泛耐药专家共识

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,2017广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制,:中国专家共识,摘自：,中国感染与化疗杂志2017年1月20日第17卷第1期,广泛耐药革兰阴性杆菌（XDR-GNB）,定义,广泛耐药,（extensively drug resistant，XDR）是指除对1、2 类抗菌药物（主要指多黏菌素和替加环素）敏感外，细菌对几乎所有类别抗菌药物不敏感的现象。,XDR 常发生于革兰阴性杆菌,（gram negative bacilli，GNB）,，常见有：,肠杆菌科细菌,（大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌）,、,鲍曼不动杆菌,、,铜绿假单胞菌,及,嗜麦芽窄食单胞菌,。,XDR-GNB感染,特点：,抗菌,单药治疗,（包括多黏菌素类及替加环素）的疗效,并不满意,，多需要,联合用药,。,XDR 感染多发生于有,严重基础疾病,、,免疫缺陷,和/或,长期反复使用广谱抗菌药物,的患者,。,预后差，,治疗棘手,。,痰标本分离到XDR-GNB，首先区分,感染抑或定植,。,中国XDR-GNB 的发生率呈,不断上升,趋势，缺乏有效的治疗药物，成为公共卫生安全的一大威胁。,耐药分类,MDR：对在抗菌谱范围内的,3 类,(比如氨基糖苷类、红霉素、-内酰胺类)或,3 类以上,抗菌药物不敏感（包括耐药和中介）。在推荐进行药敏测定的每类抗菌药物中，至少1 个品种不敏感，即认为此类抗菌药物耐药。,XDR：除,12 类,抗菌药物（主要指多黏菌素类和替加环素）外，几乎对所有类别抗菌药物不敏感。,PDR：对目前临床应用的,所有,类别抗菌药物中的所有品种均不敏感。,XDR-GNB 的耐药机制,肠杆菌科XDR,表型主要由产,碳青霉烯酶,引起，某些可同时产,超广谱 内酰胺酶（ESBL）和/或AmpC 酶,，,另有,外排泵过度表达,或,膜孔蛋白突变,而致耐药。,鲍曼不动杆菌XDR,有多种耐药机制，包括产生,多种 内酰胺酶,、,细胞膜通透性降低,和,外排泵表达增高,。,铜绿假单胞菌XDR,由多种耐药机制共同作用，包括产生,多种 内酰胺酶,（尤其是碳青霉烯酶）、,外排泵高表达,、,靶位改变,和,外膜蛋白改变,，生物膜的形成对抗菌药物的体内敏感性也有重要影响。,嗜麦芽窄食单胞菌,XDR,对多类抗菌药物如碳青霉烯类药物,天然耐药,，存在多种染色体、质粒、转座子、整合子介导的获得性耐药机制，包括,多种 内酰胺酶的产生,、,多重耐药外排泵,、,外膜通透性降低,、,与喹诺酮类相关的SmQnr 决定簇,、,DNA 旋转酶基因突变,等。,XDR-GNB 的流行病学特点,XDR检出率高,CHINET 数据显示，我国20082014 年XDR鲍曼不动杆菌的检出率为15%21%，XDR 铜绿假单胞菌为1.5%2.1%，鲍曼不动杆菌对亚胺培南的耐药率由2005 年的31%上升至2014年62%。,XDR检出率上升迅速,XDR 肠杆菌科细菌主要发生于肺炎克雷伯菌。CHINET 数据显示，我国XDR 肺炎克雷伯菌的检出率由2008 年的0.3%上升至2014 年的3.2%15。监测网的数据通常统计CRE 的检出率，我国肺炎克雷伯菌中CRE（对美罗培南耐药）检出率由2005 年的2.9%上升至2014 年的13.4%16。CRE不仅检出率上升迅速，而且所致感染的病死率高，故美国CDC 细菌耐药威胁报告中将其列为最高级别“紧急威胁”,。,XDR检出率存在地区差异,血培养分离菌中XDR 鲍曼不动杆菌的检出率我国华南地区为5.8%，西南及西北地区为20.4%20.6%；碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的检出率东北地区为1%，而华东地区为9.2%,。,XDR检出率存在病区差异,XDR-GNB 在部分医院中有相对集中的趋势，XDR 肺炎克雷伯菌主要分布于ICU、烧伤科病房或神经外科病房；XDR 鲍曼不动杆菌主要分布于ICU或烧伤科病房19。提示XDR-GNB在某些病区，尤其是ICU、烧伤科、神经外科和老年病房等可能存在耐药克隆的传播，应引起高度重视。,感染与定植,临床分离到XDR-GNB 时，首先应区分,感染与定植,。,主要从下述几方面鉴别：,送检是否合格,；,菌落数是否达到要求,；,是否多次培养到同一种细菌及相同耐药表型,；,患者是否有感染的临床表现，,是否有,X,DR-GNB 细菌感染的危险因素等。,在XDR-GNB 中，,鲍曼不动杆菌,、,铜绿假单胞菌,和,嗜麦芽窄食单胞菌,定植的概率较高，特别是,痰标本,分离到上述细菌时定植的可能性更大。,肺炎克雷伯菌,等肠杆菌科细菌的致病性较强，定植概率相对较低,。,XDR,肠杆菌科,感染的危险因素及临床特征,肺炎克雷伯菌,最常见，其次为,大肠埃希菌,等。,常见感染部位为,肺部,、,尿路,、,腹腔,、,血流,及,皮肤软组织,等。,XDR 肠杆菌科细菌感染的危险因素：,严重原发病,、,老年人,、,近期广谱抗菌药物（特别是氟喹诺酮类和碳青霉烯类）的使用,、,入住ICU,、,血液肿瘤,、,脏器或造血干细胞移植,、,大手术及留置导管及引流管,等。,XDR 肠杆菌科细菌可,寄殖于肠道,长达数月，导致耐药菌在医院内传播，部分可导致临床感染。,XDR,不动杆菌属,感染的危险因素及临床特征,XDR 不动杆菌属感染主要发生在,ICU 使用机械通气,的患者，不动杆菌属为,医院获得性肺炎（HAP）最常见,分离菌，对,碳青霉烯类耐药率高,。,血流感染常继发,于肺部感染、腹腔感染及留置导管感染等。,皮肤软组织感染,多发生于有糖尿病等基础疾病、手术或外伤等患者。,中枢神经系统感染,，除来源于手术等侵袭性操作外，呼吸道尤其是呼吸机的使用是重要传播途径。,危险因素包括,全麻,、,入住ICU,、,住院史,及,前期多种抗菌药物,的使用史。,XDR,铜绿,感染的危险因素及临床特征,常引起,肺部感染,、,血流感染,、,皮肤软组织感染,、,腹腔感染,和,尿路感染,等。,易感因素,包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）、支气管扩张、住院时间长、使用机械通气、病情危重（APACHE 评分16 分）、不合理的抗菌药物单药使用等。,氟喹诺酮类,药物的使用是产生XDR 铜绿假单胞菌感染的独立危险因素。,XDR,嗜麦芽,感染的危险因素及临床特征,嗜麦芽窄食单胞菌常引起,肺部感染,、,腹腔感染,、,尿路感染,等。,危险因素包括,严重基础疾病,、,长期入住ICU,、,辅助机械通气7 d,、,气切,以及,使用广谱抗菌药物,（如碳青霉烯类、广谱头孢菌素和氟喹诺酮类）等，在抗菌药物使用过程中可筛选出XDR或PDR 菌株。,氟喹诺酮类、哌拉西林-他唑巴坦、碳青霉烯类等抗菌药物使用可增加细菌对,氟喹诺酮类,和,甲氧苄啶-磺胺甲唑,等药物的耐药性。,嗜麦芽窄食单胞菌,对碳青霉烯类天然耐药,，使用该类药物治疗会促进细菌生长、加重感染。,XDR-GNB 感染的抗菌治疗原则,标本分离到XDR-GNB，特别是,痰培养,出XDR 鲍曼或嗜麦芽，首先区分是,感染,还是,定植,，或为,混合感染,的病原菌之一。,根据药敏选择,敏感,抗菌药物；或选择,呈中介,或,接近中介敏感,或有,较小抑菌圈,的抗菌药物，,大剂量联合,治疗。,联合用药,，XDR-GNB 感染常需联合使用抗菌药物。,根据药动学/药效学原理优化给药方案，例如,增加给药剂量,、,延长,时间依赖性 内酰胺类抗生素的,滴注时间,。,肝、肾功能异常或老年患者，抗菌药物的剂量应,适当减少,；一些高血流动力学导致排泄快、高血容量患者需,适当增加,剂量。,消除,感染,危险因素,，积极处理原发疾病。,抗菌药物治疗的,疗程长短,取决于感染的严重程度、患者的基础疾病、抗菌药物对XDR 菌株的杀菌作用等多方面因素。,治疗 XDR-GNB 感染的常用抗菌药物,替加环素（tigecycline）,多黏菌素类,舒巴坦及含舒巴坦的合剂,碳青霉烯类,氨基糖苷类,磷霉素,四环素类,喹诺酮类,甲氧苄啶-磺胺甲唑,其他,及新型抗菌药物,替加环素（tigecycline）,对,CRE、XDR 鲍曼不动杆菌,、,嗜麦芽窄食单胞菌,等具抗菌活性。,对,铜绿假单胞菌,无抗菌活性。,（,2011 年全球分离菌株的药敏结果显示，碳青霉烯类耐药克雷伯菌属和不动杆菌属对其敏感率分别为98%和90%；嗜麦芽窄食单胞菌对其敏感率为92%。近期各地报告鲍曼不动杆菌的敏感率差异大，需根据药敏情况选用。,）,由于,组织分布广，血药浓度低,，该药,不宜单药,治疗血流感染等严重感染。对于XDR 菌株引起的感染常需与其他抗菌药物,联用,。,临床主要用于,XDR 鲍曼不动杆菌、XDR 肠杆菌科细菌,所致的呼吸道、皮肤软组织及腹腔等感染，,常与头孢哌酮-舒巴坦、碳青霉烯类、氨基糖苷类等联合应用，国外常与多黏菌素联合。,替加环素对甲氧苄啶-磺胺甲唑,耐药嗜麦芽窄食单胞菌,感染仍具体外抗菌活性，可,作为,联合治疗药物之一，但临床资料,少,。,常用给药方案为,首剂100 mg，之后50mg,q12h,静滴,。初步研究提示，,增加剂量,可,提高,其治疗重症感染或难治性感染的,疗效,，如,HAP,、,VAP,、复杂性腹腔感染等，但有待进一步临床资料积累。主要不良反应为胃肠道反应。,多黏菌素类,（,包括,多黏菌素B,及,多黏菌素E,）,多黏菌素类对,各类XDR,-,GNB,具良好体外抗菌活性，与碳青霉烯类、喹诺酮类、哌拉西林-他唑巴坦、替加环素、多西环素等抗菌药物,联合,大多表现为,协同抗菌作用,。,但,嗜麦芽窄食单胞菌,对其敏感率较低，为68%79%，MDR 菌株的敏感率仅为37.5%。,与碳青霉烯类、替加环素、磷霉素、舒巴坦等联合用于各类XDR-GNB 包括XDR 铜绿、CRE 及碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌感染的治疗。,该药物存在明显异质性耐药，对鲍曼的防突变浓度（MPC）高，因此,不推荐单独应用,。,该类药物的,肾毒性及神经系统不良反应,发生率较高，对于老年、肾功能减退等患者需特别注意进行肾功能监测。,雾化吸入,可,联合全身用药治疗XDR耐药菌肺部感染。,舒巴坦及含舒巴坦的合剂,内酰胺酶抑制剂舒巴坦对,不动杆菌属,具抗菌作用，故含舒巴坦合剂对不动杆菌属具良好的抗菌活性。,国内多使用,头孢哌酮-舒巴坦,治疗MDR和XDR鲍曼不动杆菌感染。通常舒巴坦推荐剂量为,4.0 g/d,，对MDR鲍曼不动杆菌和XDR鲍曼不动杆菌感染国际上推荐剂量可增加至6.0 g/d，甚至8.0 g/d。,肾功能,减退患者，需减少给药剂量。,头孢哌酮-舒巴坦：常用剂量为 3.0 g（头孢哌酮,-,舒巴坦,为2：1,）,q8h,或,q6h,，静滴。,治疗XDR 鲍曼不动杆菌感染常与替加环素、米诺环素（或多西环素）、碳青霉烯类或氨基糖苷类等药物联合用药。,碳青霉烯类,近年,鲍曼不动杆菌,对,其,耐药率上升迅速,，在我国,耐药率,约60%；肺炎克雷伯菌对其耐药率超过10%。,不单独,用于XDR-GNB 感染的治疗，但碳青霉烯类与其他抗菌药物具,协同作用,，,协同比例分别为：多黏菌素类75%、替加环素50%、氨苄西林-舒巴坦42%及阿米卡星 42%,；,与其他抗菌药如多黏,联合治,疗,CRE,，,疗效,优于,单药或其他联合方案。,碳青霉烯类用于治疗CRE 感染应符合以下条件：,MIC8 mg/L,大剂量给药,延长每剂静脉滴注时间至23,h,。,碳青霉烯类常与多黏菌素类、替加环素、磷霉素、利福平等联合应用。,氨基糖苷类,氨基糖苷类,单用,治疗碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染（80%为血流感染）取得较好的疗效,。,这类药物多与其他抗菌药物,联合应用,治疗XDR 肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌感染。,国外推荐阿米卡星或异帕米星每天15 mg/kg。,因未开展血药浓度监测，,国内所用剂量大多低于国际推荐剂量,，对于肾功能正常的XDR-GNB 严重感染患者，推荐0.8 g 每天1 次或分2 次给药。,用药期间应,密切监测,肾功能及尿常规。,磷霉素,国际上有多项研究报道，CRE,体外,对磷霉素的敏感率高，如西班牙为95%，对产金属酶者敏感率为83%。,国内CRE 菌株对磷霉素的敏感率为40%。但临床资料有限。,有报道在48 例碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌或XDR铜绿假单胞菌的ICU 感染患者中，静脉用磷霉素与黏菌素或替加环素联合治疗的临床有效率为54.2%，细菌清除率为56.3%，最常见的不良反应为,低血钾,。,磷霉素,单用,可在疗程中出现,耐药,，通常与多黏菌素类、替加环素、碳青霉烯类、氨基糖苷类等联合治疗XDR-GNB 感染。,磷霉素的给药剂量为8 g 每8 小时1 次或6 g 每6小时1次静脉滴注。,在我国，磷霉素常与,万古霉素,联合治疗MRSA 或肠球菌属感染，但目前用于XDR,-,GNB感染的联合用药有明显上升趋势。,四环素类,米诺环素对,鲍曼不动杆菌,具良好抗菌活性；,嗜麦芽窄食单胞菌对其耐药率低。,米诺环素为少数几个推荐作为治疗,嗜麦芽窄食单胞菌,感染的抗菌药物之一。,美国FDA 批准米诺环素注射剂用于,鲍曼不动杆菌,的治疗，给药方案为米诺环素100 mg 每12 小时1 次静脉滴注，但临床资料不多。,国内目前无米诺环素注射剂型，可使用口服片剂或多西环素注射剂（剂量同米诺环素）与其他抗菌药联合治疗XDR鲍曼不动杆菌及嗜麦芽窄食单胞菌感染，但临床资料很少。,喹诺酮类,环丙沙星、左氧氟沙星对,铜绿假单胞菌,具良好抗菌活性,莫西沙星,对,嗜麦芽窄食单胞菌,的体外抗菌活性优于环丙沙星和左氧氟沙星,20052014 年CHINET 数据显示,嗜麦芽窄食单胞菌,对,左氧氟沙星,的耐药率为9.0%16.4%，2014 年,铜绿假单胞菌,对,环丙沙星,的耐药率为14.9%。,喹诺酮类可与 内酰胺类、氨基糖苷类、多黏菌素类等,联合,用于XDR 铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗。,治疗XDR-GNB 感染，环丙沙星每日0.61.2 g，分23 次静脉给药；左氧氟沙星成人常用量为每次0.5 g 或0.75 g，每日1 次静脉滴注或口服；莫西沙星成人0.4 g，每日1 次静脉滴注。,甲氧苄啶-磺胺甲唑,对,嗜麦芽窄食单胞菌,具较好体外抗菌活性，国内外报道该菌对其耐药率均低于10%。,MDR 嗜麦芽窄食单胞菌对其敏感率87%，与米诺环素、头孢他啶等联合对MDR 菌株显示部分,协同抗菌活性,。,甲氧苄啶-磺胺甲唑为治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染的,首选药物,。,该药对少数XDR 鲍曼不动杆菌及CRE 菌株也具抗菌活性，可用于联合治疗，但临床资料少。,甲氧苄啶-磺胺甲唑在国内只有口服片剂，通常每次2 片，每日2 次口服，治疗XDR-GNB感染可适当增加剂量，23 片，每日23 次口服；对留置胃管者，可鼻饲给药。用药期间，注意补充足够的水分（多饮水或静脉补液），可与碳酸氢钠同服，碱化尿液；复查尿常规（注意血尿情况）。,利福平,体外,对鲍曼不动杆菌具一定抗菌活性，可与碳青霉烯类联合用于XDR 鲍曼不动杆菌感染的治疗。,但近期的一项随机对照临床试验显示，黏菌素联合利福平与黏菌素单独使用相比，并不降低30 d 病死率。,少数XDRGNB包括产,NDM-1 肠杆菌科细菌,对氨曲南敏感，可用于联合治疗。,新抗菌药物,美国FDA 分别于2014 年12月和2015 年2 月批准2 个新的 内酰胺酶抑制剂合剂,ceftolozane-他唑巴坦,和,头孢他啶-阿维巴坦,上市，均适用于,复杂性腹腔感染,及,尿路感染,。,阿维巴坦,为人工合成的 内酰胺酶抑制剂，除ESBL 外，对AmpC、部分D 类 内酰胺酶如OXA-48 及丝氨酸碳青霉烯酶 KPC 具抑制作用。期随机对照临床试验显示，头孢他啶-阿维巴坦与甲硝唑联合治疗,复杂性腹腔感染,的疗效及不良反应与美罗培南相仿。,Ceftolozane,为与头孢他啶结构相似的新头孢菌素，对,铜绿假单胞菌,的抗菌作用增强。期临床试验显示，ceftolozane-他唑巴坦联合甲硝唑治疗,复杂性腹腔感染,的临床及微生物学疗效与美罗培南相仿。,XDR-GNB 感染的抗菌药物联合治疗方案,XDR-GNB 感染的抗菌药物联合治疗方案,XDR-GNB 医院感染的防控,手卫生,接触隔离,主动筛查,环境表面消毒,去定植,抗菌药物临床应用管理,谢谢！,