血浆净化治疗在难治性疾病中的临床应用课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,血浆净化疗法在难治性疾病中的临床应用,1,血浆净化疗法在难治性疾病中的临床应用1,主 要 内 容,一、定义,二、原理和方法,三、临床应用,1. 肾脏疾病,2. 器官移植,3. 结缔组织疾病,4. 高脂血症,5. 血液系统疾病,6. 神经系统疾病,2,主 要 内 容2,血浆净化疗法 定义,Plasmapurification,分离置换血浆,清除血浆中,蛋白领域,致病物质,血液净化的一种新方法,3,血浆净化疗法 定义3,血浆置换治疗历史,1914年Abel,首先提出Plasmapheresis概念 将含有致病物质血浆去除，补充正常血浆,1959年Skoog等首次将该技术应用于巨球蛋白血症,引起的高粘滞综合征并获得成功,1967年Lipore应用于重症肝炎治疗,1975年Lockwood用于治疗Goodpasture综合征,1978年Berttle治疗格林-巴列综合征取得成功,1979年Terman应用免疫吸附法治疗狼疮性肾炎,4,血浆置换治疗历史4,目前血浆置换技术得到迅速发展并不局限于单纯血浆交换（Plasma exchange)已针对致病物质发展出选择性清除或吸附技术,治疗范围已扩大至各系统的200多种疾病,已不能用单纯血浆交换一词所涵益,提出,血浆净化疗法,一词可能更切当,5,目前血浆置换技术得到迅速发展并不局限于单纯血浆交换（Pla,主 要 内 容,一、定义,二、原理和方法,三、临床应用,1. 肾脏疾病,2. 器官移植,3. 结缔组织疾病,4. 高脂血症,5. 血液系统疾病,6. 神经系统疾病,6,主 要 内 容6,血浆净化治疗难治性疾病原理, 自身抗体，病理性抗体的清除作用, 清除受损血管内皮上附着的免疫复合物, 抗体及CIC清除，减轻组织器官的免疫,性损害, 清除血管内病理性蛋白,降低血粘度，改善微循环, 炎症因子及蛋白结合毒物、药物的清除作用, 免疫调节作用,7,血浆净化治疗难治性疾病原理7,血浆净化的免疫调节作用,自身免疫性疾病血浆净化治疗后,免疫调节表现为：,活化T淋巴细胞数量下降,自然T细胞百分比增加,下降的CD,4,/CD,8,比例正常化,这些结果提示血浆净化除了Ig,的清除效应外,有主动的体液免疫和细胞免疫调节作用,Braun N:Ther Apher 1999;3(3):240,8,血浆净化的免疫调节作用8,血浆净化技术的前提血浆分离,离心法：多用于血液成分的分离采取,膜分离法：血浆净化治疗的主流方法,膜分离技术的发展使得血浆净化技术迅速普及,9,血浆净化技术的前提血浆分离9,膜分离法血浆净化疗法,单纯血浆交换法,（Plasma exchange,PE),血浆成分交换法,血浆吸附法（Plasma perfusion , PP）,10,膜分离法血浆净化疗法单纯血浆交换法（Plasma excha,单纯血浆置换治疗,11,单纯血浆置换治疗11,一、单纯血浆交换法,非选择性血浆置换法,丢弃分离血浆,等量补充新鲜冻干血浆或白蛋白,多用于在清除了致病物质外,需同时补充凝血因子等正常血浆成分,如重症肝脏疾病等,12,一、单纯血浆交换法12,单纯血浆交换法,优点：如用新鲜冻干血浆置换,在清除致病物质同时补充,凝血因子等,缺点: 病毒等感染风险,过敏反应,资源受到限制,治疗费用较昂贵,13,单纯血浆交换法13,膜分离法血浆净化疗法,单纯血浆交换法（Plasma exchange,PE),血浆成分交换法,血浆吸附法（Plasma perfusion , PP）,14,膜分离法血浆净化疗法单纯血浆交换法（Plasma excha,二、血浆成分交换法,双重膜滤过法,（Double filtration plasmapheresis,DFPP）,冷滤过法（Cryofiltration),热滤过法（Thermofiltration),肝素诱导LDL沉淀法,（Heparin extracorporal LDL precipition ,HELP),15,二、血浆成分交换法15,DFPP治疗移植前高敏病人,16,DFPP治疗移植前高敏病人16,1.,双重膜滤过法(DFPP),分离的血浆经过膜孔径更小(130-300 A,o,）血浆成分分离器,相对选择性清除含致病因子的大分子蛋白质,回输白蛋白等小分子蛋白,适用于致病因子的分子量明显大于白蛋白时,如自身免疫性疾病、高脂血症等,17,1. 双重膜滤过法(DFPP)17,双重膜滤过法(DFPP),优点：相对选择性清除致病因子,可根据病因选择不同膜孔径的成分分离器,白蛋白丢失量减少,一般可用白蛋白液补充,减少病毒等感染风险及过敏反应,缺点: 仍有一定量的白蛋白及正常蛋白质丢失,18,双重膜滤过法(DFPP)18,2. 冷滤过法（Cryofiltration),分离的血浆经冷却装置冷却至4,0,C,使冷凝集蛋白等沉淀,再经膜孔0.1-0.2,m滤过器滤过,去除冷沉淀物,滤过血浆经复温后回输体内,19,2. 冷滤过法（Cryofiltration)19,冷滤过法,优点：选择性清除致病关联物质,白蛋白及正常血浆成分损失少,可不补充或仅少量补充白蛋白等胶体液,采用本法的先决条件是,致病物必须具有冷凝集特点,常用于慢性类风关、冷球蛋白血症,免疫复合物病等,20,冷滤过法20,3. 热滤过法（hermofiltration),分离的血浆经加温至40,0,C,有助于LDL与HDL分离,再通过离心法或滤过法清除LDL,该方法提高了LDL的清除效率和特异性,21,3. 热滤过法（hermofiltration)21,4.肝素诱导LDL沉淀法（HELP）,为清除LDL而设计,优点：LDL清除特异性高,可特异性清除LDL、LP及纤维蛋白原,缺点：方法较繁琐，需特殊设备,22,4.肝素诱导LDL沉淀法（HELP）22,血浆置换新技术,HELP system,示意图,病人,血液,血细胞,血浆,恢复PH及脱水,去除剩余肝素,LDL沉淀,膜滤过,肝素醋酸缓冲液,23,血浆置换新技术HELP system 示意图病人血液,膜分离法血浆净化疗法,单纯血浆交换法（Plasma exchange,PE),血浆成分交换法,血浆吸附法（Plasma perfusion , PP）,24,膜分离法血浆净化疗法单纯血浆交换法（Plasma excha,三、 血浆吸附法（Plasma perfusion,PP）,分离的血浆再通过吸附器,选择性清除致病物质,优点：特异性吸附,无白蛋白等血浆成分丢失,无需补充液,无病毒等感染风险,缺点：吸附器价格较贵,需用特异性吸附器,25,三、 血浆吸附法（Plasma perfusion,PP）2,血浆吸附原理,生物学吸附（免疫吸附）,非生物学吸附（物理学吸附,）,26,血浆吸附原理26,抗原抗体结合,补体结合,Fc,结合,药物受体结合,静电结合,疏水结合,免疫吸附,物理吸附,血浆吸附方式,27,免疫吸附物理吸附血浆吸附方式27,吸附方式 固化物 吸附对象 治疗疾病,抗 DNA 抗DNA抗体 SLE、APS,抗原抗体结合 血型糖链 抗血型抗体 ABO不合移植,原 胰岛素 抗胰岛素抗体 I型糖尿病,免疫吸附,28,吸附方式 固化物 吸附对象,吸附方式,固 化 物 吸附对象 治疗疾病,抗 抗LDL抗体 LDL 高脂血症,抗原抗体结合 抗AFP抗体 AFP 肝癌,体 抗HBs,抗体 HBs 乙型肝炎,免疫吸附,29,吸附方式 固 化 物,吸附方式,固化物 吸附对象 治疗疾病,补体结合 Clq 免疫复合物 RA、SLE,Fc,结合 蛋白A IgG、免疫复合物 去致敏抗体、AR等,药物受体 多粘菌素B 内毒素 内毒素血症,结合,免疫吸附,30,吸附方式 固化物 吸附对象,吸附方式,固 化 物 吸附对象 治疗疾病,聚 硫酸菌葡聚糖 LDL、抗CL抗体 高脂血症、APS,阴 聚丙烯酸 LDL 高脂血症,静电结合,离,子 肝素 LDL 高脂血症,物理吸附,31,吸附方式 固 化 物 吸,血浆净化动力学,血浆容量估算,致病因子分布容积和半寿期,血浆成分的筛系数,置换量与物质清除的关系,32,血浆净化动力学32,血浆容量（PV）估算,PV=(1+Hct)(b+cw),Hct:,血球压积,w：体重（kg),b: 常数，男性 1530，女性 864,c: 常数，男性41，女性47.2,简化计算公式（Hct正常时）：,PV=40ml/kg体重,33,血浆容量（PV）估算33,致病因子的分布容积和半寿期,致病物质的分布容积决定了单次治疗对其,清除的效率,致病物质的半寿期决定其治疗后的血浆返弹速度,和治疗间隔时间,34,致病因子的分布容积和半寿期34,血浆净化治疗后血浆蛋白返回时相,第一时相：血管内外血浆蛋白再平衡（重新分布）,约持续6-12h,返回速度取决于蛋白的分布容积,第二时相：体内蛋白质的再合成,历时约12-36h,应用细胞毒药物抑制B细胞,可减少病因性Ig,再合成,35,血浆净化治疗后血浆蛋白返回时相35,血浆净化疗法频度,取决于致病因子的分布容积,半寿期、返弹时相,及治疗 的置换量,一般治疗后24-48h血管内外蛋白达平衡,血浆净化频率一般间隔,24-48h,较宜,36,血浆净化疗法频度36,血浆净化置换液条件,合适的电解质成分和胶渗压,生物相容性好，无蓄积性,无致敏性,无病毒等感染风险,可快速大量及反复输入,价格便宜,37,血浆净化置换液条件37,临床常用血浆净化置换液,一、人血浆制剂,新鲜人血浆,新鲜冻干血浆（FFP）,新鲜血浆,人血浆成分制剂,白蛋白,人血浆蛋白制剂,免疫球蛋白制剂和凝血因子制剂,二、血浆代用品, 右旋糖酐制剂, 淀粉和动物性胶原制剂,38,临床常用血浆净化置换液38,新鲜人血浆,用于改善及维持循环血量,补充凝因子及正常血浆蛋白,多用于重症肝脏疾病等,有过敏及病毒等感染风险,39,新鲜人血浆39,白蛋白溶液,与FFP相比感染风险降低,一般用5%白蛋白林格氏液,在低蛋白血症者用7%浓度,大量置换时可能增加易感性和出血倾向,严重肝损者可能造成致死性出血倾向,40,白蛋白溶液40,免疫球蛋白制剂,低,球蛋白血症时使用,凝血因子制剂,凝血因子缺乏出血倾向增加时使用,41,免疫球蛋白制剂41,置换液选择及置换量一般原则, 疾病性质, 选择血浆净化方法,42,置换液选择及置换量一般原则42,单纯血浆交换疗法（PE）,一般用FFP等量置换,也可与白蛋白液并用，一般不超过1/3量,FFP含枸椽酸,大量使用可引起低钙血症-手足抽搐和出血风险,预防：100mlFFP加 10%葡酸钙0.5-1.0ml,双重滤过法（DFPP）,通常用5-7%白蛋白液等量置换,一般置换量500-1000ml,冷却滤过法（Cryfiltration),体重较重者一般无需补充置换液,体重较轻者可适当补充白蛋白制剂,血浆吸附法,一般无需置换液,43,单纯血浆交换疗法（PE）43,血浆净化疗法的临床应用指征,对于病因明确致病因子属免疫球蛋白组分的疾病疗效最好,目前治疗领域已扩大至200多种疾病,44,血浆净化疗法的临床应用指征44,续表，5,45,续表，545,续表，5,肿 瘤,46,续表，5肿 瘤46,一、血浆净化在肾脏疾病中 的 临 床 应 用,47,一、血浆净化在肾脏疾病中 的 临 床 应 用47,血浆净化在肾脏疾病中的应用,1.,急进性肾小球肾炎,（RPGN）,2.,抗GBM疾病,Goodpasture 综合征,3.,溶血性尿毒症综合征,（HUS）,4.,局灶节段性肾小球硬化,（FSGS）,5.,IgA肾病、紫癜性肾炎,（HSPN）,48,血浆净化在肾脏疾病中的应用1. 急进性肾小球肾炎（RPGN,一、,急进性肾小球肾炎（RPGN） 疾病概念,快速进行，数周至数月进入肾功能不全状态,活检有明显新月体形成的肾疾病,ANCA阳性的病例,多数呈自身抗体阳性或CIC升高,49,一、急进性肾小球肾炎（RPGN） 疾病概念49,急进性肾小球肾炎（RPGN）,肾功能常呈急速下降,应积极进行血浆净化治疗，抢救肾脏功能,必需与药物治疗并用,50,急进性肾小球肾炎（RPGN）50,急进性肾小球肾炎（RPGN）,血浆净化指征,RPGN确诊，肾功能进行性低下，,肾活检判定为：,抗GBM抗体型,免疫复合体型,免疫缺乏型血管炎表现,51,急进性肾小球肾炎（RPGN）51,急进性肾小球肾炎（RPGN）,血浆净化方法,PE 或 DFPP,置换量：每日1个PV,3-5次,血肌酐未下降至正常者,隔日1个PV,5次,52,急进性肾小球肾炎（RPGN）52,急进性肾小球肾炎（RPGN疗效判断标准,Ccr,的改善,高BUN血症的改善,自身抗体效价下降,肾活检病理情况改善,53,急进性肾小球肾炎（RPGN疗效判断标准53,急进性肾小球肾炎血浆净化注意事项,合并肾衰时同时透析治疗,无尿或已接受透析不是停止血浆净化指征,ANCA阴性病人血浆净化也有效,新月体形成与短期预后不完全一致,54,急进性肾小球肾炎血浆净化注意事项54,二、抗GBM疾病 血浆净化指征,急进性肾衰伴RBC管型,肾活检符合抗GBM疾病,溶血和/或肺出血,55,二、抗GBM疾病 血浆净化指征55,抗GBM疾病血浆净化方法,一般采用DFPP,每日2个PV,7,天,置换量可为去除量的85%左右,第3次治疗后，去除量的50%用FFP置换,56,抗GBM疾病血浆净化方法56,抗GBM疾病 疗效判断标准：,尿量增加,Scr,下降,血气改善,抗GBM抗体下降,57,抗GBM疾病 疗效判断标准：57,抗GBM疾病 注意事项：,治疗越早，预后越好,如治疗7天后Scr,仍未下降至正常,继续隔日1次,5次,58,抗GBM疾病 注意事项：58,抗,GBM,型新月体急进性肾炎各种疗法比较,疗 法 病例数 死亡或透析 改 善,传统疗法 81 72（89%） 9（11%）,冲击疗法 12 10（83%） 2（17%）,四联疗法 3 3（100%） 0,血浆置换+免疫抑制剂 75 41（55%） 34（45%）,Bolton WK.Use of Pulse Methylprednisone in primary and Multisystemic,Glomerular Disease.In:Robinson RR,Dennis VW.Nephrology.Vol 1,New,York :Springe-Verlag,1994:1474-1485,59,抗GBM型新月体急进性肾炎各种疗法比较59,Goodpasture综合征,疾病概念, 是一种合并有肾脏病变、咯血、血痰表现的,肺部病变综合征, 肾小球基底膜、肺泡毛细血管基底膜均有病变,可见IgG、补体的线状沉积, 血清中抗基底膜抗体阳性,60,Goodpasture综合征60,Goodpasture综合征,病因与血浆净化关系, 抗基底膜抗体存在，造成基底膜损害, 肾脏病变中常发生RPGN,肺部病变中常伴有咯血等,呈重症急进性,急性期血浆净化与激素免疫抑制剂,并用有一定疗效, 部分病例仅通过药物治疗,将会慢性化或发展至肾功能不全,61,Goodpasture综合征61,Goodpasture综合征,血浆净化指征,肾功能损害,肺部症状严重者,但应与激素及免疫抑制剂并用,62,Goodpasture综合征62,Goodpasture综合征 血浆净化方法：,(1)可选用DFPP或PP,最初每日3L,3-5天，此后每周2-3次，共12次,（2）,PA,抗基底膜抗体大多属于IgG、 IgG,4,型,与蛋白A结合率100%,63,Goodpasture综合征 血浆净化方法：63,Goodpasture,综合征,疗效判断标准,肺部病变（症状、呼吸功能、X线）改善,肾脏病变（肾功能、尿量、尿蛋白、肾病理）改善,抗基底膜抗体下降,64,Goodpasture综合征64,四、溶血性尿毒症综合征(HUS),是一个伴有血管内皮功能障碍的,血栓形成、溶血、血小板减少,肾性血栓性微小血管病造成的,肾功能损害,尿毒症,常伴脑病发病的综合征,65,四、溶血性尿毒症综合征(HUS)65,溶血性尿毒症综合征(HUS)，,发病的重要原因：,风湿性疾病,毒素产生的病原性大肠杆菌感染,丝裂霉素C等抗肿瘤药物,环孢素,分娩等,66,溶血性尿毒症综合征(HUS)，66,溶血性尿毒症综合征(HUS),病因与血浆净化关系,HUS,时前列腺环素生成减少,含前列腺环素的正常血浆输注有治疗作用, 根据发病原因清除不同的致病物质,如自身抗体、CIC、药物及毒素等,单纯输血浆无效的病例，有报道通过血浆净化,治疗有效,67,溶血性尿毒症综合征(HUS)67,溶血性尿毒症综合征(HUS),血浆净化指征, 急性，,重症持续性的中枢神经症状, D-HUS,病例, 复发病例, 亚急性病例, 遗传性病例, 应尽早进行治疗,68,溶血性尿毒症综合征(HUS)68,溶血性尿毒症综合征(HUS),血浆净化方法：一般选用PE治疗，,每次置换2-3L，连续3-5天，,此后每周3次，共约6-15次,置换液：FFP,69,溶血性尿毒症综合征(HUS)69,溶血性尿毒症综合征(HUS),疗效判断, 血小板计数正常, 凝血酶原时间正常化, 血尿中FDP正常化, 溶贫改善, 肾功能改善,70,溶血性尿毒症综合征(HUS) 70,溶血性尿毒症综合征(HUS),注意事项, HUS,是由多病因所致, 应尽快找到病因并针对性治疗,71,溶血性尿毒症综合征(HUS) 71,血浆置换在溶血尿毒综合征（HUS）,中的临床应用,对象与方法：,33例HUS患者，采用TPE方法,结果：,完全缓解16例，部分缓解6例，死亡13例。,Martinez-Frances-A; Pereira-A; Ordinas-A Med-Clin-,Barc. 1997 Jun 7; 109(2): 49-52,72,血浆置换在溶血尿毒综合征（HUS）72,四、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）,肾小球呈局灶节段状细胞增殖、硬化,并进行性发展,多表现为肾病综合征,难治性及激素抵抗性,预后较差,肾移植后复发率约20-40%,其中一半发展为慢性移植肾失功,73,四、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）73,局灶节段性肾小球硬化（FSGS）,血浆净化治疗的病理基础,高脂血症时阳性电荷的,载脂蛋白B,，沉积在系膜区并被酸化,促使巨噬细胞浸润并分泌细胞因子引起硬化,某些病例血中存在使白蛋白在,GBM通透性增加的因子,（VPS）,发病初期淋巴细胞功能异常可能与VPS产生有关,高脂血症,时，LDL受体低调，使环孢素进入细胞内减少，,清除LDL可使环孢素效果增强,74,局灶节段性肾小球硬化（FSGS）74,局灶节段性肾小球硬化（FSGS）,血浆净化指征,： 对激素及CsA抵抗的FSGS,血浆净化方法,： LDL吸附法或DFPP,一次处理血浆3L左右， 每周1-2次,12次为一个疗程,疗效判断标准：,尿蛋白减少，激素、CsA效果增强,75,局灶节段性肾小球硬化（FSGS）75,五、IgA肾病、紫癜性肾炎（HSPN）,疾病概念：,IgA肾病是一种伴有系膜IgA- IgG沉积的肾病,以血尿、蛋白尿、高IgA血症为主,肾脏病理系膜区有IgA 、C,3,沉积,HSPN被认为是IgA免疫复合物沉积所致的,系统性血管炎的一种,76,五、IgA肾病、紫癜性肾炎（HSPN）7,IgA肾病、紫癜性肾炎（HSPN）,病因与血浆净化关系,已证明血中有CIC存在,系CIC在血管及系膜上沉积而致病,IgA肾病也有预后不良的病例,即使用冲击疗法也不难以阻止肾功能急速低下,IgA肾病患者肾移植后有复发现象,说明血中可能存在致病物质,已有报告血浆净化治疗有效,77,IgA肾病、紫癜性肾炎（HSPN）77,IgA肾病、紫癜性肾炎（HSPN）,血浆净化指征,HSPN的所有病例,肾功能急速低下的IgA肾病,78,IgA肾病、紫癜性肾炎（HSPN）78,IgA肾病、紫癜性肾炎（HSPN）,血浆净化方法,PE或DFPP,每日2-3L,3-5天,此后每周2-3次,共12次判断疗效,79,IgA肾病、紫癜性肾炎（HSPN）79,IgA肾病、紫癜性肾炎（HSPN）,疗效判断,蛋白尿、血尿、高血压的改善,Ccr,改善,肾病理情况改善,血IgA免疫复合物浓度下降,80,IgA肾病、紫癜性肾炎（HSPN）80,二、血浆净化器官移植领域,临 床 应 用,81,二、血浆净化器官移植领域81,器 官 移 植,血浆净化作为体液免疫的调节手段用于,移植前清除ABO血型不合的抗A、抗B抗体,淋巴毒试验阳性的抗HLA抗体清除,移植后体液性排斥治疗,选择性清除淋巴细胞,肾移植后再发性FSGS治疗,异种移植清除自然抗体等,82,器 官 移 植82,一、ABO血型不合肾移植,ABO血型由RBC膜抗原物质决定,除RBC膜，体内多种细胞膜上也有存在,进行ABO血型不一致的肾移植时,存在于受体血清中的抗血型抗体与,存在于移植肾血管内皮中的抗原物质结合,可引起超急性排斥反应,83,一、ABO血型不合肾移植83,ABO血型不合肾移植,在肾移植前通过血浆净化计划性地清除,抗A、抗B抗体，可以获得成功的肾移植,使过去被认为是禁忌的ABO血型不合肾移植,通过血浆净化治疗后成为可能,84,ABO血型不合肾移植84,ABO血型不合肾移植血浆净化方法,可选用PE、DFPP和PA,PE：存在感染和淋巴细胞输入引起GVHD风险,DFPP：从致病物质的清除效率上讲效果较好,PA：从致病物质清除的特异性来讲效果更好,一般使用Biosynsorb,吸附灌,一般移植前治疗3-4次,抗体效价下降后再进行肾移植,85,ABO血型不合肾移植血浆净化方法85,血浆置换和免疫吸附在ABO血型不相容,活体肾移植中的应用,对象：,93例ABO血型不相容活体肾移植,方法：,术前血浆置换和/或免疫吸附+术中脾切除+移,植物局部150rad照射。,结果：,70例患者术后抗ABO滴度维持在1：4以下，23,例滴度上升 大于1：16，其中16例大于1：32,11例移植物失功。,Ishida-H; Koyama-I; Sawada-T; Transplantation. 2000,Aug 27; 70(4): 681-5,86,血浆置换和免疫吸附在ABO血型不相容,二、移植前致敏抗体（抗HLA抗体，PRA）清除,移植前由于输血、妊娠、感染以及多次移植后,机体可产生抗淋巴细胞抗体,87,二、移植前致敏抗体（抗HLA抗体，PRA）清除87,移植前致敏抗体（PRA）清除,PRA阳性患者 移植后发生超排及急性血管性排斥,可能性很高,移植前积极地清除致敏抗体,可显著提高这类患者移植肾生存率,88,移植前致敏抗体（PRA）清除88,移植前致敏抗体（PRA）清除,血浆净化方法：,DFPP：每周1-2次，每次1-1.5个PV,置换液：5%白蛋白液,PRA强阳性者可联合大剂量球蛋白和/或MMF治疗,提高抗体清除效果和抑制再生成,89,移植前致敏抗体（PRA）清除89,DFPP和/或IA在致敏患者中的应用,共40例致敏受者,38例,术前接受DFPP治疗，平均1.91.2次，18例患 者PRA转为阴性。,PRA由治疗前62.3%21.2%降至18.6%20.1%，平均下降44.8%19.6%，p90%的超高敏受者DFPP和IA联合治疗，PRA下降至40.2%和33.3%。,均接受肾移植手术。,90,DFPP和/或IA在致敏患者中的应用90,致敏患者预处理组与未处理组术后AR发生的比较,致敏患者 总例数 AR例数,预处理组 40 9(22.5%),未处理组 36 16,*,(44.4%),合计 76 25,* X,2,=4.13, P=0.04,91,91,三、移植后抗排斥治疗,体液性排斥反应一般对药物治疗无效,这类排斥反应移植肾失功率很高,血浆净化是治疗这类排斥的一种有效方法,并成为免疫调节的手段之一,92,三、移植后抗排斥治疗92,移植后抗排斥治疗,血浆净化抗排斥治疗机理,主要是对体液免疫的调节即清除抗体和CIC,通过体液免疫调节可能间接调节细胞免疫,免疫系统并不是细胞和体液免疫调节各自单独,发生作用，而是相互连动的一个复杂过程,清除受损血管内皮上附着的免疫复合体，降低,血粘度，改善微循环,93,移植后抗排斥治疗93,移植后抗排斥治疗血浆净化指征,病理证实的急性体液性排斥,激素和/或抗淋巴细胞球蛋白,抵抗的急性排斥,供体特异性抗HLA抗体阳性的排斥,慢性体液性排斥,PRA阳性患者术后一周内发生的排斥,94,移植后抗排斥治疗血浆净化指征94,移植后抗排斥治疗,血浆净化方法：,根据排斥病理类型及临床情况可选择,PE、DFPP、冷却滤过法和血浆吸附法,95,移植后抗排斥治疗95,临床资料,各组血管性排斥病例构成：,术后48h内 48h 合 计,III型 II型 III型 II型,治疗组 1 24 31,对照组 0 0 2 4 6,合计 3 1 5 28 37,本院血浆净化技术抗排斥结果,96,临床资料 各组血管性排斥病例构成：,抗排斥治疗措施,治 疗 组：,排斥发生后MP+ATGOKT3治疗5天；,同时进行 DFPP治疗，根据治疗反应每例患,者进行 15次 DFPP治疗,。,对 照 组：,采用MP+ATGOKT3治疗，ATG OKT3,治疗时间510天。,本院血浆净化技术抗排斥结果,97,抗排斥治疗措施本院血浆净化技术抗排斥结果97,治疗组 对照组,48h,合 计,排斥逆转，移植肾功能好转 0 4,4,0,排斥逆转，移植肾功能恢复 1 23,24,1,排斥未逆转,移植肾功能丧失 2 1,3,5,治疗组28例（90.3）排斥逆转，对照组16.7,结 果,本院血浆净化技术抗排斥结果,98,三、血浆净化在结缔组织疾病 中 临 床 应 用,99,三、血浆净化在结缔组织疾病 中 临 床 应 用99,结缔组织疾病 血浆净化应用,系统性红斑狼疮（SLE）,慢性类风湿性关节炎（RA）,抗磷脂抗体综合征（ARS）,100,结缔组织疾病 血浆净化应用系统性红斑狼疮（S,一、系统性红斑狼疮（SLE）,是一种病因不明的自身免疫性疾病,其发病与抗ds-DNA等自身抗体及CIC有关,以清除这些物质为目的的血浆净化方法,是SLE治疗的方法之一,101,一、系统性红斑狼疮（SLE）101,系统性红斑狼疮（SLE） 疾病概念,是皮肤、关节、浆膜、心、肺、肾、神经等,多脏器受累的疾病,是典型的免疫复合体病，组织内免疫复合物,沉积、补体激活造成多脏器损害,SLE的病因与遗传、免疫异常、内分泌异常、,环境因素等复杂相关,102,系统性红斑狼疮（SLE） 疾病概念102,系统性红斑狼疮（SLE）血浆净化指征：,一般适用于急速进行性狼疮性肾炎及,中枢神经系统狼疮,对下列病例有一定疗效,对药物疗法无反应，难治性、活动性高,自身抗体、CIC呈现高值,冷球蛋白血症,高,球蛋白血症性紫癜,高粘滞综合征,因副作用无法使用主治疗药物者,103,系统性红斑狼疮（SLE）血浆净化指征：103,系统性红斑狼疮（SLE）,血浆净化方法：,可采用PE、DFPP、冷却滤过、血浆吸附等,抗ds-DNA抗体、抗心磷脂抗体的吸附材料 已应用于临床,每次1个PV以上，开始每周2-3次,为抑制反跳现象，应与药物并用,104,系统性红斑狼疮（SLE）104,二、慢性类风湿性关节炎（RA）,疾病概念,以关节滑膜增生性炎症改变为主的原因不明的疾病,好发于30-50岁女性，男女比为1：3,临床症状主要表现在关节局部,大部分为慢性进行性发展至关节变形、强直等,如表现为血管炎造成的关节外症状的病态,称为恶性类风湿性关节炎（MRA）,105,二、慢性类风湿性关节炎（RA）105,慢性类风湿性关节炎（RA）的发病与自身免疫有关,其发展过程有巨噬细胞、T细胞、嗜中性细胞、,滑膜细胞、软骨细胞、破骨细胞等参与,涉及细胞因子、接着因子、蛋白酶,前列腺素、氧自由基、一氧化氮等各种因子,106,慢性类风湿性关节炎（RA）的发病与自身免疫有关106,慢性类风湿性关节炎（RA）治疗目标,减轻炎症,纠正免疫异常,以减轻疼痛、关节畸形、强直等,提高患者的生活质量,107,慢性类风湿性关节炎（RA）治疗目标107,慢性类风湿性关节炎（RA）治疗方法：,基础治疗及理疗,药物治疗,血浆净化和细胞净化疗法,外科治疗等,108,慢性类风湿性关节炎（RA）治疗方法：108,慢性类风湿性关节炎（RA）血浆净化指征,对药物治疗抵抗，进展期活动性病例,由于过敏或副作用，使药物无法继续使用的病例,类风湿因子、CIC呈高值的病例,合并高,球蛋白血症造成的血液高粘滞状态,MRA,109,慢性类风湿性关节炎（RA）血浆净化指征109,慢性类风湿性关节炎（RA）血浆净化方法（1）,根据临床病态不同可选择,PE：全血浆置换,DFPP：清除较大分子致病物质,冷却滤过：冷凝集致病因子清除,免疫吸附：苯丙氨酸配位体吸附材料,110,慢性类风湿性关节炎（RA）血浆净化方法（1）110,慢性类风湿性关节炎（RA）血浆净化方法（2）,置换量：一般一次1个PV左右,但应根据体重、年龄、全身状况等调整,频率：临床导入初期每周2-3次,见效后逐渐延长间隔时间,以每月2-4次的维持治疗为宜,111,慢性类风湿性关节炎（RA）血浆净化方法（2）111,慢性类风湿性关节炎（RA）疗效判断标准,关节痛、晨僵、握力、步行时间及高粘滞,综合征伴随症状改善,皮肤溃疡、坏死、多发性单神经炎、皮下结节等,关节外症状改善,实验室检查（ESR、血粘度、高,球蛋白血症、CIC、,RF等）结果改善,药物剂量可减少,112,慢性类风湿性关节炎（RA）疗效判断标准112,慢性类风湿性关节炎（RA）,注意事项,单次治疗效果是一过性的，需反复的维持治疗,原则上与药物疗法并用,临床上可见到由RA进展为MRA的病例,如发现有关节外症状，应尽早考虑血浆净化治疗,选择不同的血浆净化方法，在疗效上差异不明显,113,慢性类风湿性关节炎（RA）113,三、抗磷脂抗体综合征（ARS）,是一种可以导致血栓形成的疾病,1990年Harrsi,等提出诊断标准,近年来受到重视,对发生脏器梗塞的病例,仅通过药物治疗难以奏效,有必要血浆净化进行抗体清除治疗,114,三、抗磷脂抗体综合征（ARS）114,抗磷脂抗体综合征（ARS）病理生理,磷脂是细胞膜的组成成分之一,除了维持细胞膜构造以外,还与某种蛋白相互作用以修饰其功能,在血管受到损害而造成出血时,被激活的凝血反应过程中阴性磷脂的存在,使凝血反应的多个过程得到明显促进,与磷脂结合的自身抗体即抗磷脂抗体,115,抗磷脂抗体综合征（ARS）病理生理115,抗磷脂抗体综合征（ARS）病理生理,血栓的形成机理是,抗磷脂抗体通过磷脂结合蛋白介导,结合于血管内皮细胞，被激活并诱导,组织因子、I型纤溶酶原激活物抑制因子,等致血栓物质形成血栓,116,抗磷脂抗体综合征（ARS）病理生理116,抗磷脂抗体综合征（ARS）原发病：,以SLE为代表的风湿性疾病,感染症、恶肿瘤等,也有不明原因的原发性APS,117,抗磷脂抗体综合征（ARS）原发病：117,抗磷脂抗体综合征（ARS）,临床症状,动静脉血栓形成,习惯性流产,血小板减少症等,1992年Asherson,报告了暴发型APS病例,突然发病,数月内由于多脏器闭塞性病变而陷入危重状态,118,抗磷脂抗体综合征（ARS）118,抗磷脂抗体综合征（ARS）,血浆净化指征,疾病活动性高，抗体效价异常高值,仅药物难以尽早抑制病情发展的病例,对一般药物疗法抵抗,由于副作用，合并症等必须进行药物减量,或停止的病例,119,抗磷脂抗体综合征（ARS）119,抗磷脂抗体综合征（ARS）血浆净化方法,DFPP：,清除抗磷脂抗体有效,免疫吸附：,近年已开发出了选择性吸附,抗ds-DNA、抗CL抗体、CIC等吸附材料使IA在临床得到应用,120,抗磷脂抗体综合征（ARS）血浆净化方法120,抗磷脂抗体综合征（ARS）,日本顺天堂大学胶原病内科报道,一组14例APS患者，全部为女性，,（狼疮抗凝固因子阳性的SLE患者）,经IA治疗后12例（85.7%）病情好转,全部病例acL转阴,121,抗磷脂抗体综合征（ARS）121,四、血浆净化在高脂血症中,临 床 应 用,122,四、血浆净化在高脂血症中122,高脂血症,高脂血症的血浆净化治疗是针对,动脉硬化的最大危险因子,高胆固醇血症,尤其是低密度脂蛋白（LDL）呈现高值时,主要应用于难治性家族性高胆固醇血症,123,高脂血症123,家族性高胆固醇血症（FH）疾病概念,是一种常染色体优位遗传性疾病,由于血中特异性的LDL受体异常导致发病,发 病 率：,纯合子型：为百万分之一， 从双亲双方继承了异常基因,杂合子型：为1/500， 仅从双亲的某一方继承了异常基因,纯合子型FH的LDL受体活性多在10%以下,杂合子型FH的LDL受体活性大约为正常的50%,LDL受体活性的低下导致LDL代谢延迟,造成高LDL胆固醇血症的发生,124,家族性高胆固醇血症（FH）疾病概念124,家族性高胆固醇血症（FH）临床主要表现为,高胆固醇血症,血清总胆固醇（TC）：正常人179,26mg/dl,杂合子FH为33863mg/dl，纯合子FH为713mg 112/dl,肌键黄色瘤,好发于手背伸侧肌键及跟键，,X线显示跟键厚度在9mm以上可诊断,早发性冠状动脉硬化症,纯合子型FH冠心病的死亡年龄平均为26岁,杂合子型FH造成心肌梗塞,男性在30岁以后呈直线增加，女性在绝经后急速增加,125,家族性高胆固醇血症（FH）临床主要表现为125,家族性高胆固醇血症（FH）,血浆净化治疗意义及指征（1）,FH是高LDL胆固醇血症和冠状动脉粥样硬化之间,呈因果关系的一种疾病,应早期开始导入降低LDL胆固醇的治疗方法,纯合子FH对饮食疗法、药物疗法有抵抗性,可以说血浆净化是绝对适应症,日本健康保险治疗指征是：,空腹血清TC500mg/dl,126,家族性高胆固醇血症（FH）126,家族性高胆固醇血症（FH）,血浆净化治疗意义及指征（2）,纯合子型FH在儿童即有很高的动脉硬化可能性,必须尽早开始治疗,有文献报道进行持续血浆净化治疗后,成功进行了妊娠、分娩的病例,127,家族性高胆固醇血症（FH）127,家族性高胆固醇血症（FH）,血浆净化治疗意义及指征（3）,杂合子型FH的血浆净化指征仍有争议,日本健康保险的治疗指征是：,经饮食治疗后常态下TC仍400mg/dl,经药物治疗TC仍难以降至250mg/dl以下,并伴有黄色瘤、负荷心电图及冠脉造影显示动脉硬化,128,家族性高胆固醇血症（FH）128,家族性高胆固醇血症（FH）,血浆净化方法（1）,血浆处置量：病情不同，处置量各异,通常一次处置在2-6升,一般治疗后使TC降至100mg/dl以下为宜,治疗频率：,一次治疗后下降的TC值会反跳,在1-2周后基本上回到治疗前水平,治疗频度以TC值及冠状动脉疾病的严重程度为标准进行判定,129,家族性高胆固醇血症（FH）129,家族性高胆固醇血症（FH）,血浆净化方法（2）,PE： 一般2周1次治疗,维持血浆TC在350,mg/dl左右,PE治疗同时也清除动脉硬化的负性危险因子HDL,130,家族性高胆固醇血症（FH）130,家族性高胆固醇血症（FH）,血脂净化新技术,HFLP系统,DFPP,热双滤过法血浆置换（TDFPP）,Liposorber,系统：硫酸菌葡聚糖吸附，Kaneka ，日本,Therasorb 系统：单克隆抗体免疫吸附系统。Baxter，德国,Lipopak 系统：特异性,LP（a）,柱免疫吸附系统，,脂蛋白直接吸附（DALI）,131,家族性高胆固醇血症（FH）131,家族性高胆固醇血症（FH）,血浆净化临床效果,对黄色瘤的临床效果,持续治疗，6-12个月皮肤及肌键,黄色瘤明显退缩，2-3年几乎完全消失,对心绞痛的效果,可降低血粘度，改善RBC变形能力,132,家族性高胆固醇血症（FH）132,家族性高胆固醇血症（FH）,血浆净化,对冠状动脉硬化的临床效果,日本血浆净化学会对130名杂合子FH进行分组治疗,随访6年，观察,心血管意外,（心梗、PTCA、CABG、冠心病致死）,发生率：,药物治疗87例，心血管意外发生率： 36%,药物+血浆净化43例，心血管意外发生率： 10%,133,家族性高胆固醇血症（FH）133,杂合子型FH药物与血浆净化疗效比较,药物+血浆净化 药物治疗,（n=43) (n=87),总胆固醇 基础值 9.28,1.71 7.941.24,治疗后 4.40 0.78 5.921.58,下降率 53% 25%,甘油三脂 基础值 1.560.71 1.871.12,治疗后 0.730.41 1.46 0.80,下降率 53% 22%,LDL胆固醇 基础值 7.421.73 6.031.32,治疗后 3.130.80 4.321.53,下降率 58% 28%,HDL胆固醇 基础值 1.030.28 1.090.31,治疗后 0.800.39 0.930.34,下降率 22% 12%,LDL/HDL 基础值 7.17 5.54,治疗后 3.88 4.67,单位:mmol/L,134,杂合子型FH药物与血浆净化疗效比较 单位:mmol/L134,家族性高胆固醇血症（FH）,血浆净化安全性,治疗过程中血液动力学问题,有些病例在血浆净化时会出现一过性低血压,尤其是与ACEI并用时会出现休克,应属禁忌,长期治疗的无明显副作用,由于LDL的清除特异性较高,连续3年以上治疗的病例几乎没有发现副作用,135,家族性高胆固醇血症（FH）135,非家族性高脂血症（FH）,血浆净化适应症,经合理饮食及药物治疗后，血脂仍呈明显高值,血清TC,350mg/dl,因药物严重副反应而无法继续药物治疗者,因高血脂或血粘度过高频繁引起的心脑,缺血或梗塞者,表现为显著的高甘油三脂血症的乳摩颗粒,血症者，易造成严重的胰腺炎,APOE异常造成的原发性,III,型高脂血症,在严重情况下也可进行血浆净化治疗,136,非家族性高脂血症（FH）136,高脂血症 结 论,血浆净化对高胆固醇血症疗效及安全性肯定,有较好的长期预后改善效果,血浆净化的目的并不是冠心病的一级预防,而是二级预防,今后如能开发出更简单、经济的装置,可以自由控制LDL值，更好地预防冠心病,137,高脂血症 结 论137,五、血浆净化治疗在血液,系 统 疾 病 的 应 用,138,五、血浆净化治疗在血液138,血液系统疾病,ABO血型不合的骨髓移植,高粘滞综合征,血栓性血小板减少性紫癜（TTP）,冷球蛋白血症,继发于多发性骨髓瘤的急性肾衰,自身免疫性血友病甲,139,血液系统疾病ABO血型不合的骨髓移植139,一、ABO血型不合的骨髓移植,造血干细胞移植包括,骨髓移植、脐带血移植、未梢血干细胞移植等,骨髓移植适应征,造血系统肿瘤性疾病白血病、恶性淋巴瘤、,多发性骨髓瘤等,造血系统非肿瘤 性疾病再障、发作性夜间血红蛋白尿、,先天性造血障碍、免疫功能不全及代谢异常等,140,一、ABO血型不合的骨髓移植140,二、高粘滞综合征,疾病概念：,高粘滞综合征是由于血液粘滞度增高,微循环血流停滞、血管通透性增加,而引起的闭塞性微小血管病变,临床表现多样,降低血粘度可改善症状,141,二、高粘滞综合征141,血浆置换在高粘滞血症中的临床应用,对象和方法：4例患者，巨球蛋白血症3例，,多发性骨髓瘤1例，PE治疗平均6次，置换量3L/次。,结果：治疗前后血异型蛋白浓度下降35%,血浆粘滞度： 5.0cp 2.1cp,毛细血管流速： 0.33 0.55mm/sec,Reinhart-WH; Lutolf-O; Nydegger-URJ-Lab-Clin-Med.,1992 Jan; 119(1): 69-76,血浆净化在血液病中的临床应用,142,血浆置换在高粘滞血症中的临床应用 血浆净化在血液病中的临床,三、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）,是血栓性微小血管病（TMA）的一种,主要表现为,血小板减少造成出血,红细胞破碎引起的溶血,精神神经症状,发热,肾损害,143,三、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）143,血栓性血小板减少性紫癜（TTP）,病理生理：,血管内皮损伤和血小板活化为TTP的发病机理,血小板活化与血管性血友病和因子（vWF）多聚体,大量释放有关,急性TTP患者发病初期血浆中可检测到大量,vWF多聚体，恢复期基本消失,血浆净化有效者血vWF明显下降,治疗抵抗者血中有较高水平vWF多聚体,144,血栓性血小板减少性紫癜（TTP）144,血栓性血小板减少性紫癜（TTP）,血浆净化治疗依据,本病在1970年以前死亡率接近100%,输注血浆及PE治疗使成活率明显改善,采用全血浆置换液PE治疗,有30%的病例效果较差,应用去除冷沉淀物的血浆作PE治疗,对全血浆置换液PE治疗抵抗者有效,全血浆内含有TTP有益的因子,也含有有害因子存在于冷沉淀物中,145,血栓性血小板减少性紫癜（TTP）145,血栓性血小板减少性紫癜（TTP）,血浆净化方法,采用治疗,置换液：FFP，最好去除冷沉淀物,日本TTP研究会PE治疗方案,每日1-5个PV,1-3天,隔日1个PV6天,此后视病情每周2-3次，每次1个PV,一般10次PE治疗后病情改善,部分病例需20次以上治疗,146,血栓性血小板减少性紫癜（TTP）146,血栓性血小板减少性紫癜（TTP）,治疗反应判断：,血小板增加,LDH正常化,神经精神症状改善,治疗反应取决于：,PE开始的早晚,是否出现过昏迷等情况,发病早期血肌酐水平,147,血栓性血小板减少性紫癜（TTP）147,血浆置换在血栓性血小板减少性紫癜（TTP）中的临床应用,对象与方法：15例TTP患者，采用TPE方法,（50ml/Kg），隔天一次。,结果：存活率87%,Ramanan-AS; Thirumala-S; Chandrasekaran-V J-,Clin-Apheresis. 1999; 14(1): 9-13,148,血浆置换在血栓性血小板减少性紫癜（TTP）中的临床应用 14,四、冷球蛋白血症,血浆净化指征,冷球蛋白的效价1%,血小板减少(50000/mm,3,)或瘀斑 或两者同时存在,新近出现的肾功能不全或皮肤溃疡,高粘滞症状或表现,需要进行低温手术的病人,149,四、冷球蛋白血症149,五、继发于多发性骨髓瘤的急性肾衰,血浆净化指征,S,r升高，并对补液治疗无反应,肾活检示管型性肾病,尿或血浆轻链升高,150,五、继发于多发性骨髓瘤的急性肾衰150,六、自身免疫性血友病甲 血浆净化指征,患者有出血性腹泻和高效价的凝血因子,抑制物抗因子IgG抗体,高效价因子抑制物水平的患者需要手术时,151,六、自身免疫性血友病甲 血浆净化指征151,六、神经疾病的血浆净化治疗,152,六、神经疾病的血浆净化治疗152,神经疾病 血浆净化