《慢性丙型肝炎防治指南》2015年版解读

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level,#,丙型肝炎防治指南,2015,年更新,指南更新背景,考虑因素,根据丙型肝炎感染的特点,国内外的询证医学证据,药物的可及性,更新目的,旨在帮助医生在丙型肝炎诊断、治疗和预防工作中做出合理决策,根据国内外的有关进展情况，继续对本指南进行不断完善和更新,推荐意见的证据等级和推荐等级,级别,详细说明,证据级别,A,（高质量）,进一步研究,不大可能改变,对该疗效评估结果的信心,B,（中等质量）,进一步研究有,可能,使我们对该疗效评估结果的信心产生重要影响,C,（低质量）,进一步研究,很有可能,影响该疗效评估结果，且该评估结果很可能改变,推荐等级,1,强推荐,充分考虑到了,证据的质量,、,患者可能的预后情况,及,治疗成本,而最终得出的推荐意见,2,弱推荐,证据价值参差不齐，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能会有较高的成本疗效比等，,更倾向于较低等级的推荐,新版指南的主要内容,术语,流行病学,和预防,病原学,自然史,及发病机制,实验室检查,肝纤维化非侵袭性诊断,影像学诊断,病理学诊断,临床诊断,治疗目标,抗病毒治疗的适应证,聚乙二醇干扰素,联合利巴韦林治疗初治患者及监测,聚乙二醇干扰素,联合利巴韦林治疗经治未获得持续病毒学应答患者,直接抗病毒药物治疗初治及经治患者,特殊人群抗病毒治疗推荐意见,监测和随访,待解决的问题,更新一：丙肝的流行病学,全球,HCV,的感染率约为,2.8%,，估计约,1.85,亿人感染,HCV,，每年因,HCV,感染导致的死亡病例约,35,万例,2006,年全国血清流行病学调查显示，我国,1-59,岁人群抗,HCV,流行率为,0.43%,，加上高危人群和高发地区的,HCV,感染者，约,1000,万例,HCV 1,b,和,2a,基因型在我国较为常见，其中以,1b,型为主（,56.8%,），其次为,2,型（,24.1%,）和,3,型（,9.1%,）,我国,HCV,感染者,IL-28B,基因型以,rs12979860CC,为主（,84.1%,），该基因型对干扰素抗病毒治疗应答较好,更新二：预防,严格筛选献血员：,检查血清抗,-HCV,、,ALT,和,HCV RNA,预防经皮肤和粘膜传播：,推行安全注射，严格消毒！医务人员接触患者血液及体液时应戴手套,预防性接触传播：,建议,HCV,感染者使用安全套，对青少年进行正确的性教育,预防母婴传播：,HCV RNA,阳性的孕妇，避免羊膜穿刺，缩短分娩时间,对高危人群筛查：,根据,2014,年,7,月由国家卫生及计划生育委员会颁布的中华人民共和国卫生行业标准,丙肝病毒性肝炎筛查及管理,对丙型肝炎高危人群进行筛查及管理,更新三：丙肝自然史及疾病负担,肝硬化和,HCC,是慢性丙型肝炎患者的主要死因,肝硬化发生失代偿的年发生率为,3%4%,。一旦发生肝硬化，,10,年生存率约为,80%;,如出现失代偿，,10,年生存率仅为,25%,HCC,在诊断后第,1,年死亡的可能性为,33%,急性,HCV,感染,慢性,HCV,感染,55%-85%,肝硬化,5%-15%,肝硬化失代偿年发生率,3,%-4%,肝细胞癌年发生率,2,%-4%,20,年,丙型肝炎的自然史,更新四：实验室检查,HCV,血清学检测,抗体检测：,抗,-HCV,检测可用于,HCV,感染者的筛查。快速诊断测试,(RDTs),可以被用来初步筛查抗,-HCV,。对于抗体阳性者，应进一步进行,HCV RNA,筛查,抗原检测：,在缺乏,HCV RNA,检测条件时，可考虑进行,HCV,核心抗原的检测,HCV RNA,、基因型和变异检测,HCV-RNA,定量：,HCV RNA,定量检测应当采用基于,PCR,扩增、灵敏度和精确度高并且检测范围广的方法，其检测结果采用,IU/ml,表示,HCV,基因分型,HCV,耐药相关基因检测：,DAA,的单药治疗容易导致耐药的发生，,1,a,型,HCV,感染患者如果在基线时存在,Q80K,耐药突变株，对,Simeprevir,联合,PR,治疗应答不佳,宿主,IL28B,基因分型：,PR,治疗：,rs12979860CC,基因型，,rs8099917TT,基因型及,rs12980275AA,基因型与,HCV,感染的自发清除和干扰素治疗应答良好具有相关性，对,DAA,治疗无预测价值,更新五：肝纤维化非侵袭性诊断,推荐意见,1,可以采用血清学和,/,或瞬时弹性成像等影像学等无创诊断方法帮助判断是否存在丙型肝炎肝硬化或纤维化。目前的无创方法对于肝硬化的诊断效能优于显著肝纤维化。（,A1,）,推荐意见,2,血清学和瞬时弹性成像等影像学无创指标联合应用，可以提高显著肝纤维化的诊断准确率。当两者结果不一致时，建议进行肝活检明确诊断。（,A1,）,更新六：治疗目标,抗病毒治疗的目标是清除,HCV,，获得治愈，清除或减轻,HCV,相关肝损害，阻止进展为肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭或肝癌，改善患者的长期生存率，提高患者的生活质量,进展期肝纤维化及肝硬化患者,HCV,的清除可降低肝硬化失代偿的发生，可降低但不能避免,HCC,的发生，需长期监测肝癌的发生情况,失代偿期肝硬化患者,HCV,的清除,有可能降低肝移植的需求,，对该部分患者中长期生存率的影响需进一步研究,肝移植患者移植前抗病毒治疗可改善移植前的肝功能及预防移植后再感染，,移植后抗病毒治疗可提高生存率,更新七：抗病毒治疗适应证及药物推荐,所有,HCV RNA,阳性的患者，只要有治疗意愿，无治疗禁忌证，均应接受抗病毒治疗,PR,方案是我国现阶段,HCV,现症感染者抗病毒治疗的,主要方案,，可应用于,所有基因型,HCV,感染同时,无治疗禁忌证,的患者,以,DAAs,为基础的抗病毒方案包括,DAA,联合,PR,，,DAAs,联合利巴韦林，以及不同,DAAs,联合或复合制剂,，三种方案可涵盖几乎所有类型的,HCV,感染者。即使医疗资源有限，也要在考虑,患者意愿,，,病情,及,药物可及性,的基础上，再,决定优先接受抗病毒治疗的患者,推荐意见,3,推荐意见,5,推荐意见,4,聚乙二醇化干扰素绝对禁忌证和相对禁忌证,绝对禁忌证,相对禁忌证,妊娠或短期内有妊娠计划,中性粒细胞计数绝对值,1.510,9,/L,具有精神分裂症或严重抑郁症等病史,血小板计数,9010,9,/L,未控制的神经系统疾病如癫痫,未控制的甲状腺疾病,未控制的自身免疫性疾病,处于失代偿期的肝硬化,伴有严重感染，视网膜疾病，心衰，慢性阻塞性肺部等基础疾病,未控制的高血压,未控制的糖尿病,除肝移植外的实体器官移植,对干扰素不良反应高度不耐受,2,岁以下儿童,利巴韦林的绝对禁忌证和相对禁忌证,绝对禁忌证,相对禁忌证,妊娠或短期内有妊娠计划,男性,Hb,13g/dL,，女性,Hb1.5mg/dL,未控制的冠状动脉疾病,更新八：抗病毒治疗的评估与监测,一旦确诊为慢性丙型肝炎且血液中检测到,HCV RNA,，即应进行规范的抗病毒治疗。治疗前应根据病毒载量、基因分型、肝纤维化分期以及有无抗病毒治疗禁忌证等综合评估（,A1,）,在,DAA,上市前，,PegIFN,联合利巴韦林仍然是我国目前治疗慢性丙型肝炎主要的抗病毒治疗方案（,A1,）,在接受,PEG IFN,联合利巴韦林治疗过程中应根据治疗中病毒应答进行个体化治疗。治疗前、治疗,4,周、,12,周、,24,周应采用高灵敏度方法监测,HCV RNA,评估病毒应答以指导治疗（,B1,）,无论何种基因型，如治疗,12,周,HCV RNA,下降幅度,2log10,）,HCV,RNA,阳性（比,基线下降,2log10,）,HCV,RNA,阳性,HCV,RNA,阴性,HCV,RNA,阴性,停止治疗,P,eg-IFN/RBV,治疗,72,周,P,eg-IFN/RBV,治疗,48,周,如果基线,低病毒载量,*,P,eg-IFN/RBV,治疗,24,周,基线,4,周,12,周,24,周,图：,HCV,基因,1,型患者接受,Peg-IFN,联合,RBV,根据病毒学应答指导治疗,建议在,0,周、,4,周、,12,周和,24,周采用高灵敏度方法检测,HCV RNA,（最低检测下线,15IU/ml,）,*低病毒载量：,HCV RNA2log10,）,此后阴性,HCV,RNA,阳性（比,基线下降,2log10,）,或者,24,周阳性,HCV,RNA,阴性,停止治疗,P,eg-IFN/RBV,治疗,48,周,P,eg-IFN/RBV,治疗,24,周,P,eg-IFN/RBV,治疗,12-16,周,基线,4,周,12,周,图：,HCV,基因,2/3,型患者接受,Peg-IFN,联合,RBV,根据病毒学应答指导治疗,建议在,0,周、,4,周、,12,周和,24,周采用高灵敏度方法检测,HCV RNA,（最低检测下线,15IU/ml,）,低应答因素：胰岛素抵抗、代谢综合征、重度肝纤维化或肝硬化、年龄较大,若有低,应答因,素，不,建议缩,短疗程,既往,PR,治疗复发或无应答的患者应首先考虑,DAAs,治疗（,A1,）,既往治疗未采用,Peg-IFN,联合利巴韦林，或者治疗的剂量不够、疗程不足导致,复发的患者,，,可给予,Peg-IFN,联合利巴韦林再次治疗，疗程,48,周,，治疗监测及停药原则同初治患者（,B2,）,既往治疗复发的患者，如果不存在迫切治疗的需求，例如没有以下情况：显著肝纤维化或肝硬化（,F3-F4,）、,HIV,或,HBV,合并感染等、等待肝移植、肝移植后,HCV,复发、明显肝外表现、传播,HCV,的高危个体等，可以选择等待获得可及适合的药物再治疗（,A2,）,既往治疗未采用,Peg-IFN,联合利巴韦林，或者治疗的剂量不够、疗程不足,无应答的患者,，,可给予,PegIFN,联合利巴韦林再次治疗，疗程延长至,72,周,，治疗监测及停药原则同初治患者（,B2,）,既往规范治疗无应答患者，可等待获得可及适合的药物再治疗，但是有迫切治疗需求的患者应尽早进行直接抗病毒药物的治疗。（,A2,）,推荐意见,11,推荐意见,12,推荐意见,13,推荐意见,14,推荐意见,15,更新九：,PR,经治患者的治疗推荐,2015,年美国、欧盟及部分亚太国家,批准上市的,DAAs,类别,药品,规格,使用剂量,NS3/4A,蛋白酶抑制剂,S,imeprevir,150,mg,，胶囊,1,粒,Qd,（早上服用）,NS3/4A,蛋白酶抑制剂,A,sunaprevir,100,mg,，胶囊,1,粒,Bid,（早晚服用）,NS5A,抑制剂,D,aclatasvir,30,或,60mg,，片剂,1,片,Qd,（早上服用）,NS5B,聚合酶核苷类似物抑制剂,S,ofosbuvir,400,mg,，片剂,1,片,Qd,（早上服用）,NS5B,聚合酶抑制剂,/NS5A,蛋白抑制剂,S,ofosbuvir,/ledipasvir,400,mg sofosbuvir,90,mg,ledipasvir,，片剂,1,片,Qd,（早上服用）,NS3/4A,蛋白酶抑制剂,/NS5A,抑制剂,/CYP3A4,强力抑制剂,Paritaprevir/,Ombitasvir/,Ritonavir,75mg,paritaprevir,12.5mg ombitasvir,50mg ritonavir,，片剂,2,片,Qd,（早上服用）,NS5B,聚合酶非核苷类似物抑制剂,D,asabuvir,250,mg,，片剂,1,片,Bid,（早晚服用）,初治及既往,PR,治疗失败的无肝硬化治疗方案,治疗方案,基因,1a,型,基因,1b,型,基因,2,型,基因,3,型,基因,4,型,基因,5/6,型,P,egIFN,，,RBV,48W,或,72W,24W,或,48W,48W,或,72W,P,egIFN,，,RBV,和,simeprevir,12W,。初治,/,复发再单独应用,PegIFN,和,RBV,治疗另,12W,（总疗程,24W,）既往部分应答或无应答者应治疗另,36W,（总疗程,48W,）,不适用,不适用,12W,。初治,/,复发再单独应用,PegIFN,和,RBV,治疗另,12W,（总疗程,24W,）既往部分应答或无应答者应治疗另,36W,（总疗程,48W,）,不适用,P,egIFN,，,RBV,和,sofosbuvir,12W,12W,12W,12W,12W,12W,S,ofosbuvir,和,RBV,不适用,12W,24W,不适用,不适用,S,ofosbuvir,和,ledipasvir,8,-12W,不联合,RBV,不适用,不适用,12W,不联合,RBV,R,itonavir-paritaprevir,，,ombitasir,和,dasabuvir,12W,联合,RBV,12W,不联合,RBV,不适用,不适用,不适用,不适用,R,itonavir-paritaprevir,和,ombitasvir,不适用,不适用,不适用,12W,联合,RBV,不适用,S,ofosbuvir,和,simeprevir,12W,不联合,RBV,不适用,不适用,12W,不联合,RBV,不适用,S,ofosbuvir,和,daclatasvir,12W,不联合,RBV,A,sunaprevir,和,Daclatasvir,不适用,24W,不联合,RBV,不适用,初治及既往,PR,治疗失败的肝硬化治疗方案,治疗方案,基因,1a,型,基因,1b,型,基因,2,型,基因,3,型,基因,4,型,基因,5/6,型,P,egIFN,，,RBV,和,simeprevir,12W,。初治,/,复发再单独应用,PegIFN,和,RBV,治疗另,12W,（总疗程,24W,）既往部分应答或无应答者应治疗另,36W,（总疗程,48W,）,不适用,不适用,12W,。初治,/,复发再单独应用,PegIFN,和,RBV,治疗另,12W,（总疗程,24W,）既往部分应答或无应答者应治疗另,36W,（总疗程,48W,）,不适用,P,egIFN,，,RBV,和,sofosbuvir,12W,12W,12W,12W,12W,12W,S,ofosbuvir,和,RBV,不适用,16,-20,W,不适用,不适用,不适用,S,ofosbuvir,和,ledipasvir,12W,联合,RBV,，或,24W,不联合,RBV,，或,24W,联合,RBV,（有疗效预测不佳因素）,不适用,不适用,12W,联合,RBV,，或,24W,不联合,RBV,，或,24W,联合,RBV,（有疗效预测不佳因素）,R,itonavir-paritaprevir,，,ombitasir,和,dasabuvir,24W,联合,RBV,12W,联合,RBV,不适用,不适用,不适用,不适用,R,itonavir-paritaprevir,和,ombitasvir,不适用,不适用,不适用,24W,联合,RBV,不适用,S,ofosbuvir,和,simeprevir,12W,联合,RBV,，或,24W,不联合,RBV,不适用,不适用,12W,联合,RBV,，或,24W,不联合,RBV,不适用,S,ofosbuvir,和,daclatasvir,12W,联合,RBV,，或,24W,不联合,RBV,12W,不联合,RBV,24W,联合,RBV,12W,联合,RBV,，或,24W,不联合,RBV,A,sunaprevir,和,Daclatasvir,不适用,24W,不联合,RBV,不适用,特殊人群的抗病毒治疗推荐,儿童的治疗和管理,儿童治疗指征比成人更严格，有明显肝纤维化时（,F2,以上）开始治疗,目前被批准的儿童抗病毒药物为干扰素（普通和聚乙二醇干扰素），适合,2,岁以上儿童,目前,DAA,均未做儿童的临床研究，尚无儿童用药指征,P,egIFN,-2a 104,g/M,2,体表面积，,PegIFN,-2b 60,g/M,2,体表面积，每周,1,次皮下注射，联合,RBV 15mg/kg/d,，治疗时间同成人,肾功能不全患者治疗,合并肾损害患者首选的治疗是无,IFN,和无,RBV,的,DAAs,方案,S,imeprevir,，,daclatasvir,及,ritonavir boosted paritaprevir,，,ombitasvir,和,dasabuvir,均在肝脏代谢，可以用于合并肾功不全的患者，而,eGFR,30ml/min/1.73m,2,和终末期肾病的患者使用,Sofosbuvir,目前无证据。,DAAs,治疗方案，无肝硬化患者治疗,12W,，肝硬化治疗,24W,。,其次,也可以选择,PegIFN,联合,RBV,的治疗方案,，,PegIFN,联合,RBV,应根据,eGFR,调整剂量,特殊人群的抗病毒治疗推荐,肝移植前至少,30,天应该开始抗病毒治疗，防止移植后,HCV,再感染。,Sofosbuvir+RBV,（基因,2,型），,sofosbuvir+ledipasvir,（基因,1/4/5/6,型）或,sofosbuvir+daclatasvir+RBV,（所有基因型,),肝移植后复发或再感染的患者，首选,sofosbuvir+RBV,或,sofosbuvir+ledipasvir,或,sofosbuvir+daclatasvir+RBV,，疗程,12W,。肝移植超过,3,个月的患者也可以,PegIFN,+RBV,治疗，疗程,24-48W,或,PegIFN,+sofosbuvir+RBV,，疗程,12W,肝移植患者的治疗和管理,特殊人群的抗病毒治疗推荐,代偿肝硬化（,Child-Pugh A,级），根据不同基因型应用标准剂量,Peg-IFN-,联合,RBV,的治疗方案，疗程,48-72,周，,Peg-IFN-,+,sofosbuvir+RBV,，疗程,12-24,周；,sofosbuvir+daclatasvir,，疗程,12-24,周，优先推荐无,IFN,的治疗方案,失代偿肝硬化，选择无,IFN,和无,RBV,的治疗方案，所有基因型均可以采用,sofosbuvir+daclatasvir,联合治疗，疗程,24W,。选择,sofosbuvir+Ledipasvir,，基因,1/4/5/6,型：疗程,24W,，基因,2/3,型：疗程,16-20W,，,IFN,为基础的治疗是禁忌证，,DAAs,均不需要调整剂量,所有肝硬化患者获得,SVR,后仍然需要每,6,月做肝脏超声来监测,HCC,肝硬化患者的治疗和管理,Paritaprevir,ombitasvir,和,dasabuvir,复合制剂及,Paritaprevir,ombitasvir,复合制剂是失代偿肝硬化的禁忌,特殊人群的抗病毒治疗推荐,HIV,合并感染患者治疗,合并,HIV,感染的慢性丙型肝炎患者，其治疗方案与慢性,HCV,患者相同,合并,HIV,感染时，若,HIV,处于非活动性复制状态，可予以聚乙二醇干扰素,治疗,合并,HIV,感染而,HIV,活动的,HCV,基因,1,型患者，可考虑予以,ledipasvir/sofosbuvir,治疗,更新十：待解决的问题,-,新方案及结局评估,DAA,治疗丙型肝炎的新方案的探索，特别是适合全基因型的标准方案的研究,DAA,治疗慢性丙型肝炎获得,SVR,后长期有效性和安全性问题,DAA,治疗丙型肝炎肝硬化及其失代偿患者，获得,SVR,后改善疾病并发症及预后研究,DAA,治疗对预防肝硬化及其并发症和,HCC,的长期影响,待解决的问题,-,预警指标及,HCV,特殊人群,慢性丙型肝炎进展至肝硬化，肝硬化失代偿和,HCC,过程中具有预警作用的生物学标志物的研究,进一步深入研究,DAA,在特殊人群：妊娠、儿童、合并,HIV,感染、肾功能障碍及肾衰竭、肝移植等丙型肝炎患者中的有效性和安全性问题,DAA,的耐药及药物相互作用，特别需要关注,DAA,与中草药相互作用的问题,待解决的问题,-,药物经济学评价,对,DAA,与,PR,治疗策略进行药物经济学评价,开展卫生经济学研究，探索降低药物价格，提高治疗可及性的有效途径,“,我们应当永远铭记，药物是为人类而生产，不是为追求利润而制造的。只要我们坚守这一信念，利润必将随之而来。,仅仅发明了一种新药，并非已经大功告成，我们还要探索有效途径，使默沙东的最佳科研成果，能够造福于全人类。”,乔治,默克,1950,年,12,月,1,日,28,价值观传承,Thanks for listening,