食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素培训课件

食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素目的要求掌握影响外源化合物毒性作用的化合物因素、机体因素和环境因素掌握外源性化合物联合作用及类型2食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素 毒性作用毒性作用是毒物与生物是毒物与生物(人或动物人或动物)机体相互作机体相互作用的结果。毒性作用出现的性质和强度主要受用的结果。毒性作用出现的性质和强度主要受四个方面的影响：四个方面的影响：化学物因素化学物因素 毒物与机体所处的环境条件毒物与机体所处的环境条件 机体因素机体因素 化学物的联合作用化学物的联合作用3食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素影响外源化合物毒作用因素影响外源化合物毒作用因素毒物因素毒物因素化合物的结构化合物的结构 理化性状理化性状环境因素环境因素机体因素机体因素种属、品系和个体差异种属、品系和个体差异年龄、性别年龄、性别 营养和健康状况营养和健康状况 遗传和精神心理因素遗传和精神心理因素联合毒性作用联合毒性作用物理因素物理因素 温度、湿度、温度、湿度、气压、噪声气压、噪声相加作用相加作用 协同作用协同作用 拮抗作用拮抗作用 独立作用独立作用4食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素第一节第一节 化学物因素化学物因素5食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素一、化学结构化合物的化学结构化合物的化学结构化合物的理化性质化合物的理化性质化合物的化学活性化合物的化学活性化合物的化合物的生物活性生物活性化合物的化学结构是决定毒作用的重要物质，它决定了毒物的理化性质和化学活性，因而决定了毒物在体内可能参与和干扰的过程，因此决定了毒作用的性质和大小6食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素取代基的影响取代基的影响异构体和立体构型异构体和立体构型 同系物的碳原子数和结构的影响同系物的碳原子数和结构的影响 分子饱和度分子饱和度 与营养物和内源性物质的相似性与营养物和内源性物质的相似性 一、一、化学结构化学结构7食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素HHHHHHCH3麻醉作用麻醉作用抑制造血机能抑制造血机能例11、取代基的影响8食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素苯的毒性苯对中枢神经系统产生麻痹作用，引起急性中毒。长期接触苯会对血液造成极大伤害，引起慢性中毒。l引起神经衰弱综合症。l苯可以损害骨髓，使红血球、白细胞、血小板数量减少，并使染色体畸变，从而导致白血病，甚至出现再生障碍性贫血。LD50:3306mg/kg(大鼠经口)；9食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素甲苯的毒性对皮肤、粘膜有刺激性，对中枢神经系统有麻醉作用。急性中毒：短时间内吸入较高浓度本品可出现眼及上呼吸道明显的刺激症状、重症者可有躁动、抽搐、昏迷。l急性毒性：LD50 5000mg/kg(大鼠经口)；慢性中毒：长期接触可发生神经衰弱综合征，肝肿大，女工月经异常等。皮肤干燥、皲裂、皮炎。10食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素HHHHHHNH2麻醉作用麻醉作用抑制造血机能抑制造血机能例21、取代基的影响11食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素苯胺的毒作用 主要因形成的高铁血红蛋白所致，造成组织缺氧，引起中枢神经系统、心血管系统和其它脏器损害。毒性：中等毒性。急性毒性：LD50442mg/kg(大鼠经口)；12食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素l卤素具有强烈的吸电子效应，结构中增加卤素会使分子的极化程度增加，更易与酶结合，使毒性升高。l烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大，CH3Cl CH2Cl2 CHCl3 邻位间位，分子对称的不对称的。14食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素3、同系物的碳原子数和结构的影响 烷、醇、酮等碳氢化合物，碳原子愈多毒性愈大(甲醇与甲醛除外)。但碳原子数超过一定限度时(一般为79个碳原子)，毒性反而下降(如戊烷毒性作用己烷庚烷，但辛烷毒性迅速减低)。15食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素4.烃基烃基化合物大多溶于脂肪而难溶于水。含有烃基结构的化合物均可增高其脂溶性，渗透力增高，毒性随之增加对非烃类化合物引入烃基，使脂溶性增加，易于透过生物膜毒性增强。但是烃基结构可增加毒物分子的空间位阻，从而使毒性变化。16食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素5.羟基芳香族化合物中引入羟基，分子极性的增加，毒性增加。苯苯酚，后者呈弱酸性，易于与蛋白质中碱性基团结合，与酶蛋白有较强的亲和力，导致毒性增强。17食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素6.酸基与酯基酸基：羧基和磺酸基。酸基引入分子可导致分子的水溶性和电离度增高，难以吸收和转运，毒性降低酸基经酯化后，电离度降低、脂溶性增高，使吸收率增加，毒性增大。18食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素7、分子饱和度 碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，如乙烷的毒性乙烯的毒性腹腔注射肌肉注射经口经皮。31食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素32食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素2.溶剂有的溶剂或助剂会改变化合物的理化性质和生物活性。因此，选用的溶剂或助剂应是无毒的，与受试毒物无反应，且制成的溶液应是稳定的常用的溶剂：水（蒸馏水）、生理盐水、植物油、DMSO常用助剂：土温-8033食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素3.毒物浓度与容积一般在剂量相同的情况下，浓溶液比稀溶液毒性强。浓度受试动物死亡数量氰化钾1.25%2095%2019氰化钠1.25%2025%201334食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素4.交叉接触毒物经呼吸道接触时应保护皮肤，防止气态毒物经皮肤吸收，经皮肤吸收的，应防止动物舔食。35食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素第二节 机体因素（individual factors)环境因素机体防御交互作用损伤防御人类的大部分疾病都是环境与机体交互作用的结果36食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素l机机体体和和环环境境的的许许多多因因素素都都可可以以影影响化学物的毒作用响化学物的毒作用l物种间遗传学差异物种间遗传学差异l个体遗传学差异个体遗传学差异l机体的其它因素机体的其它因素37食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素一、物种间遗传学差异一、物种间遗传学差异不同物种（species）、品系（strain)的动物由于其遗传因素决定了对外源性化合物代谢转化方式和转化速率存在差异l代谢的差异：代谢的差异：n包包括括量量和和质质的的差差异异，是是影影响响化化学学物物毒毒性性的的主主要要因素。因素。l2-乙酰氨基芴羟化（小鼠、大鼠、狗）硫酸酯致癌致癌l2-乙酰氨基芴不能羟化（豚鼠）不致癌致癌n解剖、生理的差异：解剖、生理的差异：38食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素物种间遗传学差异：物种间遗传学差异：.代谢途径相同，代谢速度不同。保泰松在体内的半衰期。3h6h6d39食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素二二.个体差异个体差异主要取决于遗传因素。有些毒物的毒性，有明显的性别差异。个体差异还表现在不同的免疫状态对毒物的影响。40食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素个体差异同一物种同一品系的不同群体动物，在相同条件下，接触相同外源性化合物存在不同的剂量-反应关系，说明存在个体差异。个体差异：是指同一种属（品系）之内，不同个体对外源性化学物的反应方面存在的差异一般是非近亲繁殖的种系动物之间的差异要比近亲繁殖种系间的要大。41食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素(一一)健康状况健康状况(二二)年龄年龄(三三)性别性别(四四)生活方式生活方式 (五五)营养条件营养条件 三三.宿主其它因素对于毒作用敏感性影响宿主其它因素对于毒作用敏感性影响 42食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素（一）健康当一种疾病对于机体所产生的损害和某种化当一种疾病对于机体所产生的损害和某种化 学物作用的部位或方式相同时，接触这种化学物作用的部位或方式相同时，接触这种化 学物往往会加剧或加速毒作用出现学物往往会加剧或加速毒作用出现.个体健康可影响毒性反应。l肝脏疾病，能影响化学物代谢，l肾脏疾病由于肾脏排泄和代谢失调也影响化学物毒性表现。l呼吸系统疾病者，对刺激性气体及飘尘的反应增强l心脏-影响肝脏、肾脏之循环43食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素（二）年龄和性别新生动物对毒性的反应比青年或成年动物敏感，敏感新生动物对毒性的反应比青年或成年动物敏感，敏感性平均高性平均高3倍倍动物成熟的不同阶段的，某些脏器，组织的发育和酶系统等的功能不同。l新生动物新生动物某些酶发育不完善，经此酶代谢活化的毒物毒性小，而经此酶代谢失活的毒物毒性大。新生动物膜通透性（包括血脑屏障）较强，因此对甲基汞等脂溶性神经毒物毒性大。l幼年和成年动物幼年和成年动物对毒物吸收和排泄能力的差异也影响毒性。例如，儿童对铅的吸收较成年多45倍，对镉多20倍。l老年动物代谢低，毒性反应发生变化。44食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素 表 注射环已巴比妥，3h后体内药残动物的年龄毒物代谢率新生的小鼠07d的小鼠18%3w的小鼠22%45食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素（三）性别主要见于成年动物。性别差异主要与体内激素与代谢的功能有关。成年动物生理特征的差别最明显的是性别因素性别因素。l雌雄动物性激素性激素的不同，以及与之密切相关的其它激素，如甲状腺素、肾上腺素、垂体素等水平均有不同，激素水平的差别，将使机体生理活动出现差异。l雌性动物对毒性感受性较强，如苯，二硝基酚，对硫磷，艾氏剂等对雌性动物毒性较大，l有些化学物如铅，乙醇等对雄性毒性大。47食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素动物笼的形式、每笼装的动物数、垫笼的草和其它因素也能影响某些化学物质的毒性。（四）动物笼养形式48食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素（五）营养正常的合理营养对机体健康的保持具有重要意义，对于生体内正常进行外源化学物的生物转化，合理平衡合理平衡的营养亦十分重要。由种种原因造成的营养不良，可加剧毒物的毒性反应。l维生素B2可降低奶油黄的致癌作用。VC能使肝脏对毒物的生物转化功能增强。l丙烯基化合物的短缺将减少细胞色素P450的产生，因而降低肝微粒体对毒物的代谢能力。49食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素第三节 环境因素 气象条件气象条件 季节或昼夜节律季节或昼夜节律 50食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素一、气象条件一、气象条件（一）温（一）温 度：度：58种化合物在不同环境温度(8、26和36)下对于大鼠LD50的影响:55种化合物在36高温环境下毒性最大，26环境下毒性最小；引起代谢增高的毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8毒性最低;引起体温下降的毒物如氯丙嗪在8时毒性最高。51食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素温温 度：度：毒物的代谢转化与环境温度有关。l人和动物高温环境下：皮肤毛细血管扩张，血环和呼吸加快，加速毒物经呼吸道和消化道的吸收，能增加氮氧化物和硫化氢的刺激作用。如对硫磷经皮肤吸收，吸收量随环境气温升高增加，尤其在30以上52食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素 高气湿，尤其是伴随高气温的高气湿环高气湿，尤其是伴随高气温的高气湿环 境，境，可使经皮肤接触吸收的化学物吸收可使经皮肤接触吸收的化学物吸收 速度加速度加快快 因为高气湿环境汗液蒸发困难，皮肤角因为高气湿环境汗液蒸发困难，皮肤角 质层质层的水合作用加强，脂水分配系数较低的化学的水合作用加强，脂水分配系数较低的化学物也易吸收物也易吸收 此外化学物也易于粘着皮肤表面，延长此外化学物也易于粘着皮肤表面，延长 接触接触时间时间（二）气湿（二）气湿53食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素高温多汗，随汗液排出的氯化钠等物质增多，胃酸分泌减少、胃酸降低，影响化合物经胃肠的吸收同时排汗增多，尿液量减少，易于造成经肾脏随尿排出的化学物活其他代谢产物在体内存留时间延长有时即使是同一化学物质和同一机体，在不同的环境下也有不同的表现。54食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素（二）气湿：（二）气湿：高气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机体体温调节的负荷。高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层的水合作用增加，进一步增加经皮吸收的化学物的吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤表面而延长接触时间。一、气象条件一、气象条件55食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素 （三）气压：（三）气压：高气压与低气压环境条件不同，可以引起外源性化学物的毒性的改变在低气压（高原）条件下，士的宁的毒性降低，但氨基丙苯的毒性增强56食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素二、季节和昼夜节律人和动物对化学物的反应也受到季节和昼夜节律的影响。l如吗啡镇痛效力在上半夜最强，而下午最弱；l戊巴比妥的麻醉效力在下午最强，到下半夜最弱，但其致死毒性则相反，一般下午最弱，下半夜最强。57食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素大鼠对巴比妥钠反应的季节变化如：大、小鼠的细胞色素P-450活性是黑夜刚开始时最高。大鼠对苯巴比妥钠的睡眠时间，春季最长，秋季最短季节入睡时间/min睡眠时间/min春56.1470.0夏93.6242.0秋120.0190.0冬66.5360.0358食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素第四节第四节 化学物的联合作用化学物的联合作用 （joint action joint action）两种以上化学物同时或先后作用于机体时产生的两种以上化学物同时或先后作用于机体时产生的交互毒性交互毒性作用。有五种类型：作用。有五种类型：&相加作用相加作用(additive effect)(additive effect)（等于之和）&独立作用独立作用(independent effect)(independent effect)&协同作用协同作用(synergistic effect)(synergistic effect)&加强作用（加强作用（potentiationpotentiation）（大于之和）&拮抗作用拮抗作用(antagonistic effect)(antagonistic effect)(小于之和)59食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素复习思考题1.主要有哪些机体因素影响毒性作用？2.主要有哪些环境因素影响毒性作用？3.什么叫外源化学物的联合作用？主要有哪几种类型？60食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素