帕金森病治疗策略和进展课件

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,帕金森病治疗策略和进展,9,帕金森病治疗策略和进展9,治疗原则,1,综合治疗,PD,的治疗应采取综合治疗，包括药物治疗、手术治疗、康复治疗、心理治疗等，其中药物治疗是首选且是主要的治疗手段。目前应用的治疗手段，无论药物或手术，只能改善症状，不能阻止病情的发展，更无法治愈。因此，治疗不能仅顾及眼前，而不考虑将来。,治疗原则1综合治疗 PD的治疗应采取综合治疗，包括药,2,用药原则,应坚持,“,剂量滴定,”,、,“,细水长流、不求全效,”,的用药原则；用药剂量应以,“,最小剂量达到满意效果,”,；治疗应遵循一般原则，也应强调个体化特点，不同患者的用药选择不仅要考虑病情特点，而且要考虑患者的年龄、就业状况、经济承受能力等因素。药物治疗的目标是延缓疾病进展、控制症状，并尽可能延长症状控制的年限，同时尽量减少药物的副作用和并发症。,2用药原则 应坚持“剂量滴定”、“细水长流、不求全效”的用,抗,PD,药物的分类,多巴制剂：左旋多巴和复方左旋多巴,抗胆碱能制剂：盐酸苯海索,金刚烷胺,多巴胺受体激动剂：泰舒达、普拉克索,单胺氧化酶,B,型抑制剂（,MAO-BI）：,司来吉兰,儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂（,COMT-I,）,:,托卡朋，恩他卡朋,新型抗,PD,药物：,腺苷,A2A,受体拮抗剂：,istradefylline,苯并恶唑类化合物抗癫痫药：唑尼沙胺,抗PD药物的分类多巴制剂：左旋多巴和复方左旋多巴,（一）保护性治疗,(protective therapy),保护性治疗的目的是延缓疾病的发展，改善患者的症状。原则上，,PD,一旦被诊断就应及早进行保护性治疗。,目前临床上作为保护性治疗的药物主要是单胺氧化酶,B,型（,MAO-B,）抑制剂司来吉兰及雷沙吉兰。,（一）保护性治疗(protective therapy)保,神经保护的环节,病因和发病机制-最为理想,细胞死亡凋亡过程本身,神经保护的环节病因和发病机制-最为理想,MAO-B,抑制剂,-,Selegiline,selegiline,机制,1：,MPTP,MAO-B,MPP,+,Selegiline,抑制,MAO-B,，,从而阻断氧化应激反应，自由基生成减少，缓解神经元变性速率。,MAO-B抑制剂-Selegiline,机制2：,实验研究证明其机制可能由于它的代谢产物,desmethy-selegiline(DMS),具有抗凋亡作用，使抗氧化剂或抗调亡分子上调：谷胱甘肽、,SOD、BCL-2,机制2：实验研究证明其机制可能由于它的代谢产物desmeth,帕金森病治疗策略和进展课件,帕金森病治疗策略和进展课件,帕金森病治疗策略和进展课件,帕金森病治疗策略和进展课件,帕金森病治疗策略和进展课件,临床研究,-,DATATOP，SINDEPAR,推迟残障发生,延缓运动症状和体征进展,临床研究-DATATOP，SINDEPAR推迟残障,Selegiline,的保护作用,改善症状的作用,与,LD,合用增加了死亡率,不能阻断疾病进展,Selegiline的保护作用改善症状的作用,帕金森病治疗策略和进展课件,方法,单剂 5,mg Bid （,早、中）,LD,辅剂 5,mg Qd (,老年人）,方法单剂 5mg Bid （早、中）,副作用,单用,失眠（代谢物,Amphetamine),辅助,LD,异动症,精神症状,副作用单用,MAO-B,抑制剂雷沙吉兰,第二代、高选择性、不可逆的、强效,MAO-BI,增加了纹状体细胞外多巴胺水平,代谢产物,1-(R)-aminoindan,可改善运动功能及认知,神经保护作用，此作用不依赖,MAO-B,抑制作用,MAO-B抑制剂雷沙吉兰第二代、高选择性、不可逆的、强效,帕金森病治疗策略和进展课件,帕金森病治疗策略和进展课件,帕金森病治疗策略和进展课件,帕金森病治疗策略和进展课件,帕金森病治疗策略和进展课件,帕金森病治疗策略和进展课件,帕金森病治疗策略和进展课件,帕金森病治疗策略和进展课件,帕金森病治疗策略和进展课件,帕金森病治疗策略和进展课件,帕金森病治疗策略和进展课件,帕金森病治疗策略和进展课件,Vit E,DATATOP-2000IU/,日，未,证明能延缓疾病进展,Vit EDATATOP-2000IU/日，未,多巴胺激动剂-保护作用机制,没有,LD,的副作用,激动多巴胺自身受体，减少多巴胺合成、释放和代谢,直接的抗氧化作用,受体介导的抗凋亡作用,抑制丘脑底核过度活动介导的兴奋性神经毒性,多巴胺激动剂-保护作用机制没有LD的副作用,其他临床试验中的药物,-,Riluzole,辅酶,Q,10,银杏叶制剂:,动物模型已证实具有保护作用，其机制：,复合体,I,的辅助因子,抗氧化剂,其他临床试验中的药物- Riluzole, 辅酶Q1,其它,胎脑黑质神经元移植,抗炎药,雌激素,其它,（二）症状性治疗,(symptomatic therapy),I,早期,PD,治疗,（,Hoehn-Yahr I-II,级）,1,何时开始用药,疾病早期若病情未对患者造成心理或生理影响，应鼓励患者坚持工作，参与社会活动和医学体疗，可暂缓用药。若疾病影响患者的日常生活和工作能力，则应开始症状性治疗。,（二）症状性治疗(symptomatic the,多数医生的选择：,在病人发生运动功能障碍时给药。,功能障碍的含义（应个体化 ）：,症状影响的是优势手还是非优势手,症状影响就业或工作能力,少动症状显著、步态障碍、姿势障碍者,病人和医生的人生哲学,多数医生的选择：在病人发生运动功能障碍时给药。,左旋多巴,六十年代后期引入,PD,的治疗,“,金标准,”,延长患者寿命，降低死亡率,左旋多巴,帕金森病治疗策略和进展课件,左旋多巴,六十年代后期引入,PD,的治疗,“金标准”,延长患者寿命，降低死亡率,左旋多巴,帕金森病患者的寿命明显低于期望值,总患者数,N=934,生存率,确诊后观察年份,p,0.0001,0 2 4 6 8 10 12 14 16,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,期望值,实际值,帕金森病患者的寿命明显低于期望值生存率确诊后观察年份p0.,不限制（或早期）使用左旋多巴的患者寿命与正常人相同,美多芭上市后,565,例患者,生存率,p,0.0292,确诊后观察年份,p,0.0292,0 2 4 6 8 10 12 14 16,期望值,实际值,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,不限制（或早期）使用左旋多巴的患者寿命与正常人相同生存率p,左旋多巴治疗帕金森病最有效,治疗时间（月）,平均分数,PELMOPET: Pergolide,（协良行）,vs,左旋多巴,UPDRS,III,运动评分,左旋多巴治疗帕金森病最有效治疗时间（月）平均分数PEL,左旋多巴治疗帕金森病最有效,B,UPDRS,运动能力评分,平均分数,周数,45,40,35,30,25,20,15,10,5,0,0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100,普拉克索,左旋多巴,左旋多巴治疗帕金森病最有效BUPDRS运动能力评分平均分数周,C,UPDRS,日常生活能力评分,平均分数,45,40,35,30,25,20,15,10,5,0,左旋多巴治疗帕金森病最有效,周数,0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100,普拉克索,左旋多巴,CUPDRS日常生活能力评分平均分数45左旋多巴治疗帕金森病,左旋多巴,Levodopa,罗平尼咯,Ropinirole,左旋多巴治疗帕金森病最有效,40,32,24,16,8,0,0 50 100 150 200 250,周数,运动能力评分,N Engl J Med 2000;342:1484-1491.,左旋多巴Levodopa罗平尼咯Ropinirole左旋多巴,左旋多巴的远期副作用-运动并发症,运动波动,剂末现象,开关现象,冻结现象,异动症,剂峰异动症,双相异动症,肌张力障碍,左旋多巴的远期副作用-运动并发症运动波动,帕金森病治疗策略和进展课件,GSH:,谷胱甘肽，具有神经保护作用,BSO:,谷胱甘肽合成抑制剂,GSH:谷胱甘肽，具有神经保护作用BSO:谷胱甘肽合成抑制,帕金森病治疗策略和进展课件,帕金森病治疗策略和进展课件,帕金森病治疗策略和进展课件,Dihydropteridine:,二氢喋啶,Dihydropteridine:二氢喋啶,帕金森病治疗策略和进展课件,帕金森病治疗策略和进展课件,帕金森病治疗策略和进展课件,帕金森病治疗策略和进展课件,左旋多巴治疗异动症的发生率,左旋多巴治疗异动症的发生率,左旋多巴诱导异动症的机制,左旋多巴诱导异动症的机制,Conrtex,GPe,STN,VL,GPi,SNr,PPN,Putamen,SNc,A.Normal Motor Circuit,Conrtex,GPe,STN,VL,GPi,SNr,PPN,Putamen,SNc,B.Motor Circuit in PD,Putamen,Conrtex,GPe,STN,VL,GPi,SNr,PPN,SNc,DA,DA,C.Motor Circuit in PD WithLevodopa-induced Dyskinesia,lnhibitory,Excitatory,ConrtexGPeSTNVLGPiSNrPPNPutame,疾病进展,疾病进展：,多巴胺能细胞减少,存活的黑质神经元调节多巴胺释放的,能力下降,脑贮备能力下降,突触间隙多巴胺水平下降,缓冲能力下降,脉冲给药：,受体后机制,-,短的半衰期致脉冲刺激纹状体多巴胺受体，使受体暴露于交替升高和降低的多巴胺环境,-,导致基因表达和神经元的点燃下调，导致,运动并发症,运动并发症的发生机制,疾病进展疾病进展：多巴胺能细胞减少运动并发症的发生机制,长期问题,:,左旋多巴疗效的改变,Obeso et al. 2000,长期问题: 左旋多巴疗效的改变Obeso et al. 2,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常规的治疗,时间 (,min),血浆中的左旋多巴 (,ng/ml),Stocchi F,et al,.,Movement Disorders,2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,WHY :,非生理性的刺激（脉冲样的）,正常,050010001500200025003000350040,证据,间歇性给予灵长类,PD,模型,L-dopa，,引起了疗效减退。,L-dopa,和短效的多巴胺激动剂比长效多巴胺激动剂在,MPTP,处理的猴模型中更易引起异动症。,同样短效的多巴胺激动剂，当按持续方式给药时，异动症消失。,证据间歇性给予灵长类PD模型L-dopa，引起了疗效减退。,证据,在猴,PD,模型中，脉冲样给予,L-dopa，,使得与异动症的发生有关的基因（如,Preproenkephalin,和,FosB),上调。,证据在猴PD模型中，脉冲样给予L-dopa，使得与异动症的发,与左旋多巴相关的运动并发症的患病率,Prevalence of Length of,Study, yearcomplicationstudy (years)Method of evaluation,Poewe et al. 198652% wearing off,6 Webster scale,54% dyskinesias,Modified Columbia Scale,Hely et al. 1994 41% wearing off,5 Modified Columbia Scale,55%,dyskinesias,physician evaluation,Montastruc et al. 199434% wearing off 5Columbia Scale, UPDRS,48% dyskinesias,Dupont et al. 1996 59% fluctuations 5 UPDRS, part IV,41% dyskinesias,DATATOP. 199650% wearing off 2 Physician evaluation,30% dyskinesiasUPDRS, part IV,Rascol et al. 2000 45% dyskinesias 5 UPDRS, dyskinesia scale,PSG. 2000 30% dyskinesias 2 Physician evaluation,Rajput et al. 2002 15% dyskinesias 2.6Physician evaluation 31% dyskinesias 6.4,与左旋多巴相关的运动并发症的患病率Prevalence o,运动并发症的对策（1）,改用控释片，加用长半衰期的激动剂。,加用,COMTI,运动并发症的对策（1）改用控释片，加用长半衰期的激动剂。,运动并发症的对策（2）,寻找交叉点：取得较好疗效又,不引起异动,增加服用次数，每日剂量不变,改用控释剂型，但需增加剂量30%,加用其他药物，减少多巴用量,运动并发症的对策（2）寻找交叉点：取得较好疗效又,促使运动并发症发生的因素,使用大剂量,LD,长期使用,LD,发病年龄轻者。,70,岁以上发病者则很少发生,促使运动并发症发生的因素使用大剂量LD,剂型,美国,LD+,卡比多巴=,sinemet,标准片，水溶片，控释片,欧洲,LD+,苄丝肼=美多巴,标准片，水溶片，,HBS,剂型美国LD+卡比多巴=sinemet,服用方法-个体化,从小剂量开始逐渐增加，以避免近期副作用。一般原则：以最小的剂量获得满意的临床疗效,服用方法-个体化从小剂量开始逐渐增加，以避免近期副作用,服用时间,尽量空腹以避免食物蛋白对,LD,吸收的影响,使用方法：饭前饭后一小时,服用时间尽量空腹以避免食物蛋白对LD吸收的影响,近期副作用的处理,恶心、呕吐-吗丁啉；或与饭同服,直立性低血压-缓慢改变体位；随时间逐渐缓解,近期副作用的处理恶心、呕吐-吗丁啉；或与饭同服,帕金森病治疗策略和进展课件,帕金森病治疗策略和进展课件,2. 多巴胺激动剂,多巴胺激动剂能够直接刺激多巴胺受体的一类药物，其分子结构可能部分与多巴胺相似。最初作为,LD,的辅助用药用于晚期出现运动并发症的患者。,目前推荐在临床诊为,PD,后首先使用激动剂,2. 多巴胺激动剂,麦角类衍生物,溴隐亭,(bromocriptine),培高利特,(pergolide),麦角乙脲,(lisuride),-,二氢麦角隐亭,(-DHEC,，,Cripar),卡麦角林,(cabergoline),非麦角类衍生物,普拉克索,(pramipexole,，森福罗,),吡贝地尔,(piribedil),缓释剂（泰舒达）,罗匹尼罗,(ropinirole),阿朴吗啡,(APOKYN,，,Apomorphine),：针剂,罗替戈汀,(Rotigotine),：硅树胶贴剂（透皮贴片）,多巴胺受体激动剂分类,麦角类衍生物多巴胺受体激动剂分类,Biglan K. et al.: Expert Opin Pharmacother 2002, 3 (2): 197-210,多巴胺受体激动剂,单药治疗,显著改善早期,PD,患者,ADL,和运动功能,Biglan K. et al.: Expert Opin,Ropinirole,非麦角类,D,2,和,D,3,受体激动剂,临床研究显示，疗效肯定，但略低于,LD。,在早期,PD,患者中疗效与,LD,相当,50%的对,Ropinirole,单药治疗有满意疗效的,PD,患者疗效可持续3年以上，30%可持续5年以上,Ropinirole非麦角类D2和D3受体激动剂,Ropinirole,Ropinirole,起始治疗者不管是否加用,LD，,异动症的发生率（20%）明显低于,LD（45%）,起始治疗者。,单用,Ropinirole,者异动症的发生率（5%）明显低于单用,LD,组（36%）,RopiniroleRopinirole起始治疗者不管是否加,Pramipexole,改善了早期帕金森病的运动功能,Shannon KM et al.,Neurology.,1997;49:724-728.,Pramipexole,(n=163),Placebo,(n=170),Mean Change (%) From Baseline in UPDRS III (Motor) Scores,Baseline 31 weeks,Pramipexole18.814.1*,Placebo18.820.1,*,P,0.0001,*,Pramipexole 改善了早期帕金森病的运动功能Shan,Improvement in ADL Total Score at Final Visit,Shannon KM et al.,Neurology.,1997;49:724-728.,Pramipexole,改善了早期帕金森病的生活质量,35,25,15,5,0,5,Pramipexole (n = 163),Week,0 1 2 3 4 5 6 7 11 15 19 23 31,Placebo (n = 170),Titration,Baseline,Mean Improvement (%),P,0.05, weeks 2-31,Improvement in ADL Total Score,Pramipexole,作为左旋多巴辅剂改善了日常生活能力和运动障碍,Total ADL Score,“On” Periods,*,P=,0,.004,P,=0,.01,Total Motor Score,“On” Periods,Data on file.,*,Patients taking pramipexole have reported falling asleep while engaged in activities of daily living, including the operation of a motor vehicle, which sometimes resulted in accidents.,Pramipexole 作为左旋多巴辅剂改善了日常生活能力和,CALM-PD,研究目的,比较早期帕金森病患者应用普拉克索或左旋多巴治疗多巴胺能并发症包括剂末现象、异动症、“开,-,关”现象的发生情况,Parkinson Study Group.,JAMA.,2000;284:1931-1938.,CALM-PD研究目的 比较早期帕金森病患者应用,CALM-PD,研究设计,Data on file.,左旋多巴,/,卡比多巴,+,安慰剂,(n = 150),研究药物,Pramipexole,+,安慰剂,(n = 151),第,24,个月允许调整研究药物剂量,第,10,周滴定到最大剂量,11,周后允许增加左旋多巴,第,10,周,24,月,48,月,300/75 mg,450/112.5 mg,or 600/150 mg,1.5 mg,3.0 mg,or 4.5 mg,CALM-PD研究设计Data on file.左旋多巴/研,CALM-PD:,基线时资料,普拉克索,左旋多巴,(n=151)(n=150),Age (yrs)61.5 (10.1)60.9 (10.5),男性,(%)63.966.0,PD,诊断年限,1.5 (1.4)1.8 (1.7),已服左旋多巴,(%)2620,已服,selegiline (%)33.137.3,Hoehn,Yahr,分级,(,患者,%,) 1-1.533.133.3 2-2.563.660.7 33.36.0,UPDRS,总分,32.5 (12.7)31.1 (12.8),MMSE29.2 (1.4)29.3 (1.1),Parkinson Study Group.,JAMA.,2000;284:1931-1938,.,MMSE = Mini-Mental State Exam; UPDRS = Unified Parkinsons Disease Rating Scale.,Values represent mean (SD).,CALM-PD: 基线时资料普拉克索 左旋多巴Parki,Pramipexole,非麦角类,D,2,和,D,3,受体激素,一项对比研究（2年，双盲随机）,Pramipexole,组最终平均剂量2.78,mg/d,48%加用开放性,LD,剂量264,mg/d,LD,组 平均剂量509,mg/d,（36%,加用开放性,LD）,试验终点时运动波动发生率,Pramipexole,组 28%,LD,组 51%,试验终点时异动症发生率,Pramipexole,组 10%,LD,组 31%,Pramipexole非麦角类D2和D3受体激素,维持普拉克索单药治疗的可能性,1,2,3,4,Probability (%),84%,67%,54%,41%,Survival analysis, open-label extension of 11-wk dose-ranging study, which evaluated the,long-term tolerability and efficacy of pramipexole when given without levodopa.,Data on file.,100 ,90 ,80 ,70 ,60 ,50 ,40 ,30 ,20 ,10 ,0 ,Years,维持普拉克索单药治疗的可能性12 34 Probabilit,帕金森病治疗策略和进展课件,帕金森病治疗策略和进展课件,帕金森病治疗策略和进展课件,帕金森病治疗策略和进展课件,帕金森病治疗策略和进展课件,帕金森病治疗策略和进展课件,帕金森病治疗策略和进展课件,帕金森病治疗策略和进展课件,帕金森病治疗策略和进展课件,Scan Interval (mo),% Change from Baseline,-30,-20,-10,0,10,0,10,20,30,40,50,Levodopa,Pramipexole,Ropinirole,Levodopa,CALM-PD CIT,REAL PET,激动剂治疗后壳核,-CIT and F-Dopa,摄取的改变,Marek K.,JAMA 2002; 287: 1653-1661,Whone AL. Ann Neurol 2003 ;54 (1) :93 -101.,Scan Interval (mo)% Change fro,DR,激动剂的副作用,近期副作用-与,LD,相似,恶心、呕吐，直立性低血压和精神症状，起始用药时出现，数天至数周后逐渐消失。,DR激动剂的副作用近期副作用-与LD相似,近期副作用的处理,胃肠道-吗丁啉,直立性低血压-米多君，缓慢改变体位,精神症状-抗精神病药,近期副作用的处理胃肠道-吗丁啉,DR,激动剂罕见的副作用,红斑性肢痛症，肺和腹膜后,纤维化，雷诺样现象，主要,见于麦角类激动剂,DR激动剂罕见的副作用红斑性肢痛症，肺和腹膜后,DR,激动剂的副作用,睡眠发作,近来在,pramioexole,和,ropinirole,治疗的,PD,病人中出现不可控制的睡眠发作，没有先兆，甚至出现在驾车中，现已证明所有激动剂甚至,LD,均可诱发睡眠发作。,DR激动剂的副作用睡眠发作近来在pramioexole和r,睡眠发作的机制,尚不清楚，可能为,PD,患者睡,眠障碍的一部分，与老龄、,药物的镇静作用等有关。,睡眠发作的机制尚不清楚，可能为PD患者睡,DR,激动剂用药方法,多数医生选择从小剂量开始,逐渐确定到适宜剂量，以避,免各种近期副作用,。,DR激动剂用药方法多数医生选择从小剂量开始,举例说明：溴隐亭与泰舒达之间的换算率为,1:6,（文献直接证据）,溴隐亭与培高利特之间的换算率为,10:1,（文献直接证据）,泰舒达与培高利特的换算率为,60,：,1,（等价换算）,溴隐亭,泰舒达,培高利特,普拉克索,罗匹尼罗,Thobois S. Proposed dose equivalence for rapid switch between dopamine receptor agonists in Parkinsons disease: a review of the literature. Clin Ther.2006 Jan;28(1):1-12,举例说明：溴隐亭与泰舒达之间的换算率为1:6 （文献直接,帕金森病治疗策略和进展课件,COMT-I,的特点和药动学,托卡朋,恩托卡朋,抑制,COMT,活性,80-90%,50-75,增加,LD,清除半衰期,50%,50%,增加,LD,曲线下面积,75%,75%,LD,峰浓度,下降,下降,达,LD,峰浓度时间,不变,不变,COMT-I的特点和药动学托卡朋恩托卡朋抑制COMT活性80,COMT-I,的使用增加了,LD,平均血浆浓度，但降低了峰浓度水平，因此,LD,和,COMTI,合用产生了平稳的血浆,LD,水平，与单用,LD,相比，大脑获得更为持续的受体刺激。,COMT-I的使用增加了LD平均血浆浓度，但降低了峰浓度水平,减少左旋多巴在外周的代谢,合并使用脱羧酶抑制剂后-减少左旋多巴在外周代谢为多巴胺,中枢,外周,BBB,COMT,DDC,左旋多巴单独使用,3-,OMD,Levodopa,Dopamine,COMT,DDC,3-,OMD,Levodopa,Dopamine,左旋多巴/,DDC,抑制剂,中枢,外周,BBB,COMT,DDC,3-,OMD,Levodopa,Dopamine,COMT,DDC,3-,OMD,Levodopa,Dopamine,减少左旋多巴在外周的代谢合并使用脱羧酶抑制剂后-减少左旋多巴,减少左旋多巴在外周的代谢,(,续),左旋多巴,/,DDC,抑制剂,/,COMT,抑制剂,中枢,外周,BBB,COMT,DDC,3-,OMD,Levodopa,Dopamine,COMT,DDC,3-,OMD,Levodopa,Dopamine,中枢,外周,BBB,COMT,DDC,左旋多巴,/,DDC,抑制剂,3-,OMD,Levodopa,Dopamine,COMT,DDC,3-,OMD,Levodopa,Dopamine,加入,COMT,抑制剂减少左旋多巴在外周代谢为 3-,OMD,减少左旋多巴在外周的代谢(续)左旋多巴/DDC抑制剂/中枢外,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常规治疗,加入恩他卡朋,(,左旋多巴的剂量减少 30%),时间 (,min),血浆中的左旋多巴 (,ng/ml),Stocchi F,et al,.,Movement Disorders,2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,正常,CDS,的理念-持续性的多巴胺能刺激,050010001500200025003000350040,临床研究,运动并发症患者中,加用托卡朋“开”的时间增加了15-25%，“关”的时间减少了26-40%，一天开的时间增加了1.5小时。,减少了,LD,用量约16%,临床研究运动并发症患者中加用托卡朋“开”的时间增加了15-,左旋多巴,/DDCI/,恩他卡朋,:,增加每日,“,开,”,的时间,*,SEESAW: Parkinson Study Group, 1997,Change in proportion of on time (%),Time (weeks),Withdrawal,2,4,8,16,24,0,5,10,15,*,Change in daily on time (h),*,*,B,2,4,8,16,24,Withdrawal,Time (weeks),-0.5,0,0.5,1.0,1.5,2.0,NOMECOMT: Rinne et al. 1998,Entacapone,Placebo,0,0.5,1,1.5,Hours,*,UK-IRISH: Brooks et al. 2003,Time (weeks),CELOMEN: Poewe et al. 2002,On time (h),B,2,6,16,24,9,9.5,10,10.5,11,11.5,12,*,Levodopa/DDCI plus entacapone Levodopa/DDCI plus placebo,左旋多巴/DDCI/恩他卡朋: 增加每日“开”的时间*SE,Rinne et al. 1998,Larsen et al. 2003,左旋多巴,/DDCI/,恩他卡朋,:,疗效可持续至少达,3,年,从早晨第一剂左旋多巴开始即可获得益处,Hours of benefit from morning levodopa dose,2,2.2,2.4,2.6,2.8,3,Nomecomt,double-blind,Nomesafe,open,baseline,6,0,3,12,24,36,*,*,Wash- out,Levodopa/DDCI plus entacapone Levodopa/DDCI plus placebo,左旋多巴/DDCI/恩他卡朋: 疗效可持续至少达3年 从早晨,临床研究稳定的病人中，加用托卡朋治疗，降低了,ADL,和运动障碍积分，减少了,LD,用量。,问题：是否在起始使用,LD,时就加用,COMTI,以获得平稳的血浆浓度，降低发生运动并发症的可能性？,临床研究稳定的病人中，加用托卡朋治疗，降低了ADL和运动障,左旋多巴,/DDCI/,恩他卡朋,对无运动波动的病人的益处,平均,ADL UPDRS,分数改善,0.92.2,点,Poewe et al.,2002,Brooks et al. 2003,与安慰剂相比，左旋多巴的剂量平均减少,2240 mg,Levodopa/DDCI plus entacapone Levodopa/DDCI plus placebo,*p0.05, *p0.01,Combined Celomen and UK,Irish,Change in levodopa dose (mg),Time (months),0,2,4,6,-30,-20,-10,0,10,20,30,40,50,*,Celomen UKIrish Combined,ADL change,-1,0,1,1.5,*,*,左旋多巴/DDCI/恩他卡朋对无运动波动的病人的益处 平均,促使运动并发症发生的因素,来自临床的证据,使用大剂量,LD,长期使用,LD,起病年龄轻者,促使运动并发症发生的因素来自临床的证据使用大剂量LD,左旋多巴使用的原则,细水长流，不求全效,左旋多巴使用的原则,帕金森病治疗策略和进展课件,帕金森病治疗策略和进展课件,帕金森病治疗策略和进展课件,图,1,：,LCE,组发生异动症的几率显著高于,LC,组，危险度是,1.29,图1：LCE组发生异动症的几率显著高于LC组，危险度是1.2,A.,服用激动剂随机到,LCE,组的患者发生异动症的几率高于,LC,组；,B.,没有服用激动剂、随机到,LCE,组的患者发生异动症的几率与,LC,组无差异。,A.服用激动剂随机到LCE组的患者发生异动症的几率高于LC组,FIRST-STEP,设计的不足：未能达到,CDS,1.,每日,3,次服药，间隔,5,小时。,2. LCE t,1/2,=2.5h,3.,餐中服用,尽管如此,1. LCE,组剂末,13.9%,，,LC,组,20.0%,，,P=0.099,2. LCE,组异动,7.4%,LC,组,5.3%,，,P=0.3,FIRST-STEP设计的不足：未能达到CDS,STRIDE-PD,该研究的目的是应用复方左旋多巴（左旋多巴,+,卡比多巴，,LC,）加上恩他卡朋（,LCE,）与,LC,组对比，探讨其运动并发症的发生时间与频率。,为时,134,周、,747,名,PD,患者、随机双盲对照研究，,服药方法为每天,4,次，每次间隔,3.5,个小时。,STRIDE-PD 该研究的目的是应用复方左,1.,终点设计,异动症,在帕金森病早期，最常见的异动症形式是剂峰异动症。,原因,-,剂峰血药浓度超出了治疗窗水平。该研究两组患者的左旋多巴剂量滴定的方式是完全一样的。但,LCE,组增加了恩他卡朋，相当于,LCE,组左旋多巴剂量比,LC,组多了,25%,的剂量。,1. 终点设计异动症,分层分析提示，在试验开始时服用激动剂的患者,LCE,组比,LC,组更易产生异动症。能否说明合用激动剂加重了异动症发生的风险？从左旋多巴等效剂量看，,LCE,组左旋多巴等效剂量为,524.1mg/d,，,LC,组为,432.6mg/d,。,LCE,组的疗效好于,LC,组也说明了这一点。,分层分析提示，在试验开始时服用激动剂的患者LCE组比LC组更,剂峰异动症与左旋多巴剂量密切相关，剂量越大越易出现异动症。该研究设计时没有能将两组的等效剂量控制在同一水准，,可能是研究未能达到研究的预期结果的原因。,剂峰异动症与左旋多巴剂量密切相关，剂量越大越易出现异动症。该,脉冲样多巴胺能刺激理论能很好地解释剂末现象的发生，并对剂末现象的治疗有很好的指导意义。从该研究的次要终点事件看，,LCE,组比,LC,组有减少剂末现象发生的倾向。,脉冲样多巴胺能刺激理论能很好地解释剂末现象的发生，并对剂末现,使用方法,恩托卡朋由于半衰期短，应随每次口服,LD,时服用，每次均为200,mg，,每天不应超过8片,使用方法恩托卡朋由于半衰期短，应随每次口服LD时服用，每次均,帕金森病治疗策略和进展课件,4.抗胆碱能药物,安坦 2,mg bid-tid,苯甲托品0.5-2,mg bid,开马君 5-10,mg tid,东莨菪碱 0.2-0.4,mg Tid,从小剂量逐渐增加剂量,4.抗胆碱能药物,抗胆碱药物作用机制,确切的机制尚不清楚，一般认为基底节的神经递质中多巴胺和乙酰胆碱处于平衡状态。,PD,状态下出现不平衡。临床上胆碱能药物能加重,PD,症状，抗胆碱药物则减轻,PD,症状，支持这个观点。,正常,多巴胺,乙酰胆碱,帕金森病,多巴胺,乙酰胆碱,抗胆碱药物作用机制确切的机制尚不清楚，一般认为基底节的神经递,适用范围,多用于较年轻的患者（ 60岁）,静止性震颤为主要的症状（对强直、少动、步态和姿势障碍无明显疗效）,认知功能正常,适用范围多用于较年轻的患者（ 60岁）,副作用,中枢性,记忆障碍,精神错乱,幻觉,镇静和焦虑,异动症口面部更易发生,副作用中枢性记忆障碍,副作用,周围性,口干,视力模糊青光眼慎用,便秘,恶心,尿储留前列腺肥大者慎用,出汗障碍,心动过缓,副作用周围性口干,帕金森病治疗策略和进展课件,金刚烷胺,作用机理不清，可能的机制：,增加多巴胺释放,抑制突触间多巴胺再摄取,直接作用于,DR,抗胆碱作用,金刚烷胺作用机理不清，可能的机制：,金刚烷胺的疗效,对少动和强直的疗效比抗胆碱药强，队震颤的疗效比抗胆碱药弱,单药治疗或与,LD,合用均有疗效,既往认为疗效持续6周-6个月，现有人认为疗效可持续更长时间,金刚烷胺的疗效对少动和强直的疗效比抗胆碱药强，队震颤的疗效比,使用剂量和注意事项,100-200,mg，qd-tid,以100,mg/d,起始，逐渐加量,超过上述剂量无更大的改善，且增加副作用的可能,肾功能损害者应减少剂量,使用剂量和注意事项100-200mg，qd-tid,金刚烷胺的副作用,精神错乱,幻觉,失眠,恶梦,斑,踝部水肿,口干,视觉模糊,金刚烷胺的副作用精神错乱斑,金刚烷胺,可能的神经保护剂,有证据（离体和活体）表明，金刚烷胺是,NMDA,受体的拮抗剂，能保护多巴胺神经元，避免兴奋性毒性的损害。,临床回顾性研究：长期服用金刚烷胺，增加了生存率,能改善,LD,诱导的异动症（猴模型与人）,金刚烷胺可能的神经保护剂有证据（离体和活体）表明，金刚烷胺,帕金森病治疗策略和进展课件,早期,PD,的药物治疗,神经保护,selegiline,公认的保护剂,已证明,VitE,无保护作用,没有一种抗氧化剂、生物能量剂、抗谷氨酸药、抗炎药证明临床有效,测试中的神经保护剂：多巴胺激动剂、力如太、辅酶,Q10,早期PD的药物治疗神经保护selegiline公认的保护,早期,PD,的药物治疗,症状治疗（1）,过去的10年里，倾向于开始用激动剂治疗，在疗效减退时再加上,LD,与,LD,相比，减少了运动并发症,在早期病人中， 抗帕金森作用优,于安慰剂,早期病人中，抗帕金森病作用与,LD,相仿,早期PD的药物治疗症状治疗（1）过去的10年里，倾向于开始,早期,PD,的药物治疗,症状治疗（2）,多巴胺激动剂单药治疗疗效可持续数年,加上,LD,后临床改善与单用,LD,相仿，但减少了运动并发症,可能的神经保护剂,早期PD的药物治疗症状治疗（2）多巴胺激动剂单药治疗疗效可,ITT,人群,与左旋多巴比先用普拉克索治疗推迟了第一个运动并发症的发生,.,100 ,90 ,80 ,70 ,60 ,50 ,40 ,30 ,20 ,10 ,0 ,0 6 12 18 24 30,36 42 48,左旋多巴,普拉克索,患者,(%),月,P,0.0001,n=111,n=78,ITT人群 与左旋多巴比先用普拉克索治疗推迟了第一个运动并,先用普拉克索减少异动症发生的危险,100 ,90 ,80 ,70 ,60 ,50 ,40 ,30 ,20 ,10 ,0 ,0 6 12 18 24 30 36 42 48,左旋多巴,普拉克索,患者,(%),月,P,0.0001,ITT,人群,.,n=81,n=37,Data on file.,先用普拉克索减少异动症发生的危险100 0 6,先用普拉克索治疗减少了剂末现象的发生,0 6 12 18 24 30 36 42 48,左旋多巴,普拉克索,患者,(%),月,P,0.02,Data on file.,ITT,人群,100 ,90 ,80 ,70 ,60 ,50 ,40 ,30 ,20 ,10 ,0 ,n=94,n=71,先用普拉克索治疗减少了剂末现象的发生0 6,泰舒达,缓释片,50mg,单药治疗帕金森病,帕金森病-,REGAIN,研究,80%以上的帕金森病患者在使用泰舒达缓释片,50mg,单药治疗后, 至少6个月以上不需要使用左旋多巴,患者百分比,左旋多巴的开始使用时间(天),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,30,60,90,120,150,180,210,泰舒达缓释片,50mg,安慰剂,n=386,减少运动障碍的发生,Rascol O, Gershanik O, Blin O et al. Piribedil efficacy in monotherapy (150-300mg/day)in de novo parkinsonian patients: a 6-month planned intermediate analysis of the 2-year Parkinson-REGAIN study.,Mov Dis,. 2004,. 19(suppl9);S215:P603.,泰舒达缓释片50mg 单药治疗帕金森病帕金森病-REGA,早期,PD,的药物治疗,抗胆碱能药和金刚烷胺,由于认知损害明显，倾向于在老年（60岁以上）患者中不用，而用于较为年轻的以震颤为主要表现的轻度,PD,早期PD的药物治疗抗胆碱能药和金刚烷胺由于认知损害明显，倾,早期,PD,的药物治疗,已起用,LD,治疗的病人如何处理,多数医生选择增加激动剂而,不是增加,LD,剂量，研究证实，这样可以减少运动并发症的危险,早期PD的药物治疗已起用LD治疗的病人如何处理多数医生选择,早期,PD,的药物治疗,息宁控释片和,MadoparHBS,有什麽作用？,一项前瞻双盲对照研究显示，早期病人单用控释片和普通片在运动并发症的发生及发生时间上没有差异。目前的看法，没有理由在早期病人中常规使用控释片，因为控释片价格更贵，用量增加，也没有提供额外的临床改善,早期PD的药物治疗息宁控释片和MadoparHBS有什麽作,运动并发症的治疗,剂末现象（1）,加用激动剂,加用,COMTI,如无异动症，可增加,LD,剂量，或不改变每日总量情况下增加服药次数,使用,LD,长效制剂,运动并发症的治疗剂末现象（1）加用激动剂,运动并发症的治疗,剂末现象（2）,减少饮食中蛋白含量或服药时避开蛋白饮食的时间,皮下注射阿朴吗啡,持续的多巴胺能刺激,运动并发症的治疗剂末现象（2）减少饮食中蛋白含量或服药时避,运动并发症的治疗,开期延迟或无开期,原因,胃肠道吸收缓慢，蛋白竞争性吸收,剂量不够，向脑转运减少,胃蠕动缓慢,处理,加用,COMTI，,增加,LD,向脑内转运,LD,小量增加，减少异动症的发生,避开进食时间，空腹服用,吗丁啉,运动并发症的治疗开期延迟或无开期原因,运动并发症的治疗,不可预计的,“,关,”,发作,发生于晚期，“开” 期常伴异动症，在数秒-数分钟内转为“关”期，机制不详,治疗困难， 应考虑持续的多巴胺刺激或外科治疗,运动并发症的治疗不可预计的“关”发作发生于晚期，“开” 期,运动并发症的治疗,冻结现象,在,LD,达峰值时时有冻结或明显的其它,PD,症状，提示剂量不足，可增加剂量,“开”期冻结难以控制，康复训练,运动并发症的治疗冻结现象在LD达峰值时时有冻结或明显的其它,运动并发症的治疗,剂,峰异动,原因,脉冲样多巴胺刺激,异常的神经冲动型式,运动并发症的治疗剂峰异动原因,剂峰异动症的处理,立即停用,LD,普通片，起用控释片,停用,selegiline,减少每次的,LD,剂量,减少剂量同时加用,DA,激动剂,考虑加用抗异动药物金刚烷胺,考虑手术治疗,剂峰异动症的处理立即停用LD 普通片，起用控释片,运动并发症的治疗,双相异动症,表现为,LD,周期的开始和结束出现异动，剂峰时症状改善，即异动改善异动。发生于晚期,PD,患者，尤其以前曾有剂峰异动者。,运动并发症的治疗双相异动症表现为LD周期的开始和结束出现异,双相异动症的处理,将,LD,控释片改为标准片,增加多巴胺能首药剂量,检讨,COMTI,的使用,缩短用药间隔,手术,双相异动症的处理将LD控释片改为标准片,运动并发症的治疗,肌张力不全,清晨足部,Dystonia,峰值效应,剂末效应,夜间服用,控释片,降低,LD,量,处理同,剂末现象,夜服,DA,激动剂,加用或增加,DA,激动剂量,加用,COMTI,清晨加用,LD,考虑手术,运动并发症的治疗肌张力不全清晨足部Dystonia峰值效应,