研究生病理学炎症ppt课件

病理学总论炎症 炎症的调节 炎症介质炎症介质 Inflammatory mediatorInflammatory mediator病理学总论炎症 炎症的调节 1 1炎症介质炎症介质 介导炎症发生、发展的内源性化学因子介导炎症发生、发展的内源性化学因子特性（1）来源Cell-derived mediatorsCell-derived mediators：以颗粒形式存于细胞内，以颗粒形式存于细胞内，需要时释放到胞外，或重新合成。主要细胞：需要时释放到胞外，或重新合成。主要细胞：neutrophil macrophage mast cell plateletneutrophil macrophage mast cell platelet Serum-derived mediatorsSerum-derived mediators：以前体形式存在，需以前体形式存在，需要时经蛋白酶裂解激活。要时经蛋白酶裂解激活。病理学总论炎症 炎症的调节 炎症介质炎症介质 Inflammatory mediatorInflammatory mediator炎症介质 介导炎症发生、发展的内源性化学因子病理学总论炎症2 2（2 2）作用机制：多数与靶细胞表面受体结合，少数有）作用机制：多数与靶细胞表面受体结合，少数有 直接的酶活性，或介导产生氧代谢产物。直接的酶活性，或介导产生氧代谢产物。（3 3）介导靶细胞产生二级炎症介质，放大或抵消原炎）介导靶细胞产生二级炎症介质，放大或抵消原炎 症介质的作用。症介质的作用。（4 4）作用于一个或多种靶细胞，依细胞和组织类型的）作用于一个或多种靶细胞，依细胞和组织类型的 不同，效果不同。不同，效果不同。（5 5）分泌到细胞外或激活后，寿命短暂，很快衰变、）分泌到细胞外或激活后，寿命短暂，很快衰变、降解，或被拮抗因子抑制或清除。降解，或被拮抗因子抑制或清除。病理学总论炎症 炎症的调节 炎症介质炎症介质 Inflammatory mediatorInflammatory mediator（2）作用机制：多数与靶细胞表面受体结合，少数有病理学总论3 3细胞来源的炎症介质细胞来源的炎症介质血管活性胺血管活性胺:组织胺（组织胺（histaminehistamine）白细胞产物：氧自由基白细胞产物：氧自由基 溶酶体酶溶酶体酶细胞因子细胞因子:TNF,IL-1,IL-2:TNF,IL-1,IL-2血小板激活因子血小板激活因子(platelet activating factor,PAF)(platelet activating factor,PAF)一氧化氮一氧化氮(nitric oxide,NO)(nitric oxide,NO)神经肽神经肽:P:P 物质物质花生四烯酸代谢产物花生四烯酸代谢产物:前列腺素前列腺素(prostagladin PG)(prostagladin PG)白细胞三烯白细胞三烯(leukotriene LT)(leukotriene LT)脂氧素（脂氧素（LipoxinsLipoxins）病理学总论炎症 炎症的调节 炎症介质炎症介质 Inflammatory mediatorInflammatory mediator细胞来源的炎症介质病理学总论炎症 炎症的调节 4 4血管活性胺血管活性胺:组织胺（组织胺（histaminehistamine）5 5HT HT 肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中及血小板肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中及血小板,被组胺酶灭活。被组胺酶灭活。引起肥大细胞释放组胺的刺激包括：引起肥大细胞释放组胺的刺激包括：创伤或热等物理因子；创伤或热等物理因子；免疫反应，即抗原与结合于肥大细胞表面的免疫反应，即抗原与结合于肥大细胞表面的IgEIgE相互作用时，相互作用时，可使肥大细胞释放颗粒；可使肥大细胞释放颗粒；补体片断，如过敏毒素（补体片断，如过敏毒素（anaphylatoxinanaphylatoxin）；）；病理学总论炎症 炎症的调节 炎症介质炎症介质 Inflammatory mediatorInflammatory mediator血管活性胺:组织胺（histamine）5HT 病5 5中性粒细胞溶酶体阳离子蛋白；中性粒细胞溶酶体阳离子蛋白；某些神经肽。某些神经肽。在人类，组胺可使细动脉扩张，细静脉内皮细胞在人类，组胺可使细动脉扩张，细静脉内皮细胞收缩，导致血管通透性升高。组胺还有对嗜酸性粒细收缩，导致血管通透性升高。组胺还有对嗜酸性粒细胞的趋化作用。胞的趋化作用。5 5HT:HT:由血小板释放，胶原和抗原抗体复合物可刺激血小板由血小板释放，胶原和抗原抗体复合物可刺激血小板发生释放反应。发生释放反应。大鼠大鼠:作用与组胺相似作用与组胺相似病理学总论炎症 炎症的调节 炎症介质炎症介质 Inflammatory mediatorInflammatory mediator中性粒细胞溶酶体阳离子蛋白；病理学总论炎症 炎症的6 6PLPLArachidonicacidPhospholipase APhospholipase APhospholipase APhospholipase A2 2 2 2LTALTA4 4CyclooxygenaseCyclooxygenaseCyclooxygenaseCyclooxygenaseLipoxygenaseLipoxygenaseLipoxygenaseLipoxygenaseAspirinAspirinAspirinAspirinCorticosteroidsCorticosteroidsCorticosteroidsCorticosteroids花生四烯酸及其代谢产物花生四烯酸及其代谢产物花生四烯酸及其代谢产物花生四烯酸及其代谢产物LTBLTB4 4PGIPGI2 2TxATxA2 2PGDPGD2 2PGEPGE22PGGPGG2 2LTCLTC4 4LTDLTD44LTELTE4 4花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸代谢产物代谢产物代谢产物代谢产物PLArachidonic acidPhospholipas7 7ArginineNO +CitrullineNO2-+NO3-NOSVasodilatation cytotoxity NOS:eNOSnNOSiNOS细胞来源的炎症介质细胞来源的炎症介质细胞来源的炎症介质细胞来源的炎症介质 NONONONO病理学总论炎症 炎症的调节 炎症介质炎症介质 Inflammatory mediatorInflammatory mediatorArginineNO +CitrullineNO28 8病理学总论炎症 炎症的调节 炎症介质炎症介质 Inflammatory mediatorInflammatory mediator病理学总论炎症 炎症的调节 9 9病理学总论炎症 炎症的组织病理变化 炎症介质炎症介质 Inflammatory mediatorInflammatory mediator病理学总论炎症 炎症的组织病理变化 1010体液中的炎症介质体液中的炎症介质激肽系统激肽系统激肽系统激肽系统(Kinin systemKinin systemKinin systemKinin system)补体系统补体系统补体系统补体系统(Complement systemComplement systemComplement systemComplement system)凝血纤溶系统凝血纤溶系统凝血纤溶系统凝血纤溶系统(Coagulation ang fibrinolytic factorCoagulation ang fibrinolytic factorCoagulation ang fibrinolytic factorCoagulation ang fibrinolytic factor)病理学总论炎症 炎症的组织病理变化 炎症介质炎症介质 Inflammatory mediatorInflammatory mediator体液中的炎症介质病理学总论炎症 炎症的组织病理变化 1111KallikreinKallikreinPrekPrek.XIIaXIIaXIXIXIaXIaXIIXIIKininogenKininogenBrakykininBrakykinin激肽系统激肽系统激肽系统激肽系统 （kinin system）前激肽释放酶前激肽释放酶激肽释放酶激肽释放酶肽释原肽释原缓肽释缓肽释KallikreinPrek.XIIaXIXIaXIIKin1212缓激肽（缓激肽（bradykininbradykinin）的作用）的作用激活因子激活因子XIIXIIXIIXII，放大炎症放大炎症放大炎症放大炎症引起细动脉扩张引起细动脉扩张 内皮细胞收缩内皮细胞收缩细静脉通透性增加细静脉通透性增加血管以外的平滑肌收缩血管以外的平滑肌收缩激肽释放酶激肽释放酶 具有趋化性，使补体具有趋化性，使补体C5C5转变为转变为C5aC5a 缓激肽很快被血浆和组织内的激肽酶灭活，缓激肽很快被血浆和组织内的激肽酶灭活，其作用主要局限在血管通透性增加的早期其作用主要局限在血管通透性增加的早期激肽系统激肽系统激肽系统激肽系统 （kinin system）缓激肽（bradykinin）的作用激肽系统（kinin 1313 补体系统补体系统(complement systemcomplement system)补体系统(complement system)1414补体对炎症影响：补体对炎症影响：C3a和C5a（过敏毒素）:1.增加血管的通透性，引起血管扩张2.引起肥大细胞和单核细胞进一步释放炎症介质3.C5a:激活花生四烯酸代谢的脂质加氧酶途径4.中性粒细胞和单核细胞产生释放炎症介质。C5a:趋化中性粒细胞和单核细胞 促进中性粒细胞与血管内皮细胞粘附 C3b结合于细菌细胞壁时具有调理素作用，增强中性粒细胞和单核细胞的吞噬活性。补体系统补体系统(complement complement systemsystem)补体对炎症影响：补体系统(complement syst1515plasminplasminthrombinthrombinfibrinfibrinfibrinogenfibrinogenXIIXIIaClottings.Clottings.Fibrinolytics.Fibrinolytics.n nsplitsplit productsproductsfibrinpeptidesfibrinpeptides凝 血 纤 溶 系 统凝 血 纤 溶 系 统plasminthrombinfibrinfibrinoge1616凝血纤维蛋白溶解系统对炎症的影响凝血酶凝血酶 使血管通透性升高，又是白细胞的趋化因子纤溶酶原纤溶酶原 降解纤维蛋白 激活第因子启动缓激肽的生成过程 裂解C3产生C3片 使血管通透性增加。凝血纤维蛋白溶解系统对炎症的影响1717炎症介质炎症介质炎症介质炎症介质介质介质 扩张血管扩张血管 通透性通透性 趋化作用趋化作用 其它其它缓激肽缓激肽缓激肽缓激肽 +-+-+-+-疼痛疼痛疼痛疼痛组胺组胺组胺组胺 +-+-+-+-C3a +-C3a +-C3a +-C3a +-调理调理调理调理C5a +C3b C3biC5a +C3b C3biC5a +C3b C3biC5a +C3b C3bi前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素 +-+-+-+-疼痛疼痛疼痛疼痛 发热发热发热发热炎症介质介质 扩张血管 通透性 趋化作用 其它缓1818炎症介质炎症介质炎症介质炎症介质白细胞三烯白细胞三烯白细胞三烯白细胞三烯B4 -+B4 -+B4 -+B4 -+C4 D4 E4 -+-C4 D4 E4 -+-C4 D4 E4 -+-C4 D4 E4 -+-支气管支气管支气管支气管/血管收缩血管收缩血管收缩血管收缩O O O O代谢产物代谢产物代谢产物代谢产物 -+/-+/-+/-+/-组织损伤组织损伤组织损伤组织损伤PAF -+PAF -+PAF -+PAF -+支气管收缩支气管收缩支气管收缩支气管收缩IL-1 TNF -+IL-1 TNF -+IL-1 TNF -+IL-1 TNF -+发热发热发热发热NO +NO +NO +NO +细胞毒性作用细胞毒性作用细胞毒性作用细胞毒性作用介质介质 扩张血管扩张血管 通透性通透性 趋化作用趋化作用 其它其它炎症介质白细胞三烯B4 -+1919研究生病理学炎症ppt课件2020脂氧素脂氧素(Lipoxins)炎症消退炎症消退(inflammation resoluation)Braking signals Stop signalsLipoxin A4Lipoxin B415-epi-Lipoxin A415-epi-Lipoxin A4脂氧素(Lipoxins)炎症消退(inflamm2121脂氧素的灭活：脂氧素的灭活：单核细胞单核细胞 (15-羟基前列腺素脱氢酶,白三烯 B-12羟基脱氢酶)脂氧素的合成：跨细胞途径脂氧素的合成：跨细胞途径脂氧素的灭活：单核细胞 (15-羟基前列腺素脱氢酶,白三2222aspirin-triggered lipoxins (ATL)aspirin-triggered lipoxins (A2323Lipoxins磷脂酶D NADPH ONOO-I-kB NF-kb Lipoxins2424脂氧素的调节作用脂氧素的调节作用中性粒细胞：中性粒细胞：下调趋化因子和黏附分子的表达，抑制趋化、粘附和渗出抑制中性粒细胞的活性，抑制活性氧、炎性细胞因子嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞:（寄生虫感染及变应性炎症、哮喘）抑制嗜酸性粒细胞趋化，下调IL-5嗜酸性粒细胞趋化蛋白单核巨噬细胞单核巨噬细胞:促进单核细胞向炎症部位趋化，无激活作用促进巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬（phogocytosis）脂氧素的调节作用2525PhogocytosisLPC:find mePtSer:eat mePhogocytosis2626研究生病理学炎症ppt课件2727研究生病理学炎症ppt课件2828研究生病理学炎症ppt课件2929Novel Functional Sets of Lipid-Derived Mediators with Antiinflammatory Actions Generated from Omega-3 Fatty Acids via Cyclooxygenase 2Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs and Transcellular Processing Published October 16,2000/JEM vol.192 no.8 1197-1204 Novel Functional Sets of Lipid3030研究生病理学炎症ppt课件3131病原相关病原相关模式模式分子分子（pathogen associated molecular pattern，PAMP）是一类或一群特定的微生物病原体（及其产物）共有的非特异性、高度保守的分子结构，可被非特异性免疫细胞所识别。包括：脂多糖（LPS）、磷壁酸（LTA）、肽聚糖（PGN）、甘露糖、细菌DNA、螺旋体脂蛋白、病毒双链RNA和葡聚糖等。特征：通常为病原微生物所特有，为微生物的生存或致病性所必需，而宿主细胞不产生；是宿主天然免疫细胞特异性识别的分子基础。1.1.损伤相关模式分子与模式识别受体损伤相关模式分子与模式识别受体 二二 炎症的调节炎症的调节 病原相关模式分子1.损伤相关模式分子与模式识别受体 二 炎3232损伤相关损伤相关模式模式分子分子(damageassociated molecular pattern，DAMPs)Alarmins 当机体受到创伤、感染，以及其他损伤因素刺激时，由损伤的细胞、组织的释放，并由相应的PRR识别，引发炎症反应。与PAMP分子协同作用激活先天免疫系统，导致组织进一步损伤。调节获得性免疫的极化方向，对组织愈合、修复或组织异常重构进行调控。损伤相关模式分子 3333细胞内蛋白分子：细胞内蛋白分子：如热休克蛋白、高迁移率蛋白、S100蛋白等嘌呤类分子及其降解产物：嘌呤类分子及其降解产物：ATP、ADP、腺苷和尿酸等细胞外基质降解产物：细胞外基质降解产物：透明质酸和硫酸肝素成分等以以leaderlessleaderless方式分泌的免疫细胞因子：方式分泌的免疫细胞因子：IL-1和IL-18等糖基化终末代谢产物糖基化终末代谢产物修饰脂蛋白和游离脂肪酸等修饰脂蛋白和游离脂肪酸等损伤相关模式分子与模式识别受体损伤相关模式分子与模式识别受体 细胞内蛋白分子：损伤相关模式分子与模式识别受体 3434引起血管通透性增大、血管基底膜增厚和细胞外基质积聚等AGEs与其受体（RAGE）结合，对单核巨噬细胞产生趋化和活化作用激活转录因子NF-KB，促进细胞因子和组织因子的释放灭活一氧化氮、促进氧自由基生成等参与糖尿病慢性并发症的发生和发展 引起血管通透性增大、血管基底膜增厚和细胞外基质积聚等3535模式识别受体模式识别受体 (pattern-recognition receptors，PRR)甘露聚糖结合凝集素（MBL）：属于肝脏合成的急性期反应蛋白；识别并结合G-/G+菌、酵母菌、某些病毒等表面的甘露糖；激活MBL补体途径，发挥调理、致炎作用。甘露糖受体：特异性识别微生物细胞壁糖蛋白和糖脂末端的甘露糖和岩藻糖残基，介导吞噬细胞吞噬。清道夫受体：识别并与细菌细胞壁某些组分结合，能有效地清除血循环中的细菌。Toll样受体（Toll-like receptor,TLR）NOD样受体(NODlike receptor,NLRs）损伤相关模式分子与模式识别受体损伤相关模式分子与模式识别受体 模式识别受体 (pattern-recognition r3636可溶性的TLRs竞争相应的配体通过跨膜负调节分子调节通过细胞内的负调控分子调节诱导TLRs信号过强细胞的凋亡Toll-like receptors,TLRs可溶性的TLRs竞争相应的配体Toll-like recep3737ReceptorLigand(s)LigandlocationAdapter(s)LocationCelltypesTLR 1multiple triacyl lipopeptidesBacteriaMyD88/MALcell surfacemonocytes/macrophages a subset of dendritic cells B lymphocytes TLR 2multiple glycolipidsBacteriaMyD88/MALcell surfacemonocytes/macrophages Myeloid dendritic cellsMast cells multiple lipopeptidesBacteriamultiple lipoproteinsBacterialipoteichoic acidBacteriaHSP70Host cellszymosan(Beta-glucan)FungiNumerous othersTLR 3double-stranded RNA,poly I:CvirusesTRIFcell compartmentDendritic cells B ymphocytes TLR 4lipopolysaccharideGram-negative bacteriaMyD88/MAL/TRIF/TRAMcell surfacemonocytes/macrophages Myeloid dendritic cellsMast cells Intestinal epithelium several heat shock proteinsBacteria and host cellsfibrinogenhost cellsheparan sulfate fragmentshost cellshyaluronic acid fragmentshost cellsReceptorLigand(s)Ligand locati3838NLRs(NODlike receptor）C末端：为富含亮氨酸重复结构域，结合PAMPs，DAMPsN末端：CARD(caspase activating and recruitment domain)PYD(pyrin domain)BIR(baculovirus inhibitor domain)AD(acidic transactivating domain)NLRs(NODlike receptor）C末端：为富3939iE-DAP:peptidoglycan 肽聚糖 MDP:muramyl dipeptide 胞壁酰二肽 iE-DAP:peptidoglycan 肽聚糖 4040感染、损伤、缺氧、应激等引起的多种细胞产物感染、损伤、缺氧、应激等引起的多种细胞产物:热休克蛋白、染色质及核酸裂解片段 纤维连结蛋白、层粘蛋白、纤维蛋白原 高迁移率蛋白族l(HMGBl)等，尿酸结晶过量的过量的ATPATP刺激，细胞内低钾刺激，细胞内低钾 NLRs 炎症反应感染、损伤、缺氧、应激等引起的多种细胞产物:4141研究生病理学炎症ppt课件4242 Sen 和Baltimor首先从B 淋巴细胞核提取物中检测到一种能与免疫球蛋白 轻链基因增强子B 序列:5GGGACTTTCC 3特异结合的核蛋白因子,称为核因子-B(nuclear actorB,NF-B)二二 炎症的调节炎症的调节 2.2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用 Sen 和Baltimor首先从B 淋巴细胞核提取物4343二二 炎症的调节炎症的调节 2.2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用二 炎症的调节4444二二 炎症的调节炎症的调节 2.2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用二 炎症的调节4545二二 炎症的调节炎症的调节 2.2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用二 炎症的调节4646二二 炎症的调节炎症的调节 2.2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用二 炎症的调节4747Tissue Factor-1VCAM-1ICAM-1ELAM-1-interferonGranulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor(GM-CSF)granulocyte colony-stimulating factor(G-CSF)Macrophage colony-stimulating factor(M-CSF)Interlukin-2Interlukin-6Interlukin-8TNFMCP-1二二 炎症的调节炎症的调节 2.2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用Tissue Factor-1二 炎症的调节4848二二 炎症的调节炎症的调节 2.2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用二 炎症的调节4949二二 炎症的调节炎症的调节 2.2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用二 炎症的调节5050凝胶迁移或电泳迁移率检测Electrophoretic-Mobility Shift Assay 二二 炎症的调节炎症的调节 2.2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用凝胶迁移或电泳迁移率检测 二 炎症的调节5151 二二 炎症的调节炎症的调节 2.2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用 二 炎症的调节5252 二二 炎症的调节炎症的调节 2.2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用 二 炎症的调节5353(Frantz et al,Cardiovascular Research,2003)二二 炎症的调节炎症的调节 2.2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用(Frantz et al,Cardiovascular 5454(Investigative Ophthalmology and Visual Science.2003;44:2683-2688.)二二 炎症的调节炎症的调节 2.2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用(Investigative Ophthalmology a5555 二二 炎症的调节炎症的调节 2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用 二 炎症的调节5656过氧化物酶体增殖剂激活受体过氧化物酶体增殖剂激活受体（peroxisomeproliferatoractivatedreceptro,PPAR）PPAR PPAR PPAR 属二类核受体属二类核受体A/B C(锌指)D E(配体结合区)/F病理学总论炎症 二 炎症的调节 3.核受体PPARs信号途径在机体炎症反应中作用 A/B C(锌指)5757A/B C(锌指)D E(配体结合区)/FA/B 区:activation function-1,AF 1，激活结构-1：N 端非配体 依赖的转录激活区。C 区:DNA binding domain,DBD：DNA 结合区,结合靶基因启动子区 的过氧化物酶体增殖物反应元件(peroxisome proliferators response element,PPRE)D 区:hinge domain，铰链区,辅因子结合区。E/F 区:E区：ligand-binding domain LBD，配体结合区 F区：activation function-2,AF 2，激活结构-2，配体依 赖的转录激活区,招募PPAR辅因子。病理学总论炎症 二 炎症的调节 3.核受体PPARs信号途径在机体炎症反应中作用A/B C(锌指)D 5858PPARs的分布的分布PPAR PPAR Tcells+Mastcells+Monocytes+Macrophages +Endothelialcells +Smoothcells +PPARs的分布5959PPAR:肝脏、骨骼肌、棕色脂肪组织、心脏、血管、免疫细胞 脂质代谢调节、血压调节、血管炎症PPAR/：分布广泛，调节脂质代谢、骨代谢、肿瘤、生殖、脑发育、炎症等。PPAR：主要在棕色和白色脂肪组织、结肠、脾脏、视网膜血管、免 疫细胞。调节前脂肪细胞分化、葡萄糖代谢等。PPAR:6060PPAR s主要配体PPAR 内源性的脂肪酸、花生四烯酸代谢产物、白三烯B4、羟基二十碳四烯酸、非诺贝特PPAR/脂肪酸、前列环素、人工合成配体：GW501516、GW610742、Compound F、L-165041、L-783483PPAR ox-LDL、亚麻酸、类花生四烯酸类、胰岛素增敏剂格列酮(glitazones)、甘氨酸类化合物 LTIY21PPAR s主要配体6161激活激活PPARsPPARs的配体的配体:内源性内源性 ：脂肪酸及其代谢产物：脂肪酸及其代谢产物：白三烯白三烯 前列腺素前列腺素外源性：外源性：WY-14643 NSAID WY-14643 NSAID(布洛芬布洛芬)TZD TZD(噻唑烷二酮噻唑烷二酮)PPARs+PPARs+视黄酸视黄酸X X受体受体 异源二聚体异源二聚体病理学总论炎症 二 炎症的调节 3.核受体PPARs信号途径在机体炎症反应中作用病理学总论炎症 二 炎症的调节6262病理学总论炎症 二 炎症的调节 3.核受体PPARs信号途径在机体炎症反应中作用病理学总论炎症6363病理学总论炎症 二 炎症的调节 3.核受体PPARs信号途径在机体炎症反应中作用病理学总论炎症6464PPRE(PPresponseelement)AP-1NF-kBStat1调节靶基因表达调节靶基因表达：IL-1IL-6TNF MCP-1VCAM-1NOgelatinaseB环氧化酶环氧化酶(COX,cyclooxygenase)激活激活peroxisome白三烯白三烯 氧化氧化诱导巨噬细胞调亡诱导巨噬细胞调亡 PPRE(PP response el6565PPARs 的功能二 炎症的调节 3.核受体PPARs信号途径在机体炎症反应中作用PPARs 的功能二 炎症的调节6666SH2-containing protein tyrosine phosphatase 1(SHP1)protein inhibitors of activated STATs (PIAS)suppressors of cytokine signaling(SOCS)二 炎症的调节 4.SOCS信号途径在机体炎症反应中作用SH2-containing protein tyrosin6767CytokinesLPSChemokinesCIS(cytokine-inducibleSH2domain-containingprotein)SOCS1(SuppressorofCytokineSignalling1)SOCS2SOCS3SOCS4SOCS5SOCS6SOCS7SuppressorofCytokineSignalling(SOCS)（1）SOCS的分子结构的分子结构 Cytokines LPS Chemok6868SOCS box:C-terminal SH2 domain:Src homology 2 domainKIR:kinase inhibitory region:(SOCS1 SOCS3)SuppressorofCytokineSignalling(SOCS)（1）SOCS的分子结构的分子结构SOCS box:C-terminal Suppress6969SH2 domain P-tyrosine(Receptors,JAKs)SOCS box elongin-B elongin-C E3 ligase ubiquitin pathway proteins degration（1）SOCS的分子结构的分子结构SH2 domain P-tyrosine(7070（2）SOCS的功能的功能（2）SOCS 的功能7171CytokinesReceptorsJAK(-1,-2,-3,etal)activationSTATdimerGenestranscription SuppressorofCytokineSignalling Suppressor of 7272（2）SOCS的功能的功能CIS:STAT5SOCS1:STAT3 STAT6（2）SOCS 的功能CIS:STAT57373 CIS IL-15,IL-2,IL-3,Epo,GH,prolactin CIS P-tyrosine-R STAT5 activationerythropoietin,IL-2,IL-3,prolactin and growth hormone（2）SOCS的功能的功能 7474 SOCS1-/-STAT1 activation IFN MC infiltraton Activation of T cells SOCS1KIR (pseudosubstrate)SH2 catalytic domain of JAKs（2）SOCS的功能的功能 7575研究生病理学炎症ppt课件7676 SOCS1-/-MC infiltratonMC infiltraton Activation of T cells Activation of T cellsProc Natl Acad Sci USA.1998;95:1439514399 SOCS1-/-MC infiltratonPro7777研究生病理学炎症ppt课件7878SOCS1-/-infn-/-skin ulers granulomas kidney diseaseSOCS1-/-infn-/-7979 signalling of IFN IL-1 IL-4 IL-6 IL-12 IL-15 SOCS1 Acute Chronic Inflammation SOCS1（2）SOCS的功能的功能 signalling of IFN I8080 IL-6 MC SOCS3 STAT3 activation rheumatoid arthritis Crohns disease SOCS3（2）SOCS的功能的功能 8181（2）SOCS的功能的功能（2）SOCS 的功能8282（2）SOCS SOCS 的功能的功能（2）SOCS 的功能8383研究生病理学炎症ppt课件8484研究生病理学炎症ppt课件8585 Inflammatiom and Atherosclerosis Inflammatiom8686研究生病理学炎症ppt课件8787研究生病理学炎症ppt课件8888 血管损伤血管损伤 炎症增生反应炎症增生反应 大量生长因子大量生长因子 细胞因子细胞因子 趋化因子趋化因子 血管损伤8989血管内皮细胞主要功能：血管内皮细胞主要功能：1调节凝血调节凝血产生抗凝物质产生抗凝物质TFPIAT-IIITM抑制血小板活化抑制血小板活化PGI2EDRF（NO）促凝作用促凝作用vWFPAI-1TF2调节血管舒缩调节血管舒缩PGI2NOETTXA2NO鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶cGMP平滑肌细胞松弛平滑肌细胞松弛抑制血小板粘附抑制血小板粘附3物质转运及代谢物质转运及代谢4免疫学功能免疫学功能与与TC作用作用提呈抗原提呈抗原调节补体功能调节补体功能分泌细胞分泌细胞因子因子血管内皮细胞主要功能：9090研究生病理学炎症ppt课件9191损伤内皮细胞的重要因素损伤内皮细胞的重要因素1修饰低密度脂蛋白（修饰低密度脂蛋白（LDLox-LDL,mm-LDL）细胞毒性细胞毒性 增加增加ECEC通透性通透性 诱导诱导ECEC表达细胞粘附分子表达细胞粘附分子 生长因子生长因子 激活与炎症相关的核因子（激活与炎症相关的核因子（NF-kB AP-1NF-kB AP-1）降低降低ECEC纤溶活性纤溶活性(PAI-1/t-PA)(PAI-1/t-PA)2同型半胱胺酸（同型半胱胺酸（HomocysteineHcy）诱导组织因子表达诱导组织因子表达 抑制硫酸乙抑制硫酸乙 酰肝素释放酰肝素释放 抑制抑制C C蛋白活性蛋白活性 抑制抑制NONO的功能的功能 促进血小板聚集促进血小板聚集 诱发脂质过氧化损伤诱发脂质过氧化损伤 损伤内皮细胞的重要因素92923慢性感染慢性感染肺炎衣原体肺炎衣原体 激活核因子激活核因子NF-kBNF-kB 表达表达VACM-1 ICAM-1 MCP-1VACM-1 ICAM-1 MCP-1 免疫反应免疫反应 TF PAI-1 TF PAI-1 分泌增多分泌增多4高血糖高血糖ECIL-8高血压高血压 吸烟吸烟慢性感染9393研究生病理学炎症ppt课件9494研究生病理学炎症ppt课件9595研究生病理学炎症ppt课件9696研究生病理学炎症ppt课件9797Leucocyteendothelial cell interactions in atherosclerosis.Leucocyteendothelial cell int9898研究生病理学炎症ppt课件9999研究生病理学炎症ppt课件100100研究生病理学炎症ppt课件101101研究生病理学炎症ppt课件102102研究生病理学炎症ppt课件103103研究生病理学炎症ppt课件104104单核巨噬细胞单核巨噬细胞活化的淋巴细胞活化的淋巴细胞蛋白酶蛋白酶细胞因子细胞因子ROS降解斑块纤维组织的胶原蛋白降解斑块纤维组织的胶原蛋白SMC减少减少斑块不稳定性增高斑块不稳定性增高急性冠脉综合征急性冠脉综合征高密度脂蛋白（）激动剂（噻唑烷二酮）单核巨噬细胞 活化的淋巴细胞高密度脂蛋白（）105105InflammationandAlzheimersdisease Inflamma106106遗传性基因突变等原因遗传性基因突变等原因脑内产生纤维样淀粉样蛋白脑内产生纤维样淀粉样蛋白(,)沉积沉积神经原纤维缠结神经原纤维缠结()脑内的小胶质细胞和星形胶质细胞激活脑内的小胶质细胞和星形胶质细胞激活炎症反应炎症反应造成信号转导通路发生紊乱造成信号转导通路发生紊乱,神经细胞死亡神经细胞死亡表现出学习、记忆等认知能力和日常行为活动障碍表现出学习、记忆等认知能力和日常行为活动障碍,最后发展成痴呆最后发展成痴呆 遗传性基因突变等原因107107研究生病理学炎症ppt课件108108研究生病理学炎症ppt课件109109参与参与AD的炎性细胞的炎性细胞小胶质细胞小胶质细胞星形胶质细胞星形胶质细胞外周单核细胞外周单核细胞参与AD的炎性细胞110110小胶质细胞小胶质细胞111111沉沉积积部部位位（炎炎性性老老年年斑斑,终终末末型型老老年年斑斑通通常常检检测测不不到小胶质细胞）到小胶质细胞）活化的小胶质细胞聚集活化的小胶质细胞聚集小胶质细胞其巨噬细胞小胶质细胞其巨噬细胞清道夫受体清道夫受体糖化终末产物受体糖化终末产物受体甲酰肽受体甲酰肽受体等表达水平升高等表达水平升高研究生病理学炎症ppt课件112112小胶质细胞过度活化转为小胶质细胞过度活化转为反应态反应态(即活化后的即活化后的)细胞形态发生改变细胞形态发生改变,呈变形虫状呈变形虫状具有抗原呈递和吞噬功能具有抗原呈递和吞噬功能,同时大量表达同时大量表达及释放和细胞因子、趋化因子、及释放和细胞因子、趋化因子、补体及其他急性期蛋白和神经毒素补体及其他急性期蛋白和神经毒素 神经损伤神经损伤 小胶质细胞过度活化转为113113激活小胶质细胞多种信号转导激活小胶质细胞多种信号转导钙钙依依赖赖的的2 2、途途径径、38/38/级联反应等级联反应等激活炎症相关转录因子激活炎症相关转录因子炎症因子表达上调，产生大量炎性细胞因子炎症因子表达上调，产生大量炎性细胞因子释放大量具神经毒性的自由基释放大量具神经毒性的自由基如如,导导致致强强烈烈的的氧氧应应激激反反应应,造造成成神神经经细细胞胞的损伤、死亡的损伤、死亡激活小胶质细胞多种信号转导114114补体活化补体活化（补体系统活化伴随着的（补体系统活化伴随着的整个神经病理过程）整个神经病理过程）形成形成59膜攻击复合体膜攻击复合体()在神经细胞膜上形成跨膜通道最终在神经细胞膜上形成跨膜通道最终导致细胞溶解导致细胞溶解115115补体成分补体成分5释放释放募集小胶质细胞和星形胶质细胞到斑块区募集小胶质细胞和星形胶质细胞到斑块区小胶质细胞被激活小胶质细胞被激活分泌炎性细胞因子分泌炎性细胞因子,产生过氧化物产生过氧化物,释放蛋白溶解酶释放蛋白溶解酶神经元受损神经元受损受损的神经元进一步可以增加淀粉样受损的神经元进一步可以增加淀粉样前体蛋白及补体蛋白的生成前体蛋白及补体蛋白的生成 补体成分116116小胶质细胞以剂量依赖方式增加小胶质细胞以剂量依赖方式增加3的生成的生成（原位杂交显示体内小胶质细胞产生大多数补体成分的（原位杂交显示体内小胶质细胞产生大多数补体成分的胶质细胞募集到受损部位通过不断释放补体蛋白进一步促进胶质细胞募集到受损部位通过不断释放补体蛋白进一步促进炎症反应）炎症反应）59的产生和炎症过程的产生和炎症过程神经元损伤神经元损伤功能性突触丢失功能性突触丢失导致认知障碍等导致认知障碍等 117117参与的主要细胞因子及其多态性参与的主要细胞因子及其多态性1、4、I6、8、10、1、1、等等（小胶质细胞和星形胶质细胞）（小胶质细胞和星形胶质细胞）参与的主要细胞因子及其多态性118118-1蛋白家族蛋白家族111受体拮抗蛋白受体拮抗蛋白(1)-1:前体蛋白和成熟蛋白均有活性,持续呈低水平表达,可能在细胞内及细胞表面介导的细胞间通讯中起重要作用-1:仅在成熟状态下有活性,它从细胞分泌后作为细胞间信使发挥作用1:1的生理抑制剂 119119 在在发生过程中发生过程中I-1-1的作用的作用多功能炎症免疫调节细胞因子多功能炎症免疫调节细胞因子 在细胞及体液免疫中起始动作用在细胞及体液免疫中起始动作用活化细胞及细胞活化细胞及细胞上调黏附分子的表达上调黏附分子的表达诱导其他前炎性细胞因子和炎症相关蛋白的表达诱导其他前炎性细胞因子和炎症相关蛋白的表达形成扩大的炎症反应链形成扩大的炎症反应链 在发生过程中I-1的作用120120在发生过程中在发生过程中-1的作用的作用-活化活化诱导诱导2巨球蛋白的分泌巨球蛋白的分泌38活活化化使使蛋蛋白白和和成成对对螺螺旋旋丝丝过过度度过过度度表表达达及磷酸化及磷酸化,和和协同刺激协同刺激2表达表达使使和和其其他他老老年年斑斑相相关关蛋蛋白白过过度度表表达达,促促进进弥弥散散的的沉积形成炎性淀粉样蛋白斑块沉积形成炎性淀粉样蛋白斑块 在发生过程中-1 的作用121121-1多态性与发生的关系多态性与发生的关系-1：启动子区：启动子区-889位点的位点的/多态性与体多态性与体内内1水平相关水平相关-1：(+3953)的的/多态性与体外多态性与体外1产量相关产量相关中携带中携带1(-511)/基因型者血浆基因型者血浆1的水平较携带的水平较携带/和和/基因型者升高基因型者升高-1多态性与发生的关系122122（美国及英国）（美国及英国）-1：/个体的发病危险性增加个体的发病危险性增加3倍倍,且与早发且与早发性的关系更密切性的关系更密切同时携带同时携带-1/-1/个体的发个体的发病危险性可增加病危险性可增加10倍倍（意大利人群）（意大利人群）-1多态性可能对的发病年龄有一定的影响多态性可能对的发病年龄有一定的影响-1/的平均发病年龄是的平均发病年龄是61岁岁-1/的发病年龄为的发病年龄为68岁岁-1/的发病年龄为的发病年龄为70岁岁（1和和1多态性与发病年龄的关系较弱）多态性与发病年龄的关系较弱）（美国及英国）123123.:-1/基因型与晚发性显著相关基因型与晚发性显著相关:-1/基因型与早发性和晚发性相关性基因型与早发性和晚发性相关性均存在。均存在。研究生病理学炎症ppt课件124124在发生过程中的作用在发生过程中的作用在炎症反应中对启动和调节细胞因子在炎症反应中对启动和调节细胞因子链起中心作用链起中心作用中枢神经系统中：中枢神经系统中：神经元神经元小胶质细胞小胶质细胞星形胶质细胞星形胶质细胞 在发生过程中的作用125125信号通路信号通路受体受体3异常活化异常活化38、55活化活化加剧神经元的变性、死亡加剧神经元的变性、死亡小胶质细胞小胶质细胞142趋化受趋化受体体2表达水平上调表达水平上调增强对增强对的趋化效应的趋化效应在发生过程中的作用在发生过程中的作用 126126基因多态性与发生的关系基因多态性与发生的关系TNF的多态性：的多态性：位于内含子位于内含子1：2位于内含子位于内含子2：1在在5非翻译区非翻译区()和启动子区约和启动子区约1内：内：8个单核苷酸多态性个单核苷酸多态性()（启动子区的一些可能影响到转录活性）（启动子区的一些可能影响到转录活性）基因多态性与发生的关系127127基因多态性与发生的关系基因多态性与发生的关系-308：等位基因较等位基因有较高的转录活性-238：等位基因与的产量增加有关-376：与转录因子 1的结合位点,其中等位 基因与 1结合周围有5个高度多态性的微卫星(-)：2和2等位基因与产量升高有关6和1等位基因与产量降低有关 基因多态性与发生的关系128128在发生过程中在发生过程中-6的作用的作用病人中枢神经系统-6水平和活性显著增加脑的炎性斑块附近-6免疫活性的增高-6：诱导淀粉样前体蛋白的合成增加导致急性期蛋白(如)在神经炎性斑块中的聚集活性的增加可能与衰老有关 在发生过程中-129129转基因鼠模型：转基因鼠模型：中枢神经系统中枢神经系统6水平的升高可引起神经病发病水平的升高可引起神经病发病和认知障碍和认知障碍脑内可形成反应性的胶质细胞增生脑内可形成反应性的胶质细胞增生-1、-1、-1和急性和急性期反应蛋白期反应蛋白2253的表达也明显上调的表达也明显上调6-/-的小鼠：的小鼠：星形胶质细胞反应几乎全部消失星形胶质细胞反应几乎全部消失小胶质细胞反应也大大减弱小胶质细胞反应也大大减弱转基因鼠模型：130130I-6基因多态性与发生的关系基因多态性与发生的关系I-6基因位于基因位于721启动子区启动子区-74位点位点/多态性多态性:散发性病人的散发性病人的G等位基因等位基因频率显著高于健康对频率显著高于健康对照和抑郁病人照和抑郁病人携带等位基因携带等位基因的病人较非携带者平均延后的病人较非携带者平均延后5年发展年发展为为,等位基因可能起保护作用等位基因可能起保护作用 I-6 基因多态性与发生的关系131131I-6基因多态性与发生的关系基因多态性与发生的关系(日本日本)-6:/基因型基因型在和对照中无差别在和对照中无差别/基因型和基因型和C等位基因等位基因在组中显著升高在组中显著升高-6多态性在两组之间则无显著性差别多态性在两组之间则无显著性差别 I-6 基因多态性与发生的关系132132I-6基因多态性与发生的关系基因多态性与发生的关系(意大利人群意大利人群)6-74位位/多态性多态性:组组:/基因型频率约为对照的基因型频率约为对照的2倍倍对照组对照组:/基因型频率约为的基因型频率约为的3倍倍回归分析表明回归分析表明/基因基因型是此人群中发病的独立危险因素。型是此人群中发病的独立危险因素。I-6 基因多态性与发生的关系133133分泌酶分泌酶、分泌酶作用于分泌酶作用于序列的氨基末端序列的氨基末端,可产生完整的可产生完整的序列序列分分泌泌酶酶可可水水解解3943间间的的任任一一肽肽键键,产产生生多多种种片片段段多肽疫苗多肽疫苗人人工工合合成成的的与与弗弗氏氏佐佐剂剂一一起起免免疫疫动动物物或或人人体体使使体体内内产产生生抗抗体体,通通过过血血脑脑屏屏障障与与脑脑内内的的结结合合,增增强强小小胶胶质质细细胞胞和和星星形形胶胶质质细细胞胞的的吞吞噬噬,从从而而避避免免的的沉沉积积和和老老年年斑斑的的生成生成非甾体抗炎药非甾体抗炎药()长长期期服服用用时时发发病病相相对对危危险险系系数数明明显显比比对对照组低照组低分泌酶、134134