非抗心律失常药物的致心律失常作用课件

,*,2010,2010,*,非抗心律失常药物的致心律失常作用,葛郁芝,江西省心血管病研究所,Northwestern Medical University Chicago IL,1,非抗心律失常药物的致心律失常作用葛郁芝,1,抗心律失常药物抗心律失常作用,抗心律失常药物的致心律失常作用,非抗心律失常药物的抗心律失常作用,非抗心律失常药物的致心律失常作用,抗心律失常药物抗心律失常作用,2,主要内容,第一部分 致心律失常药物分类及机制,第二部分 促心律失常发生的辅助因素,第三部分 所致心律失常的预防及处理,主要内容第一部分 致心律失常药物分类及机制,3,第一部分 致心律失常药物分类及机制,第一部分 致心律失常药物分类及机制,4,非抗心律失常药物的致心律失常作用课件,5,非抗心律失常药物的致心律失常作用课件,6,大环内酯类,抗微生物,药物,喹诺酮类,抗疟药物,唑类抗真菌药物,大环内酯类喹诺酮类抗疟药物唑类抗真菌药物,7,大环内酯类,红霉素,阿奇霉素,克拉霉素,吉他霉素,螺旋霉素,大环内酯类红霉素阿奇霉素克拉霉素吉他霉素螺旋霉素,8,红霉素的心脏毒性占其不良反应的,12. 9%,，以,58,88,岁的老年人为主，且女性患者明显偏多，约占,2 /3,。,红霉素的心脏毒性占其不良反应的12. 9%，以5888岁的,9,红霉素所致心律失常主要为尖端扭转性室性心动过速,(Tdp),，另外亦可见窦性心动过速、,ST,段改变、,T,波低平和倒置、,QRS,波低电压、房性早搏、室性早搏、,度房室传导阻滞、多形性期前收缩、,QT,间期延长等。,所致心律失常,红霉素所致心律失常主要为尖端扭转性室性心动过速(Tdp) ，,10,造成心肌细胞脂质过氧化损伤和细,胞内钙超载，造成心肌损害，影响心肌复极过程,造成心肌细胞脂质过氧化损伤和细,胞内钙超载，造成心肌损害，影响心肌复极过程,机制（,1,）,触发活动,Early Afterdepolarization,造成心肌细胞脂质过氧化损伤和细造成心肌细胞脂质过氧化损伤和细,11,机制（,2,）,Ca,2+,超载,脂质过氧化,心肌损害,机制（2）Ca2+超载脂质过氧化心肌损害,12,喹诺酮类,主要引起,QT,间期延长、房室传导阻滞、室性异位节律等心律失常。其中格帕沙星,(grepafloxacin),和克林沙星,(clinafloxacin),因严重心律失常而停用。,喹诺酮类主要引起QT间期延长、房室传导阻滞、室性异位节律等心,13,喹诺酮类药物,（,-,）,机制,1,喹诺酮类药物（-）机制1,14,机制,2,拓扑异构酶,=,细菌脱氧核糖核酸旋转酶,药物,干扰,螯合,QT,间期延长,机制2拓扑异构酶=细菌脱氧核糖核酸旋转酶药物干扰螯合QT间,15,机制,3,组胺释放,机制3组胺释放,16,喹诺酮类,对,Ikr,的阻滞程度以,IC50,的数值表示强度,从大到小依次为,:,司帕沙星,18,mol/L,格帕沙星,50,mol/L,莫西沙星,129,mol/L,加替沙星,130,mol/L,左氧氟沙星,915,mol/L,环丙沙星,966,mol/L,氧氟沙星,1420,mol/L,氨基,甲基,氢质子,QTc,延长,14 ms,QTc,延长,11 ms,QTc,延长,3 ms,喹诺酮类对Ikr的阻滞程度以IC50的数值表示强度 ,从大,17,抗疟药物,喷他脒,奎宁,氯喹,抗疟药物喷他脒奎宁氯喹,18,喷他脒,干扰,QT,间期延长,TDP,HERG,基因,Ikr,喷他脒干扰QT间期延长TDPHERG基因Ikr,19,唑类抗真菌药物,氟康唑,酮康唑,伊曲康唑,唑类抗真菌药物氟康唑酮康唑伊曲康唑,20,导致心律失常：,QT,间期延长,Tdp,室性心动过速,导致心律失常：,21,抗组胺药物,抗组胺药物,22,阿司咪唑,苯海拉明,特非那定,依巴斯汀,羟嗪,到,2004,年,4,月止，全球因服用,AST,致心源性死亡者已有,25,例,阿司咪唑苯海拉明特非那定依巴斯汀羟嗪到2004年4月止，全球,23,过量服用,AS,T,室性早搏,QT,间期延长,窦性心动过缓伴心律不齐,窦房和房室传导阻滞,窦性停搏,Tdp,过量服用AS室性早搏,24,机 制,机 制,25,Ikr,阿司咪唑,-Des-(-),Ikr,阻滞,Ikr阿司咪唑-Des-(-) Ikr阻滞,26,抗精神病药物,抗精神病药物,27,主要包含,氯氮平,氯丙嗪,利培酮,硫利达嗪,舍吲哚,马普替林,氟哌啶醇,氟哌利多,氟奋乃静,喹硫平,主要包含氯氮平氯丙嗪利培酮硫利达嗪舍吲哚马普替林氟哌啶醇氟,28,窦性心律失常最常见,(61.49%,；,ST-T,改变,40.37%),传导阻滞,(6.83%),不完全右,AVB,室早、,Q-T,延长及左室高电压等。,致心律失常,窦性心律失常最常见(61.49%；ST-T改变40.37%),29,机 制（,1,）,药物,促进,窦性心动过速,机 制（1）药物促进窦性心动过速,30,药物,降低冠状动脉血流量,抑制植物神经中枢造成低血压,窦性心动过速,ST-T,改变,机 制（,2,）,药物降低冠状动脉血流量抑制植物神经中枢造成低血压窦性心动过速,31,机 制（,3,）,抑制心肌细胞膜上钠、钾、镁离子激活的,ATP,酶系,尿中钠镁排泄增多，体内钠镁摄取减少,钠镁的变化可能导致,QT,间期延长以及传导阻滞的产生,制,Na,+,-K,+,ATP,酶，阻止,K,+,进入心肌细胞，导致细胞内低,K,+,诱导心律失常,机 制（3）抑制心肌细胞膜上钠、钾、镁离子激活的ATP酶,32,机 制（,4,）,药物,猝死,HERG,编码,IKr,电流,机 制（4）药物猝死HERG编码IKr电流,33,抗抑郁药物,抗抑郁药物,34,多塞平,阿米替林,氟西汀,地昔帕明,丙米嗪,帕罗西汀,舍曲林,文拉法辛,三环类药物,非三环类药物,分 类,多塞平阿米替林氟西汀地昔帕明丙米嗪帕罗西汀舍曲林,35,所致心律失常,窦性心动过速,T,波的改变,QT,间期延长,Tdp,的产生,窦性心动过缓,传导阻滞,所致心律失常窦性心动过速,36,文法拉辛,机 制,文法拉辛机 制,37,阿米替林和氟西汀,增强,Brugada,心电图改变,机 制,缩短动作电位时程,阿米替林和氟西汀增强Brugada心电图改变机 制缩短动,38,阿米替林和丙米嗪,机 制,阻断心脏神经细胞摄取去甲肾上腺素,TDP,阿米替林和丙米嗪机 制阻断心脏神经细胞摄取去甲肾上腺素T,39,抗惊厥药物,抗惊厥药物,40,治疗剂量的卡马西平,延长心肌传导纤维的,APD,延长房室传导,治疗剂量的卡马西平延长心肌传导纤维的APD,41,非尔氨酯,(felbamate),、磷苯妥英,(fosphenytoin),也可延长,QT,间期，诱导,Tdp,发生，可能与抑制,IKr,电流有关,非尔氨酯(felbamate)、磷苯妥英(fosphenyt,42,抗肿瘤药物,抗肿瘤药物,43,三氧化二砷,他莫昔芬,增加,QRS,波增宽,QT,间期延长,ST,段压低,T,波扁平,多源性室速,QT,间期延长,诱导,Tdp,干扰,HERG,通道转录后蛋白加工,减少,IKr,在心肌细胞膜表达的密度,三氧化二砷他莫昔芬增加QRS波增宽QT间期延长干扰HERG通,44,胃肠道药物,胃肠道药物,45,西沙必利,胆碱分泌增多,Tdp,西沙必利胆碱分泌增多Tdp,46,奥美拉唑有引起,AVB,报道，与,Iks,电流的抑制有关,窦房结功能低下者应用甲氧氯普胺,(metoclopramide),出现室性逸搏，通过中枢和外周抗多巴胺,-,致乙酰胆碱相对亢进，抑制窦房结功能和,AVB,的作用。,多潘立酮,(domperidone),和奥曲肽,(octreotide),都报道过致心律失常作用。,其他胃肠道药物致心律失常,奥美拉唑有引起AVB报道，与Iks电流的抑制有关窦房结功能低,47,非抗心律失常的心血管药物,非抗心律失常的心血管药物,48,抗心绞痛药：,苄普地尔、普罗布考,抗高血压药：,尼卡地平，贝那普利、氯沙坦,利尿剂：,氢氯噻嗪、吲哒帕胺、呋噻米,主要分类,抗心绞痛药：苄普地尔、普罗布考主要分类,49,所致心律失常,普罗布考、尼卡地平：,早搏或缓慢心律,贝那普利：,度房室传导阻滞,氯沙坦：,严重心动过缓,(,可能与高钾对窦房结和房室结,K,+,通道的抑制有关,),所致心律失常普罗布考、尼卡地平：早搏或缓慢心律,50,第二部分 促心律失常发生的辅助因素,第二部分 促心律失常发生的辅助因素,51,电解质紊乱,性别,心动过缓,心肌肥大,心力衰竭,低温,甲状腺功能低下,禁食,交感神经的激活,超钙负荷,复极储备的减弱,主要因素,电解质紊乱主要因素,52,低钾、低镁、低钙等是诱发心律失常的重要危险因子：,细胞外低钾可降低,IKr,的快速失活过程，增加药物对,IKr,的阻断，推测与,QT,间期延长有关。,无论是生理，还是有心脏疾病或无症状的钾通道遗传缺陷的情况下，延长心室复极药物的女性病人比男性更易发生,Tdp,。,电解质紊乱,低钾、低镁、低钙等是诱发心律失常的重要危险因子：电解质紊乱,53,心肌肥厚、心衰等临床病理状态可通过下调通道的亚单位,(HERG, KvLQT1,minK,MiRPl ),导致,IKr,和,IKs,电流密度的降低，从而降低复极储备、增加,APD,和不应期延长的空间不均一性以及发生心律失常的危险性。,心肌肥厚、心衰,心肌肥厚、心衰等临床病理状态可通过下调通道的亚单位(HERG,54,药物清除的影响,联合用药时，与细胞色素,CYP,介导的代谢抑制剂的药代动力学相互作用引起的药物清除率下降，可显著地促进某些药物的这种致心律失常的发生，并呈浓度依赖性。,个体对药物代谢能力的特异性、肝或肾功能不全均可影响药物的代谢或清除，大大提高血药浓度，使本身致心律失常作用较弱的药物的致心律失常作用增加，导致不良反应发生,药物清除的影响联合用药时，与细胞色素CYP介导的代谢抑制剂的,55,心肌动作电位与心交感神经有关，在引起,肾上腺素能神经激活的病理生理条件下，可增加单相,APD,和延长,QT,间期，此时若服用,IKr,阻断剂后，更可增加心内、外膜,IKs,电流，延长跨膜复极过程，,QT,间期的延长。,神经递质系统的影响,心肌动作电位与心交感神经有关，在引起肾上腺素能神经激活的病,56,第三部分 所致心律失常的预防及处理,第三部分 所致心律失常的预防及处理,57,1,及时停用药物,2,纠正电解质紊乱,3,定期心电图监测,4,心律失常时的紧急治疗,5,辅助药物,1及时停用药物,58,及时停用药物,有器质性心脏病合并心衰患者，停用药物,无器质性心脏病但基础心电图,QT,间期延长者，应禁用药物,肝肾功能低下者，因药物的代谢和排泄受影响，增加心律失常发生率，减少用量,及时停用药物有器质性心脏病合并心衰患者，停用药物,59,纠正电解质紊乱,低钾、镁、钙可增加心律失常发生率，用药前应纠正，并在服药期间定期监测。,纠正电解质紊乱低钾、镁、钙可增加心律失常发生率，用药前应纠正,60,定期心电图监测,对有器质性心脏病或其他危险因素的患者，在服药前及服药期间，应定期行心电图监测，尤其当剂量增加或出现头晕等症状时。,注意有无,QT,间期延长，当,QT,间期, 500ms,或比基础值延长,60 ms,时，应慎用或停用。,定期心电图监测对有器质性心脏病或其他危险因素的患者，在服药前,61,心律失常时的紧急治疗,对于窦性心动过缓、传导阻滞和,Tdp,应立即用异丙肾上腺素治疗，并考虑临时起搏器的植入。,硫酸镁能稳定膜电位、降低后电位，治疗,Tdp,有效。,磷酸氢钠可通过改变蛋白结合和,PH,值、或直接影响膜去极化作用而有效治疗三环类抗抑郁药所致的心律失常。,利多卡因、普鲁卡因胺、溴苄铵、胺碘酮、美西律等标准抗心律失常药物应考虑治疗适宜的心律失常。,心律失常时的紧急治疗对于窦性心动过缓、传导阻滞和Tdp应立即,62,辅助药物,ATP,、曲美他嗪、复方丹参片等，通过保护和营养心肌，增强心肌抵抗药物的毒性作用，也不失为一种辅助治疗。,辅助药物ATP、曲美他嗪、复方丹参片等，通过保护和营养心肌，,63,结语,结语,64,全面的,QT/QTc,研究,目的在于通过测量,QT/QTc,间期延长情况，明确是否该药物对心脏复极化有一个药理学作用阈值。当,QTc,平均效应约为,10ms,时，作为,95%,可信区间上限的校正后的阈值水平约为,5ms,。,确定一个药物是否影响靶患者人群的,QT/QTc,间期，则将在药物研发的后续阶段进行深入研究。,全面的QT/QTc研究 目的在于通过测量QT/QTc间,65,临床试验期间治疗的提前中止和剂量调整,；,药物导致的,QT/QTc,间期延长通常没有症状，但在服用试验药物的患者中，某些不良事件发生率的增加可能预示着潜在的致心律失常作用。,扭转型室性心动过速（,TdP,）； 室性心动过速； 心室纤颤和心室扑动； 晕厥 ；癫痫发作,;,猝死 在评价药物导致,QT/QTc,间期延长与不良事件的因果关系时，应注意考虑瞬时的关系及事件发生时收集到的心电图结果,临床试验期间治疗的提前中止和剂量调整； 药物导致的,66,非抗心律失常药物诱发心律失常虽然少见，但可危及患者的生命，因此对其进行预防和正确的治疗极为重要，临床医生应充分了解这类药物的适应证和禁忌证，尽可能地避免心律失常的发生。,非抗心律失常药物诱发心律失常虽然少见，但可危及患者的生命，因,67,Thanks!,Thanks!,68,