靶向制剂医学ppt课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,靶向制剂,1,靶向制剂1,概 述,1906,年提出靶向制剂的概念,70-80,年代，分子生物学、细胞生物学和材料科学等飞速进步，推动了靶向制剂开始进行比较全面研究,靶向制剂,（靶向给药系统，,targeting drug system,TDS,）,:,借助载体、配体或者抗体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、 靶细胞或细胞内结构的给药系统。,2,概 述1906年提出靶向制剂的概念70-80年代，分子生物,靶向制剂优点,药物制剂的给药途径与方法对药物作用至关重要，靶向给药具有优越性,提高药效、降低毒副作用、,提高患者顺应性,也适合具药动学和生物药剂学缺陷的药物,成功的靶向制剂：,定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解。,3,靶向制剂优点药物制剂的给药途径与方法对药物作用至关重要，靶向,一、靶向制剂的分类,按靶向的目标,靶向至器官、组织,特定的细胞,细胞内组织,靶向的原理,被动靶向,主动靶向,物理化学靶向,4,一、靶向制剂的分类按靶向的目标4,定义：是根据机体内不同的组织、器官或细胞对不同大小的微粒具有不同的滞留性，将药物包裹或嵌入各种类型的微粒中，从而被不同的组织、器官或细胞阻留或摄取的胶体或混悬的微粒制剂。,载药微粒,被单核,-,巨噬系统巨噬细胞（,尤其,Kupffer,细胞）摄取，因此是通过正常的生理过程运送到肝、脾等器官，若要求达到其它靶部位就有困难。,被动靶向,(passive targeting preparation,，自然靶向制剂,),5,定义：是根据机体内不同的组织、器官或细胞对不同大小的微粒具有,体内分布取决于：微粒的粒径和表面特性,微粒的粒径：,7m,，肺组织或肺细胞,2.5-10m,，大部分积聚于巨噬系统,7m,，肝、脾中的巨噬细胞摄取,200-400nm,，纳米囊和纳米球集中于肝后迅速被清除,100nm,，缓慢积聚于骨髓,微粒的表面特性,带负电荷的微粒,电势愈大，愈易被肝的网状内皮,系统截留，而靶向于肝,正电荷的微粒易被肺的毛细血管截留，而靶向于肺,表面疏水微粒易吸附调理素，黏附在巨噬细胞表面,易浓集于肝,表面亲水微粒不易受调理，而靶向于肺,6,体内分布取决于：微粒的粒径和表面特性6,主动靶向制剂,（,active targeting preparation,）,:,定义：是用修饰的药物载体作为,“,导弹,”,，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。包括：,载药微粒表面修饰成亲水表面，不被巨噬细胞识别。如：长循环脂质体、糖基修饰的脂质体、修饰的微乳，聚乙二醇修饰的纳米球等,连接有特定的配体可与靶细胞的受体结合，或连接单克隆抗体，如：免疫脂质体、免疫纳米球等,将药物修饰成前体药物,7,主动靶向制剂（active targeting prepa,物理化学靶向,(physical and chemical targeting preparation):,定义：应用某些物理化学方法可使靶向制剂在特定部位发挥药效。包括：,应用磁性材料与药物制成磁导向制剂，采用体外磁响应导向至靶部位。,如：,磁性微球,、磁性纳米囊等,使用对温度敏感的载体制成热敏感制剂，,如：,热敏脂质体,利用对,pH,敏感的载体制成,pH,敏感制剂，,如：,pH,敏感脂质体,动脉栓塞靶向制剂，,如：,栓塞微球,、栓塞复乳等。,8,物理化学靶向 (physical and chem,二、靶向性评价,1.,相对摄取率,r,e,：,r,e,= (AUC,i,),P,/ (AUC,i,),s,2.,靶向效率,t,e,：,t,e,=(AUC),靶,/ (AUC),非靶,3.,峰浓度比,C,e,C,e,=(C,max,),p,/ (C,max,),s,r,e,和,t,e,越大，表示靶向性越强,C,e,越大。表示改变分布越强,9,二、靶向性评价1.相对摄取率re： re,被动靶向制剂,包括：脂质体、乳剂、微球、纳米囊和纳米球等载,药微粒制剂,乳剂,O/W,型乳剂：适合亲脂性药物，靶部位：肝、脾、肾,W/O,或,W/O/W:,适合水溶性药物。靶部位：淋巴系统。,W/O,型是目前抗癌药淋巴靶向最有效的剂型。,靶向性与粒径有关：,0.1,0.5,m,肝、脾；,2,12,m,毛细血管；,7,12,m,肺,10,被动靶向制剂包括：脂质体、乳剂、微球、纳米囊和纳米球等载,定义：将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所得的超微型球状载体。,第一节 脂质体,(liposomes),一、概 述,发展,历史：,最早是指天然脂类化合物悬浮再水中形成的具有双层封闭结构的泡囊,70,年代末首先将脂质体作为药物载体应用,近年来进展迅速,11,定义：将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所得的超微型球,外形有球形、椭圆形等，直径从几十纳米到几微米,结构分类,:,(1),小单室脂质体：,20-80nm,（,Single unilamellar vesicles, SUVs,）,(2),大单室脂质体：,100-1000nm,（,Large unilamellar vesicles, LUVs,）,(3),多室脂质体：,1-5m,（,multilamellar vesicles, MLVs,）,12,12,13,13,目前脂质体研究方向,模拟膜的研究,制剂的可控释放和体内的靶向给药,基因的载体，提高基因治疗的安全性和有效性,14,目前脂质体研究方向模拟膜的研究14,脂质体的组成与结构,组成：磷脂,+,添加剂,磷脂,结构：,亲水基团：一个磷酸基和一个季铵盐基,疏水基团：两条较长的烃基疏水链,15,脂质体的组成与结构组成：磷脂+添加剂15,16,16,磷脂,Polar Head Groups,Three carbon glycerol,17,磷脂Polar Head GroupsThree carbo,添加剂：胆固醇 结构：,a.,两亲物质,b.,具有亲水和亲油基团，亲油性较亲水性强,18,添加剂：胆固醇 结构：a.两亲物质 b,磷脂与胆固醇形成类脂双分子层， 包封水溶性和脂溶性药物,19,磷脂与胆固醇形成类脂双分子层， 包封水溶性和脂溶性,Cell Membrane,20,Cell Membrane20,脂质体的理化性质,相变温度,(phase transition temperature),从,胶晶,变为,液晶,的温度,若,Tc,太高，膜流动性小，稳定性好，但不易被机,体细胞所摄取。,但,Tc,太低，膜流动性增加，但稳定性降低。,选用多种,Tc,不同的磷脂构成脂质体，可使相变温,度适中，可增加稳定性，提高包封率。,21,脂质体的理化性质从胶晶变为液晶的温度21,磷脂的结构和相变温度,22,磷脂的结构和相变温度22,电性：脂质体表面电性与其包封率、稳定,性、靶器官分布及对靶细胞作用有关。,酸性脂质，荷负电，如：磷脂酸、磷脂酰丝氨酸等,含碱基（胺基）脂质体，荷正电，如十八胺的脂质体,不含离子的脂质体，电中性。,23, 电性：脂质体表面电性与其包封率、稳定 23,2.,胆固醇：具有调节膜流动性的作用，成为,“,流动性 缓冲剂,”,a.,低于相变温度时，可使膜减少有序排列，增加流动性,b.,高于相变温度时，可增加膜有序排列，减少流动性,二、制备脂质体的材料,磷脂和胆固醇形成的,“,人工生物膜,”,易被机体消化分解,1.,磷脂类,a.,天然磷脂：卵磷脂、豆磷脂、脑磷脂,b.,合成磷脂：二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂,酰胆碱、磷脂酰丝氨酸等,24,2. 胆固醇：具有调节膜流动性的作用，成为“流动性,1.,靶向性,静脉给药后，被巨噬细胞作为外界异物吞噬，治疗肿瘤和防止肿瘤扩散转移，以及肝和脾中的单核,-,巨噬系统疾病；,脂质体的特点,2.,缓释性：,脂质体减少被包封药物的肾排泄和代谢而,延长药物在血液中的滞留时间，使药物缓慢,释放及延长药物的作用时间。释放速率与脂,质体的组分和类型直接相关。,25,1.靶向性 静脉给药后，被巨噬细胞作为外界异物吞噬,3.,降低药物毒性：,富集于肝、脾和骨髓的网状内皮细胞,降低对心、肾的毒性,4.,保护药物提高稳定性：,脂质体可提高药物体内、外的稳定性,26,3.降低药物毒性：4. 保护药物提高稳定性：26,三、脂质体的制备,1,、薄膜分散法,(film dispersion method),磷脂、胆固醇、脂溶性药物,+,氯仿溶解 旋转蒸发成薄膜加入磷酸盐缓冲液,(,水溶性药物,),搅拌成品,例： 放线菌素,D,脂质体,取,卵磷脂：磷脂酰丝氨酸：胆固醇,(9:1:10),溶于氯仿，减压蒸去氯仿使在器壁上形成膜，将含有,放线菌素,D,的磷酸盐缓冲液,加入上述容器内，在振荡器上混合均匀，超声处理,1h,形成,0.3-1um,的单室脂质体，放置,30min,后，将此,混悬液通过,Sephadex G-50,层析柱,，收集脂质体，除去未包入脂质体内的放线菌素,D,，即得含放线菌素,D,脂质体,27,三、脂质体的制备1、薄,2,、逆向蒸发法,磷脂、胆固醇,+,有机溶剂溶解加入药物水溶液于有机相中短时超声形成稳定,W/O,型乳剂减压蒸发除去有机溶剂达到胶态滴加缓冲液减压继续蒸发水性混悬液分离出脂质体,特点：,a.,可包裹较大的水容积，大于超声法的,30,倍,b.,适合于包裹水溶性药物、大分子生物活性物质,c.,一般有机相与水相之比为,2:1,或,4:1,为宜，二者混合进行乳 化，然后减压除去有机溶剂即可形成,2,4m,的脂质体,28,2、逆向蒸发法 磷脂、胆固醇+有机溶剂溶解加入药,3.,冷冻干燥法,类脂质经超声处理高度分散于水溶液中,+,冻结保护剂冷冻干燥干燥物分散到含药的水性介质中脂质体,特点：适合包封对热敏感的药物,4.,注入法,(,乙醚注入法和乙醇注入法，常用乙醚,),磷 脂、胆 固 醇、脂 溶 性 药 物,+,乙 醚溶 解注入磷酸盐缓冲液（,50-60,） 搅拌 除去乙醚大多室脂质体高压乳匀机单室和多室脂质体,(,粒径大多数,2m),优点：类脂质在乙醚中的浓度不影响脂质体大小缺点：使用有机溶剂和高温，会使大分子物质变性 和对热敏感的物质灭活。,29,3. 冷冻干燥法4. 注入法(乙醚注入法和乙醇注入法，常用乙,*,分离脂质体的方法：,凝胶柱层析法、透析法、超速离心法、离子柱交换法,5,、超声波分散法：,磷脂、胆固醇、脂溶性药物,+,有机溶剂溶解加入磷酸盐缓冲液,(,水溶性药物,),蒸发,除去有机溶剂残液超声处理分离出脂质体混悬于磷酸盐缓冲液中,(,大部分为单室脂质体,),30,*分离脂质体的方法：5、超声波分散法： 30,影响脂质体包封率的因素,类脂膜的组成，胆固醇含量增加，包封率增加,脂质体电荷的影响,粒径大小的影响,药物的溶解性,极性药物,溶解度愈大，包封率越高。,非极性药物,脂溶性越大，药物包封率越高。,制备容器的影响,31,影响脂质体包封率的因素 类脂膜的组成，胆固醇含量增加，包封率,普通脂质体缺点： 靶向至网状内皮系统的组织与器官,(,肝、脾,),，不能导向其他部位解决办法：脂质体表面修饰,四、脂质体的修饰,32,普通脂质体缺点： 靶向至网状内皮系统的组织与器官(肝、脾)，,1.,长循环脂质体,(long-circulation liposome),：,定义：脂质体表面经适当修饰后，可避免单,核巨噬细胞吞噬，延长在体内循环系,统的时间。,常用,PEG,修饰：,PEG,链亲水，增强脂质体亲水性,33,1. 长循环脂质体(long-circulation lip,PEG Extends, 5 nm from Lipid Bilayer Interface,34,PEG Extends 5 nm from Lipid,2,、免疫脂质体,:,脂质体表面接抗体使具有对靶细胞分子水平上的识别能力，可提 高脂质体的专一靶向性。,35,2、免疫脂质体: 脂质体表面接抗体使具有,3,、糖基修饰的脂质体：,带有半乳糖残基被肝摄取； 甘露糖残基被,K,细胞摄取 氨基甘露糖的衍生物分布于肺,4,、温度敏感脂质体：,由不同比例类脂质制得不同相变温度的 脂质体，在相变温度时由胶态液晶态，膜通透性，药物释放速率,5,、,pH,敏感脂质体：,利用肿瘤间质液,pH,周围正常组织,36,3、糖基修饰的脂质体： 带有半乳糖残基被肝摄取；,五、脂质体的质量评价,1,、形态、粒径及其分布,2,、包封率,药物总量介质中未包入的药量,药物总量,3,、渗漏率,贮存后渗漏到介质中的药量,贮存前包封的药量,100,100,37,五、脂质体的质量评价1、形态、粒径及其分布1001,4,、磷脂的氧化程度,氧化指数的测定,氧化产物的测定,5,、有机溶剂残留量,38,4、磷脂的氧化程度38,脂质体作为载体的应用,抗肿瘤药物的载体：,增加与癌细胞的亲和力，降低毒性，如阿霉素,抗寄生虫病药物的载体：,脂质体可迅速被网状内皮系统所摄取，治疗利什曼病和疟疾，如含锑和砷的药物、伯氨喹,抗菌药物载体：,庆大霉素脂质体、两性霉素,B,脂质体,激素类药物载体：,脂质体在遗传工程上的应用,39,脂质体作为载体的应用抗肿瘤药物的载体：39,静脉注射：脂质体常见的给药途径肌内和皮下注射： 缓慢从注射部位消除吸收进入淋巴管进入 血液循环, 广泛分布于肝、脾中口服给药：延长水溶性药物的作用；包封胃肠 道不吸收或不,稳定的药物眼部给药：增加角膜通透性，缓释，降低毒性肺部给药：脂质体气雾剂经皮给药：提高局部治疗作用，而减少全身副作用鼻腔给药：滴入鼻腔，很快转移到支气管处。,给药途径,40,静脉注射：脂质体常见的给药途径肌内和皮下注射：,微 球,(microspheres),药物制成微球后主要特点：,1.,缓释长效；,2.,靶向作用,1,靶向性：属被动靶向,7m,时，靶向于肝、脾；,7,25m,时，靶向于肺组织或肺气泡,41,微 球(microspheres)1靶向性：属被动靶向41,纳 米 粒,nanoparticles:,由高分子物质组成的骨架实体，药物可以溶解、包裹于其中或吸附在实体上。,纳米囊,nanocapsules,:,膜壳药库型纳米球,nanospheres,:,骨架实体型,注射应用不易阻塞血管,纳米粒经静脉注射，一般被单核,-,巨噬细胞系统摄取，主要分布在肝（,60-90%,），脾（,2-10%,），肺（,3-10%,），少量进入骨髓，有些纳米粒,(,囊,),具有在某些肿瘤中聚集的倾向，有利于抗肿瘤药物的应用。,42,纳 米 粒nanoparticles: 由高分子物质组成的,例：环孢菌素,A,制成聚氰基丙烯酸异丁酯纳米 囊，由于其淋巴定向性，较普通制剂明显降低肾毒性。,43,例：环孢菌素A制成聚氰基丙烯酸异丁酯纳米 囊，由于其淋巴定向,主动靶向制剂,修饰药物载体,修饰脂质体,修饰纳米乳,修饰微球,修饰纳米球,前体药物,抗癌前体药物,脑部靶向前体药物,结肠靶向前体药物,药物大分子复合物,44,主动靶向制剂修饰药物载体44,修饰药物载体,原理：,由亲水表面代替载体疏水表面，有利于肝脾以外的单核,-,巨噬细胞系统吞噬作用，又称反向靶向,利用抗体修饰，定位于细胞表面抗原的免疫靶向制剂,45,修饰药物载体原理：45,1.,修饰脂质体,1.1,长循环脂质体,(long-circulation liposome),：,定义：脂质体表面经适当修饰后，可避免单,核巨噬细胞吞噬，延长在体内循环系,统的时间。,常用,PEG,修饰：,PEG,链亲水，增强脂质体亲水性,46,1. 修饰脂质体1.1 长循环脂质体(long-circ,PEG Extends, 5 nm from Lipid Bilayer Interface,47,PEG Extends 5 nm from Lipid,1.2,免疫脂质体,:,脂质体表面接抗体使具有对靶细胞分子水平上的识别能力，可提 高脂质体的专一靶向性。,48,1.2免疫脂质体: 脂质体表面接抗体使具,1.3,糖基修饰的脂质体：,带有半乳糖残基被肝摄取； 甘露糖残基被,K,细胞摄取 氨基甘露糖的衍生物分布于肺,2.,免疫微球：用聚合物将抗原或抗体吸附或交联的微球,3.,修饰纳米球：,PEG,修饰纳米球,免疫纳米球,49,1.3 糖基修饰的脂质体： 带有半乳糖残基被肝摄,前体药物,原理：,活性药物衍生化而成药理惰性物质，在体内经化,学反应或酶反应，使活性母体药物再生而发挥治,疗作用。,关键是靶部位具有相应的酶且足量,抗癌前体药物：磷酸酯酶或酰胺酶,脑部靶向前体药物：如,L,多巴,结肠靶向前体药物：结肠部位特殊酶，如主要存在于,结肠的微菌群产生的偶氮降解酶，具降解水溶性化合,物偶氮芳香键的能力，偶氮前体药物则可选择性地释,放母体药物到结肠。,50,前体药物原理：抗癌前体药物：磷酸酯酶或酰胺酶50,药物大分子复合物,原理：药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成的分子复合物，主要用于肿瘤靶向的研究,主要利用肿瘤血管的,ERP,效应,(Enhanced permeablity and retention effect),即对大分子物质的渗透性增加以及大分子物质滞留蓄积增加。,51,药物大分子复合物原理：药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成的,物理靶向制剂,磁性靶向制剂,热敏靶向制剂,栓塞靶向制剂,pH,敏感的靶向制剂,52,物理靶向制剂 磁性靶向制剂52,磁性微球： 通常注射（,1,3m,以下）或口服（可稍大） 制备条件：,磁性物质：超细磁流体：,FeO,Fe,2,O,3,或,Fe,2,O,3,，黑色胶体溶液，粒径在,2,15nm,范围的超细球形粒子组成。,反应式：,2Fe,3+,+ Fe,2+,+ 8OH,-,= FeOFe,2,O,3,+ 4H,2,O,Fe,2,O,3,制备方法：,一步法：在成球前加入磁性物质,两步法：先制成微球，再将微球磁化,体外磁场,:,引导药物载体在体内定向移动和定位集中,磁性靶向制剂,53,磁性微球： 通常注射（13m以下）或口服（可稍大,栓塞微球,动脉栓塞：通过插入动脉的导管将栓塞物输到靶器官 或靶组织的医疗技术 目的： 阻断对靶区的血供和营养，使肿瘤细胞缺血坏死； 栓塞制剂含有抗肿瘤药物，使靶区长时间维持较高 药物浓度。则具有栓塞和靶向性化疗的双重作用。,例如：,动脉栓塞米托蒽醌乙基纤维素微球，体内平均,滞留时间为注射剂的,2.45,倍；,顺铂壳聚糖栓塞微球，供犬动脉栓塞一个月，病,理切片可见栓塞区仍有微球存在，说明可起栓塞,和靶向性的化疗双重作用。,栓塞靶向制剂,54,栓塞微球 动脉栓塞：通过插入动脉的导管将栓塞物输到靶器官,热敏脂质体：,由不同比例类脂质制得不同相变温度的 脂质体，在相变温度时由胶态液晶态，膜通透性，药物释放速率,pH,敏感脂质体：,利用肿瘤间质液,pH,周围正常组织,热敏靶向制剂,pH,敏感的靶向制剂,55,热敏脂质体： 由不同比例类脂质制得不同相变温度的,