慢性淋巴细胞性白血病课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,慢性淋巴细胞性白血病,（,CLL,）,中南大学湘雅医院 赵谢兰,慢性淋巴细胞性白血病（CLL）,概述,慢性淋巴细胞白血病简称慢淋（,CLL,）：是由于单克隆性小淋巴细胞凋亡受阻、存活时间延长而大量积聚在骨髓、血液、淋巴结和其他器官，最终导致正常造血功能衰竭的低度恶性疾病。这类细胞形态上类似成熟淋巴细胞，但是一种免疫学不成熟的、功能不全的细胞。,CLL,是西方国家最常见的白血病类型，可占全部白血病例的,1/3.,亚洲国家发生率较低，我国,CLL,约占白血病总数的,3%,以下。,90%,以上的,CLL,发病年龄在,50,岁以上，男性发病率高于女性，男,:,女,=2:1,。,概述慢性淋巴细胞白血病简称慢淋（CLL）：是由于单克隆性小淋,概述,该病异质性强，,有的终生无需治疗；,有的需立即治疗；,有的缓慢进展而最终,需要治疗。,准确判断预后 是决定是否,治疗和选择合适治疗的前提。,概述该病异质性强，,病因,CLL,病因不详，目前尚无证据说明病毒、电离辐射可引起该类型白血病；但发现几种因素与该病密切相关：遗传因素（种族和家庭性）及性别。,1,、,遗传因素,：,CLL,或其他淋巴系统恶性疾病家族史者，直系亲属发病率较一般人群高,3,倍。,CLL,患者的亲属自身免疫病的发生率也明显增加。,2,、,染色体异常,50%,的,CLL,患者具有染色体异常，常累及,12,或,4,号染色体，,-8,、,i(7),、,i(2p),、,t(13;21),、,+18,、,6q-,、,14q-,、,-X,等异常均有报道。染色体异常与病程有关，疾病早期染色体异常占,20%,左右，晚期病例可达,70%,。,CLL,受累的染色体常涉及免疫球蛋白编码基因（如,14,号染色体的重链基因）或癌基因,病因 CLL病因不详，目前尚无证据说明病毒、电离辐射可引起该,临床表现,1,、患者多系老年，,90%,50,岁，男性多于女性。,2,、起病缓慢，早期往往无自觉症状。,3,、淋巴结肿大常首先引起患者注意。,4,、有症状时可表现食欲减退、消瘦、低热、盗汗及贫血等。,5,、常见体征有淋巴结和脾肿大，肝轻度肿大。,6,、肿大的淋巴结压迫引起的相应症状。,7,、晚期病人可出现贫血，血小板减少、皮肤粘膜紫癜。,8,、免疫功能减退引起的感染。,9,、少部分患者并发,AIHA,、,ITP,。,临床表现1、患者多系老年，90%50岁，男性多于女性。,实验室检查及诊断,实验室检查及诊断,血象,持续淋巴细胞增多。白细胞,10109/L;,，淋巴细胞占,50%,以上,L,绝对值,5109/L,（持续四周以上），以小淋巴细胞增多为主。可见少数幼淋巴细胞或不典型淋巴细胞，破碎细胞易见。中性粒细胞百分比降低。随着病情的发展，血小板减少，贫血逐渐明显。,血象持续淋巴细胞增多。白细胞10109/L;，淋巴细胞,骨髓象,有核细胞增生活跃，淋巴细胞,40%,，以成熟淋巴细胞为主。红系、粒系及巨核系细胞均减少，伴有溶血时幼红细胞可代偿增生。,骨髓象 有核细胞增生活跃，淋巴细胞40%，以成熟淋巴细胞为,免疫分型,淋巴细胞具有单克隆性。源于,B,细胞者，,CD19,、,CD20,、,CD5,、,CD23(+),，,Sig,弱阳性，,其轻链只有,和,链中的一种，其绵羊玫瑰花结试验阳性。约,2%5%,源于,T,细胞，,CD2,、,CD3,、,CD8(,或,CD4),阳性。,CD5,阴性。,20%,的患者抗人球蛋白试验,Coomb,s(+),，但,仅,8%,发生溶贫。,免疫分型淋巴细胞具有单克隆性。源于B细胞者，CD19、CD,染色体,常规显带和荧光原位杂交（,FISH,）分析分别发现，,50%80%,的患者有染色体异常。,预后较好,的染色体核型为,13q-,和正常核型；,预后较差,的染色体核型包括,12,号染色体三体、,11q-,和,17p-,；已检出的染色体异常还有,6q-,等。,染色体 常规显带和荧光原位杂交（FISH）分析分别发现，50,基因突变,免疫球蛋白可变区（,IgV,）基因突变,（预后好）,发生在约,50%,的,CLL,病例中，研究显示,IgV,突变发生在经历了抗原选择的记忆性,B,细胞（后生发中心），此类病例生存期长；而无此突变者预后较差，此类,CLL,起源于未经抗原选择的原始,B,细胞（前生发中心）。,IgV,基因突变与,CD38,的表达呈负相关。约,17%,的,B,系,CLL,存在,P53,缺失,（预后不良）,，此类患者对烷化剂和抗嘌呤类药物耐药，生存期短。,基因突变 免疫球蛋白可变区（IgV）基因突变（预后好）发生在,诊 断,CLL,特指,B-CLL,!,T-CLL,2001 WHO,2008 WHO,2008 IWCLL,诊 断2001 WHO,诊 断,临床表现,外周血中持续性单克隆性淋巴细胞,5109/L,骨髓中淋巴细胞,40%,根据免疫学表面标志,结合上述综合因素可以做出诊断和分类,诊 断临床表现,临床分期,淋巴结区包括：不论一侧或双侧头部和颈部，包括咽淋巴环；腋窝；腹股沟；可触及的脾脏；可触及的肝脏。共计,5,个区域,一般,A,期患者无需治疗，,B,和,C,期患者应予化疗。,分 期,标 准,中数存活期,A,B,C,血和骨髓中淋巴细胞增多，可有少于,3,个区域的淋巴结肿大,血和骨髓中淋巴细胞增多，可有,3,个或,3,个以上区域的淋巴结肿大,与,B,期相同外，尚有贫血（,Hb,：男,110g/L,女,100g/L,）或血小板减少（,7,年,5,年,2,年,临床分期淋巴结区包括：不论一侧或双侧头部和颈部，包括咽淋,Rai,和,Binet,分期系统,Rai,分期,Binet,分期,危险分组,生存期,(,年,),0.,仅有外周血和骨髓中淋巴细胞增多,A.100g/L,，,PLT10010,9,/L,低危,14-17,.,淋巴细胞增多伴淋巴结肿大,B.,3,个区域淋巴结肿大,Hb100g/L,，,PLT10010,9,/L,中危,5-7,.,淋巴细胞增多伴肝和,/,或脾肿大,.,淋巴细胞增多伴贫血,C.Hb100g/L,和,/,或,PLT30%,；贫血定义为血红蛋白,10 cm),或进行性或有症状的淋巴结肿大。,（,4,）进行性淋巴细胞增多，如,2,个月内增多,50%,。,（,5,）自身免疫性贫血和,/,或血小板减少对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。,（,6,）至少存在下列一种疾病相关症状：,（,a,）在以前,6,月内无明显原因的体重下降,10%,。,（,b,）严重疲乏,如,ECOG PS2,；不能工作或不能进行常规活,动,。,（,c,）无其他感染证据，发热,38.0,，,2,周。,（,d,）无感染证据，夜间盗汗,1,个月,Hallek M,et al.Blood,2008,111:5446,治疗指征（初治/复发）至少应该满足以下一个条件：Hallek,化学治疗,苯丁酸氮芥（瘤可宁，瘤可然）,P,CTX,氟达拉滨（,FMD,FC,）,其他嘌呤类药物还有喷司他丁。,化疗能改善症状和体征，但不能延长生存和治愈本病。烷化剂耐药者换用氟达拉滨仍有效。氟达拉滨和环磷酰胺联合式目前治疗复发难治性,CLL,的有效方案。,化学治疗,并发症治疗,感染,自身免疫性溶血性贫血,血小板减少,明显脾大,由于低丙种球蛋白血症、中性粒细胞缺乏及患者老年，因此极易感染。严重感染常为致死原因，应积极用抗生素控制感染。反复感染者可静脉注射丙种球蛋白。并发自身免疫性溶血性贫血或血小板减少些紫癜者，可用糖皮质激素治疗。若仍无效且脾大明显者，可考虑脾切除，手术后红细胞、血小板可能回升，但外周血中淋巴细胞变化不大。,并发症治疗感染,免疫治疗,免疫治疗,(,单克隆抗体）,Rituximab:CD20,Alemtuzumab:CD52,阿来组单抗是人源化的鼠抗人,CD52,单克隆抗体，几乎全部,CLL,细胞表面均有,CD52,的表达。阿来组单抗对,1/3,氟达拉滨耐药的,CLL,患者有效，但对肿瘤负荷高的淋巴结肿大患者效果差。,免疫治疗免疫治疗(单克隆抗体）,造血干细胞移植,在缓解期，采用自体干细胞移植治疗,CLL,可获得较理想的结果，患者体内的微小残留病灶可转阴，但随访至,4,年时约,50%,复发，自体干细胞移植治疗,CLL,，可使部分患者长期存活至治愈。但因患者多为老年人，常规移植的方案相关毒性大、并发症多，近年采用以氟达拉滨为基础的,NST,，降低了移植方案的相关毒性死亡率，可望提高存活比例。,造血干细胞移植在缓解期，采用自体干细胞移植治疗CLL可获得,CLL,预后因素,预后良好,预后不良,IgVH,突变状态,2%,突变,20%,为阳性,),CD38,（,20%,为阳性,),染色体（,FISH,）,正常，,13q,（单独异常）,17p-,，,11q-,，复杂核型，,+12(?),2,MG,正常,升高,LDH,正常,升高,分期,0,淋巴细胞形态,典型,不典型,淋巴细胞倍增时间,12,月,2%突变2,谢谢大家,谢谢大家,