混合系列蛋白激酶样结构域MLKL通过磷酸化RIP3引发坏死性膜破裂课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,混合系列蛋白激酶样结构域MLKL被,RIP3磷酸化可引发坏死性的膜破裂,Huayi Wang, Liming Sun, Lijing Su, Josep Rizo, Lci Liu, Li-Feng Wang, Fu-,E华翌、孙丽明、 Lijing Su、 Josep rizo、刘磊、王立峰、王福生(北京302医,( Molecular Cell, 2019),报人:付玮玮,混合系列蛋白激酶样结构域MLKL被,1,程序性细胞死亡在多细胞个体的成长发育过程中扮有重要作用,主要分为两种途径凋亡和坏死,它们有着不同的形态学和生物化,学变化。,凋亡主要表现为细胞体积缩小、核膜破裂、DNA降解为约180,20bp的整数倍、并最终形成胞膜包被的凋亡小体,很快被巨噬细胞,和邻近细胞所吞噬。这些凋亡过程中形态学和生物化学的变化主要由,类半胱氨酸蛋白酶 caspases执行。这些蛋白酶通过外在的死亡诱导,信号激活,如肿瘤坏死因子受体或Bc-2家族蛋白,它们可使原来位于,线粒体膜间隙的蛋白质释放到胞浆,其中一种释放细胞色素C,与胞,浆中的Apaf1结合后激活 caspases,程序性细胞死亡在多细胞个体的成长发育过程中扮有重要作用,2,肿瘤坏死因子(TNF)还可诱导细胞坏死,表现为细胞肿胀、胞内,细胞器变形或肿大、细胞ATP含量减少、细胞膜破裂。这种形式的坏死,又称为 necroptosis,需要受体互作的蛋白激酶RIP1、RIP3的激活。研究,采用RIP3敲除的小鼠证实这种形式的细胞死亡对于应答微生物感染和炎,症介导的组织损伤具有重要意义。,RIP3如何引发细胞坏死以及该途径是否自然运行在人类组织中是我,们理解细胞坏死面临的两大难题。Rm1,RIP3以及MLKL相互结合形成,一个信号复合体,被称作“ microsome。且MLKL激酶结构域的357位,的苏氨酸和358位的丝氨酸(人源)在细胞程序性坏死被启动后被RIP3磷,酸化。MLKL是拥有激酶结构域(与RIP3结合)但无激酶功能的假激酶。,MIKL敲除的小鼠被证实与RIP3敲除的小鼠对细胞坏死具有相似的抵抗,能力。但MLKL磷酸化导致细胞坏死的机制目前尚不清楚。,肿瘤坏死因子(TNF)还可诱导细胞坏死,表现为细胞肿胀、胞内,3,在当前研究中,我们开发了特异性检测人类MLKL蛋白在细胞坏,死途径中第357位苏氨酸和358位丝氨酸磷酸化的单克隆抗体。通过,系列的生化试验,我们发现 necrosome从胞浆向质膜和细胞器膜上转位,这种转变使MLKL在磷酸化驱使的聚合后获得与脂质直接结合的能力。,旦这些变化发生在膜上,聚合的MLKL将形成膜通透性孔道,破坏,膜的完整性,引起细胞坏死,在当前研究中,我们开发了特异性检测人类MLKL蛋白在细胞坏,4,文章的总体模式图,RIP1,RIP3以及MKL相互,0: Monomer MLK,结合形成一个细胞坏死复,合体“ microsome”;MKL,激酶结构域的T357/S358位,被RIP3磷酸化;磷酸化的,MLKL从单体状态向寡聚体,状态转化;寡聚化的MLKL,结合磷酸肌醇和心肌磷脂,整个复合体从细胞质转移,到细胞膜和细胞器膜上,并在这些膜结构上形成通,透性孔道,破坏膜的完整,性,引起细胞坏死,文章的总体模式图,5,混合系列蛋白激酶样结构域MLKL通过磷酸化RIP3引发坏死性膜破裂课件,6,混合系列蛋白激酶样结构域MLKL通过磷酸化RIP3引发坏死性膜破裂课件,7,混合系列蛋白激酶样结构域MLKL通过磷酸化RIP3引发坏死性膜破裂课件,8,混合系列蛋白激酶样结构域MLKL通过磷酸化RIP3引发坏死性膜破裂课件,9,混合系列蛋白激酶样结构域MLKL通过磷酸化RIP3引发坏死性膜破裂课件,10,混合系列蛋白激酶样结构域MLKL通过磷酸化RIP3引发坏死性膜破裂课件,11,混合系列蛋白激酶样结构域MLKL通过磷酸化RIP3引发坏死性膜破裂课件,12,混合系列蛋白激酶样结构域MLKL通过磷酸化RIP3引发坏死性膜破裂课件,13,混合系列蛋白激酶样结构域MLKL通过磷酸化RIP3引发坏死性膜破裂课件,14,混合系列蛋白激酶样结构域MLKL通过磷酸化RIP3引发坏死性膜破裂课件,15,混合系列蛋白激酶样结构域MLKL通过磷酸化RIP3引发坏死性膜破裂课件,16,混合系列蛋白激酶样结构域MLKL通过磷酸化RIP3引发坏死性膜破裂课件,17,混合系列蛋白激酶样结构域MLKL通过磷酸化RIP3引发坏死性膜破裂课件,18,混合系列蛋白激酶样结构域MLKL通过磷酸化RIP3引发坏死性膜破裂课件,19,混合系列蛋白激酶样结构域MLKL通过磷酸化RIP3引发坏死性膜破裂课件,20,混合系列蛋白激酶样结构域MLKL通过磷酸化RIP3引发坏死性膜破裂课件,21,混合系列蛋白激酶样结构域MLKL通过磷酸化RIP3引发坏死性膜破裂课件,22,混合系列蛋白激酶样结构域MLKL通过磷酸化RIP3引发坏死性膜破裂课件,23,混合系列蛋白激酶样结构域MLKL通过磷酸化RIP3引发坏死性膜破裂课件,24,混合系列蛋白激酶样结构域MLKL通过磷酸化RIP3引发坏死性膜破裂课件,25,混合系列蛋白激酶样结构域MLKL通过磷酸化RIP3引发坏死性膜破裂课件,26,混合系列蛋白激酶样结构域MLKL通过磷酸化RIP3引发坏死性膜破裂课件,27,混合系列蛋白激酶样结构域MLKL通过磷酸化RIP3引发坏死性膜破裂课件,28,混合系列蛋白激酶样结构域MLKL通过磷酸化RIP3引发坏死性膜破裂课件,29,混合系列蛋白激酶样结构域MLKL通过磷酸化RIP3引发坏死性膜破裂课件,30,混合系列蛋白激酶样结构域MLKL通过磷酸化RIP3引发坏死性膜破裂课件,31,混合系列蛋白激酶样结构域MLKL通过磷酸化RIP3引发坏死性膜破裂课件,32,混合系列蛋白激酶样结构域MLKL通过磷酸化RIP3引发坏死性膜破裂课件,33,混合系列蛋白激酶样结构域MLKL通过磷酸化RIP3引发坏死性膜破裂课件,34,混合系列蛋白激酶样结构域MLKL通过磷酸化RIP3引发坏死性膜破裂课件,35,