,VS,Xeloda,单药 未增加严重毒性,疗效较好 有望成为 二线 或 一线 “标准治疗方案”,已证实 Lapatinib 对 Herceptin 一线治疗 MBC 失败,者,处理 后 能 控制/适应 心肌毒性 发生率 较低,对 MBC 出现 脑转移 时 使用 Lapatinib 可获较长缓介,及导至 停药等不良事件发生率 可有 轻/中度 腹泻,有报道,Lapatinib 对 PTEN-低表达/P13KCA-突变,病例,疗效佳其作用机制与 Herceptin 不同 两药联合待探究,Lapatinib + Xeloda VS,47,单 坑 类 药 物 对,HER-2,阳 性 表 达,对 晚期胃癌 治疗效果 的 临床研究,肿瘤内科 对 晚期胃癌 治疗 多年来 尚无 突破性进展,2009 ASCO Bang et al 首次报道 晚期胃癌 尤其是,胃食管交界处 肠型胃癌 FISH 检测 HER-2 阳性率 约 20%,对 赫赛汀 有效 另有报道 Lapatinib + XELOX/TAX 也有效,可能 成为 HER-2 阳性表达 的 晚期胃癌病例 肿瘤内科治疗,一 种 新 的 选 择 策 略 值 得 进 一 步 深 入 研 究,单 坑 类 药 物 对 HER-2 阳 性 表 达 对,48,肿 瘤 的 异 质 性 与 临 床 个 体 化 治 疗,如 何 把 这 些 亚 靶 区 在 人 体 显 示?,导 至 对 个 体 肿 瘤 治 疗 和 预 后 差 异 的 判 定,使 复 发 / 转 移 肿 瘤 获 得 最 佳 剂 量 杀 灭,肿 瘤 细 胞 不 断 变 异 和 分 裂,不 同 子 代 肿 瘤 细 胞 具 自 身 异 质 性,不 同 肿 瘤 周 围 微 环 境 具 有 异 质 性,不 同 肿 瘤 侵 犯 和 转 移 潜 能 的 差 异,不 同 肿 瘤 血 供 和 氧 合 及 乏 氧 的 差 异,不 同 分 子 和 基 因 遗 传 学 的 特 征 差 异,不 同 肿 瘤 细 胞 增 殖 潜 能 和 时 相 的 状 况,肿 瘤 的 异 质 性 与 临 床 个 体 化 治 疗,49,展 望,近 十 年 来 恶性肿瘤,多学科 综合治疗研究 取得一定成就,合理应用 循证医学 规范化 个体化-种族差异 辩证施治原则,重视 细胞生物 和 药物遗传学研究 的 进展 不断完善基因,检测技术 来 分辩 基因变异 和 表达差异情况 来篩选 组合,结合影像-核医学 及 PET-CT 资料为制定 多学科策划包括,联合 放疗 和 其他 局部治疗方法 等 个体化治疗方案 提供,生存 的 ,各类细胞毒 及 分子靶向类药物 (单药/同步/序贯)治疗方案,客观依据 力争 进一步提高 包含 保持体质状况 长期带瘤,展 望 近 十 年 来 恶性肿,50,谢谢各位，请多指正！,谢谢各位，请多指正！,51,谢谢！,供娄浪颓蓝辣袄驹靴锯澜互慌仲写绎衰斡染圾明将呆则孰盆瘸砒腥悉漠堑脊髓灰质炎,(,讲课,2019),脊髓灰质炎,(,讲课,2019),谢谢！供娄浪颓蓝辣袄驹靴锯澜互慌仲写绎衰斡染圾明将呆则孰盆瘸,52,