单抗与HER2+乳腺癌脑转移的恩怨课件

,*,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,曲妥珠单抗与,HER2+,乳腺癌脑转移的恩怨,广东省中医院,大学城医院,乳腺科,陈前军,声明：本幻灯片代表个人观点。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药物说明书。,仅供医药卫生专业人士参考,曲妥珠单抗与HER2+乳腺癌脑转移的恩怨广东省中医院声明：本,HER2 vs,乳腺癌脑转移,-,IBCSG2006,年回顾性数据,Cumulative incidence of recurrence in CNS at any time,1978 -1999,年共,10,个乳腺癌临床研究,N=9524,Annals of Oncology 17: 935944, 2006,1.,与,HER2-,乳腺癌相比，,HER2+,乳腺癌脑转移发生率高,1,倍左右,2. HER2+,乳腺癌脑转移的发生具有持续性,HER2 vs 乳腺癌脑转移-IBCSG2006年回,血脑屏障,vs,抗,HER2,靶向药物,内皮细胞彼此重叠覆盖，而且连接紧密,脑,毛细血管缺少一般毛细血管所具有的孔，或者这些孔既少且小。,内皮细胞还被一层连续不断的基膜包围着,基膜之外更有许多星形胶质细胞的血管周足（终足）把脑毛细血管约,85%,的表面包围起来。,1.,非蛋白质小分子药物容易通过（,500 ),-,卡培他滨：,359.35,2.,血脑屏障通透性增高可以通过,69000,蛋白质,-,曲妥珠单抗：,185000,-,拉帕替尼：,925.46,Annu Rev Pharmacol Toxicol.2007;47:323-55.,血脑屏障 vs 抗HER2靶向药物内皮细胞彼此重叠覆盖，而且,内容,“,怨,”,：,曲妥珠单抗会促进脑转移吗？,“,恩,”,：,曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？,仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？,内容“怨”：,内容,“,怨,”,：,曲妥珠单抗会促进脑转移吗？,“,恩,”,：,曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？,仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？,内容“怨”：,Breast Cancer Res Treat (2008) 109:231239,首次复发事件是脑转移,Breast Cancer Res Treat (2008),曲妥珠单抗辅助治疗,HER2,阳性,EBC,没有增加脑转移的发生率,HERA,：研究设计,HER2,阳性,侵袭性,EBC (N=5102)*,随,机,分,组,*,分层因素：,淋巴结状态,辅助,CT,方案,激素受体状态,内分泌治疗,年龄,区域,观察,(n=1698),1,年的曲妥珠单抗,8 mg/kg,6 mg/kg,每,3,周,(n=1703),2,年的曲妥珠单抗,8 mg/kg,6 mg/kg,每,3,周,(n=1701),手术,+,(,新,),辅助,CTRT,交,叉,(n=885),Gianni L, et al. Lancet Oncol 2011; 12:236-244.,Smith I, et al. Lancet 2007; 369:29-36.,Piccart-Gebhart MJ, et al. N Engl J Med 2005; 353:1659-1672.,曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移的发生率,回顾性分析接受或未接受曲妥珠单抗辅助治疗的,EBC,的,CNS,转移,队列,1,：,3401,例,曲妥珠单抗组：,1703,例,观察组：,1698,例,分析仅作为首个,DFS,事件的,CNS,转移,中位随访时间：,4,年,Pestalozzi BC, et al. Lancet Oncol 2013; 14:244-248.,曲妥珠单抗辅助治疗,HER2,阳性,EBC,没有增加脑转移的发生率,回顾性分析接受或未接受曲妥珠单抗辅助治疗的EBC的CNS转移,在队列,1,中，作为首个,DFS,事件的,CNS,转移发生率,(P=0.55),和至,CNS,转移时间,，,两组间无统计学差异,曲妥珠单抗,1,年,观察组,全组,N,1703,1698,3401,CNS,转移作为首个,DFS,事件,37 (2%),32 (2%),69 (2%),其他首个,DFS,事件,326 (19%),421 (25%),747 (22%),Pestalozzi BC, et al. Lancet Oncol 2013; 14:244-248.,曲妥珠单抗辅助治疗,HER2,阳性,EBC,没有增加脑转移的发生率,HERA,研究结果：队列,1,在队列1中，作为首个DFS事件的CNS转移发生率(P=0.5,首次,BM,（,19.9%,）,第一次,PD,时,BM,37.6%,反对意见,1.Yardley D, et al. SABCS 2007 Abstract 6049.,第二次,PD,18.6%,第三次,PD,18.6%,3,线及以后,PD,17.5%,曲妥珠单抗治疗,R,RFS,事件,无,T,组：首次非,BM,转移者在发生颅外转移前死亡,T,组：非,BM,类似事件未发生，所以出现了,BM,该研究只统计了,首发转移部位是脑转移,的病例，并没有考虑其他部位转移后续发生的脑转移事件,。,4,年,RegistHER,研究,1,：,80%,的,HER2+,乳腺癌的脑转移发生在颅外复发以后,首次BM（19.9%）第一次PD时BM反对意见1.Yardl,分析死亡病例中所有时间点出现的,CNS,转移事件,观察组的,CNS,转移发生率高于曲妥珠单抗治疗组,曲妥珠单抗,1,年,观察组,N,186,227,有,CNS,转移的死亡,88 (47%),（,5.2%,）,129 (57%),（,7.6%,）,无,CNS,进展的死亡,98 (53%),98 (43%),Pestalozzi BC, et al. Lancet Oncol 2013; 14:244-248.,曲妥珠单抗辅助治疗,HER2,阳性,EBC,没有增加脑转移的发生率,HERA,研究结果：队列,2,分析死亡病例中所有时间点出现的CNS转移事件曲妥珠单抗1年观,MBC,诊断时（,19.9%,）,第一次,PD,时有,CNS,复发,37.6%,累积计算合理吗？,-,无,T,组颅外转移,DFS,事件基数远高于,T,组,Yardley D, et al. SABCS 2007 Abstract 6049.,第二次,PD,18.6%,第三次,PD,18.6%,3,线及以后,PD,17.5%,1.DFS,事件基数大；,2.,抗,-HER2,解救治疗，生存期延长，使得,BM,事件发生概率增加,R,随访,无,T,组：,DFS,事件发生率,27%,T,组：,DFS,事件发生率,21%,4,年,MBC诊断时（19.9%）第一次PD时有CNS复发累积计算合,MBC,诊断时（,19.9%,）,第一次,PD,时有,CNS,复发,37.6%,什么是一个比较相对合适的评价指标？,-,至,BM,时间,Yardley D, et al. SABCS 2007 Abstract 6049.,第二次,PD,18.6%,第三次,PD,18.6%,3,线及以后,PD,17.5%,Time1,R,随访,BM,事件,Time2,Time2,Time2,MBC诊断时（19.9%）第一次PD时有CNS复发什么是一个,在队列,1,中，至首次,CNS,转移时间两组无差异,(Time1,）,曲妥珠单抗,组,观察组,全组,N,1703,1698,3401,至,CNS,转移时间,(,年,),131,(053203),125,(053213),126,(053203),Pestalozzi BC, et al. Lancet Oncol 2013; 14:244-248.,HERA,研究结果：队列,1,在队列1中，至首次CNS转移时间两组无差异(Time1）曲妥,曲妥珠单抗组的至,CNS,转移时间更长（,Time2,）,曲妥珠单抗,1,年,观察组,全组,N,186,227,413,至,CNS,转移时间,(,年,),2.11,(1.34-2.99),1.89,(1.15-2.92),2.02,(1.19-2.93),Pestalozzi BC, et al. Lancet Oncol 2013; 14:244-248.,HERA,研究结果：队列,2,曲妥珠单抗组的至CNS转移时间更长（Time2）曲妥珠单抗1,内容,“,怨,”,：,曲妥珠单抗会促进脑转移吗？,答案：没有证据显示曲妥珠单抗促进脑转移,“,恩,”,：,曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？,仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？,内容“怨”：,一项回顾性分析数据：曲妥珠单抗辅助治疗延缓脑转移发生,Musolino,等进行回顾性研究，对,1458,例临床,-,期浸润型乳腺癌患者随访分析，曲妥珠单抗辅助治疗可显著延缓脑转移的发生。,Musolino A,et al.Cancer. 2011 May 1;117(9):1837-46,HER2,阴性,/,手术,(n=1186),HER2,阳性,/T-,(n=161),HER2,阳性,/T+,(n=53),P=0.018,15,一项回顾性分析数据：曲妥珠单抗辅助治疗延缓脑转移发生Muso,CEREBEL,：研究设计,Pivot X, et al. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00820222,.,主要终点,CNS,作为首次复发部位的发生率,次要终点,PFS (,随机至进展和,/,或死亡的时间,),OS,ORR, CBR,至首次,CNS,进展的时间,任何时间,CNS,进展的发生率,安全性,关键入组条件,HER2,阳性,MBC*,既往蒽环类或紫杉烷治疗,任何线的治疗,无,CNS,转移,可评估的全身疾病,分层因素,既往曲妥珠单抗治疗,是,vs.,否,既往,MBC,治疗,0 vs. 1,随,机,分,组,拉帕替尼,1250mg/,天,+,卡培他滨,2000mg/m2/,天，第,1-14,天，,q3w,曲妥珠单抗,6mg/kg q3w+,卡培他滨,2500mg/m2/,天，第,1-14,天,q3w,III,期,计划,N=650,*FISH+/IHC 3+,CEREBEL：研究设计 Pivot X, et al. C,CEREBEL,试验,Pivot X, et al. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00820222,.,拉帕替尼,+,卡培他滨,(N=251),曲妥珠单抗,+,卡培他滨,(N=250),OR (95% CI),P,值,CNS,作为首个复发部位，,n (%),8 (3),12 (5),0.65 (0.26-1.63),0.360,任何时间,CNS,进展的发生率，,n (%),17 (7),15 (6),1.14 (0.52-2.51),0.8646,至首次,CNS,进展的时间，中位数,(,范围,),5.7 (2-17),4.4 (2-27),_,_,拉帕替尼,vs.,曲妥珠单抗组,CNS,进展发生率相当,拉帕替尼与曲妥珠单抗在控制乳腺癌脑转移发生没有差异,CEREBEL试验 Pivot X, et al. Clin,为什么大分子的曲妥珠单抗能够延缓脑转移发生呢？,Mehta, A. I., et al. Cancer Treat Rev. 2013; 39(3): 261-269.,在,HER2,阳性,MBC,患者中，脑肿瘤部位的曲妥珠单抗浓度是正常脑组织的,18,倍,脑肿瘤部位血脑屏障受损，通透性高,于正常脑组织，促进曲妥珠单抗靶向转运,脑肿瘤部位,HER2,浓度高于正常组织，促进曲妥珠单抗靶向转运,脑部血管,IgG Fc,受体表达高，促进曲妥珠单抗颅脑转运,为什么大分子的曲妥珠单抗能够延缓脑转移发生呢？Mehta,“,血脑屏障,”,放疗后,“,开屏,”,了,-,能够增加曲妥珠单抗在脑脊液（,CSF,）中的浓度,两例合并脑膜癌病患者,Mehta AI,et al.Cancer Treat Rev 2013;39:261-9,.,HER2,阳性乳腺癌脑转移患者,曲妥珠单抗,血浆：,CSF,比率,5.5,倍,“血脑屏障”放疗后“开屏”了-能够增加曲妥珠单抗在脑脊,“,血脑屏障,”,放疗后,“,开屏,”,了,-,脑脊液（,CSF),中曲妥珠单抗的浓度是有效浓度吗？,两例合并脑膜癌病患者,Mehta AI,et al.Cancer Treat Rev 2013;39:261-9,.,HER2,阳性乳腺癌脑转移患者,曲妥珠单抗,血浆：,CSF,比率,使用曲妥珠单抗每周方案，平均谷浓度约,6,4.9 ug/mL,，峰浓度,104ug/ml,。,三周方案：,平均谷浓度约,4,7.3ug/mL,，峰浓度,1,89ug/ml,峰浓度,1,89ug/ml76=,2.5ug/ml,曲妥珠按单抗,最低有效浓度,是,10-20ug/ml,“血脑屏障”放疗后“开屏”了-脑脊液（CSF)中曲,“血脑屏障”的“开屏”可以解释曲妥珠单抗延缓脑转移吗？,延缓脑转移发生：,前提是“血脑屏障”并未“开屏”,脑转移发生后：,即使“开屏”，脑脊液药物浓度也未达到曲妥珠单抗的有效浓度,“血脑屏障”的“开屏”可以解释曲妥珠单抗延缓脑转移吗？延缓脑,究竟如何解释曲妥珠单抗延缓脑转移呢？,广州预防“,登革热,”引发的思考,蚊子,携带,登革热,病毒的蚊子,登革热患者,嗜脑转移乳腺癌细胞,乳腺癌脑转移,肿瘤负荷,究竟如何解释曲妥珠单抗延缓脑转移呢？广州预防“登革热”引发,“,登革热,”事件,vs,脑转移事件,“登革热”事件发生多少取决于：,-,蚊子多少：,蚊子越多，登革热事件发生可能性越大,-,暴露时间：,时间越长，,登革热事件发生可能性,越大,“脑转移”事件发生多少取决于：,-,肿瘤负荷：,肿瘤负荷越大，脑转移事件发生可能性越大,-,暴露时间：,带瘤生存时间越长，脑转移事件发生可能性越大,“登革热”事件 vs 脑转移事件“登革热”事件发生多少取决于,早期乳腺癌术后（低肿瘤负荷）,-,使得早期乳腺癌首次,BM,复发事件低，,1%-3%,ClinCancer Res 17:4834-4843, 2011,Breast 22:525-531,2013,Lancet Oncol 14:244-248,2013,早期乳腺癌术后（低肿瘤负荷）-使得早期乳腺癌首次B,BM,与淋巴结、,pT,密切相关,-,早期乳腺癌,HER2+,乳腺癌脑转移与,肿瘤负荷,相关,Annals of Oncology 17: 935944, 2006,BM与淋巴结、pT密切相关-早期乳腺癌HER2+乳,HER2+ MBC,患者,(n=1023),CNS,复发,N=377,非,CNS,复发,n=635,7.4%75/1012MBC,诊断时就有,CNS,转移,MBC,诊断时,n=75,（,19.9%,）,第一次,PD,时仅有,CNS,复发,N=106,（,28.1%,）,进入分析的患者,(n=1012),RegistHER,：一项美国多中心前瞻性登记研究,Yardley D, et al. SABCS 2007 Abstract 6049.,第一次,PD,时还有其他病灶,N=36,（,9.5%,）,第二次,PD,N=70,（,18.6%,）,第三次,PD,N=70,（,18.6%,）,3,线及以后,PD,N=66,（,17.5%,）,晚期,HER2+,乳腺癌,发生率远高于早期乳腺癌（,36.9%,）,-,强烈提示肿瘤负荷是,HER2+,乳腺癌发生,BM,事件的重要因素,80%,的,BM,事件,是发生在非脑转移时间后,-BM,事件具有持续性，晚期,HER2+,乳腺癌，生存期越长，,BM,事件越多,有,CNS,转移,无,CNS,转移,HER2+ MBC患者CNS复发非CNS复发7.4%75/1,降低肿瘤负荷,-,曲妥珠单抗延缓脑转移的可能机制,不论是早期，还是晚期,HER2+,乳腺癌的肿瘤负荷是,BM,事件的极其关键的影响因素,-,策略：降低肿瘤负荷（,）,不论是早期，还是晚期，暴露于一定肿瘤负荷下，时间（生存时间）越长，发生,BM,的可能性越大,-,策略：缩短生存时间（,）,减轻,HER2+,乳腺癌的肿瘤负荷,抗,-HER2,治疗,降低肿瘤负荷-曲妥珠单抗延缓脑转移的可能机制不论是早,早期乳腺癌,:HER2+,辅助治疗,早期乳腺癌:HER2+辅助治疗,HER2+MBC,解救,:2012,年,ABC1,共识,抗,HER2,治疗应该尽早提供给,HER2+MBC,患者，除非有使用禁忌。,HER2+MBC解救:2012年ABC1共识抗HER2治疗应,2014,年,2014年,内容,“,怨,”,：,曲妥珠单抗会促进脑转移吗？,答案：没有证据显示曲妥珠单抗促进脑转移,“,恩,”,：,曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？,答案：曲妥珠单抗应该是通过降低外周肿瘤负荷，实现延缓或降低,HER2+,乳腺癌,BM,。,仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？,内容“怨”：,解救治疗应该用至疾病进展或不能耐受,解救治疗应该用至疾病进展或不能耐受,2014,年,对于诊断为脑转移时接受了标准的手术或放疗并正在接受含抗,-HER2,方案治疗的患者，,如果没有全身性疾病（颅外病灶）进展，不应变更系统治疗方案,。,2014年对于诊断为脑转移时接受了标准的手术或放疗并正在接受,Am J Clin Oncol,2012;35:302306,对于化疗敏感性肿瘤，化疗偶尔会是个不错的治疗选择。,但是，化疗与生物治疗使脑转移患者获益的证据有限。,Am J Clin Oncol 2012;35:30230,对于乳腺癌脑转移患者，目前并无被证实有用的系统治疗方法。目前能看到的证据是一些单臂前瞻性研究、病例分析以及回顾性分析。,-,缺乏有力的,RCT,的证据！,对于乳腺癌脑转移患者，目前并无被证实有用的系统治疗方法。目前,LANDSCAPE,研究：一个单臂,2,期临床研究,X 2000 mg/m2 d1-14 3,周方案,lapatinib 1250 mg qd,Patients,18,岁,HER2+,BM 10 mm,排除标准：可手术的脑转移病灶,既往,WBRT,或,SRS,N=45,中位随访：,212 months,CNS,病灶,OR,Lancet Oncol,2013; 14: 6471,LANDSCAPE研究：一个单臂2期临床研究X 2000 m,结果,CNS,ORR 65.9%,CNS,病灶有反应者,PFS,优于无反应者,Lancet Oncol,2013; 14: 6471,结果CNS CNS病灶有反应者PFS优于无反应者Lancet,是一个单臂小样本研究（,vs XH,？,vs,放疗？）,49%,的,3 -4,级毒性反应,78%,的进展发生在,CNS,，且中位,CNS,进展时间,5.5,个月,LANDSCAPE,研究存在的问题,Lancet Oncol,2013; 14: 6471,是一个单臂小样本研究（ vs XH？vs 放疗？）LANDS,小结,“,怨,”,：,曲妥珠单抗会促进脑转移吗？,答案：没有证据显示曲妥珠单抗促进脑转移,“,恩,”,：,曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？,答案：曲妥珠单抗可能是通过降低外周肿瘤负荷，实现延缓或降低,HER2+,乳腺癌,BM,。,仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？,答案：没有强有力的证据提示对脑转移有效的系统治疗药物，那么颅外病灶的控制仍然是系统治疗的主要目标，因此在没有颅外病灶进展的证据下，仅出现了,CNS,进展，并不推荐更换含抗,-HER2,的系统治疗方案。,小结“怨”：,恩恩怨怨何时了？,反复比较指南,谨慎解读数据,反复比较指南,谢谢,单抗与HER2+乳腺癌脑转移的恩怨课件,