钙拮抗剂和抗心律失常药-医教学课件

心血管系统药理心血管系统药理Pharmacology of Cardiovascular System第第21章章 钙通道阻滞通道阻滞药Calcium Channel Blockers,CCBsCa2+离子的生理意义o生物细胞的重要信使，参与细胞多种重要生物细胞的重要信使，参与细胞多种重要功能的调节功能的调节n心脏起搏心脏起搏n心肌细胞、骨骼肌细胞、平滑肌细胞的兴奋心肌细胞、骨骼肌细胞、平滑肌细胞的兴奋收缩耦联收缩耦联n神经递质释放神经递质释放n腺体分泌等腺体分泌等1.钙通道和钙通道阻滞药的分类钙通道和钙通道阻滞药的分类Classification of Calcium Channels and CCBs钙通道分通道分类o分分为受体操受体操纵钙通道和通道和电压激活激活钙通道。通道。n受体操受体操纵钙通道（肌通道（肌质网、内网、内质网膜）网膜）n电压激活激活钙通道通道oL（long-lasting）-typeoT（transient）-typeoN（neuronal）-typeoP（purkinje）/Q-typeoR（resistant）-typeoL-型型钙通道是参与心肌、平滑肌收通道是参与心肌、平滑肌收缩，窦房房结起搏和房室起搏和房室结传导的主要的主要钙通道。通道。钙通道阻滞药钙通道阻滞药 Calcium Channel Blockers，CCBsoCCB是是指指选择性性地地作作用用在在电压依依赖性性钙通通道道上，抑制上，抑制Ca2经其其进入入细胞内的胞内的药物。物。o目前已有的目前已有的CCB均均选择性作用于性作用于L-型型钙通道。通道。钙通道通道二、二、Ca 2+拮抗药的作用机制拮抗药的作用机制 钙通道：钙通道：呈三种状态静息态、开放态、失活态呈三种状态静息态、开放态、失活态 电压依赖性电压依赖性 电压门控性电压门控性Ca 2+通道的功能和药物对之作用通道的功能和药物对之作用主要受电压的影响主要受电压的影响 频率依赖性频率依赖性 通道开放愈频繁，药物的阻滞作用就愈强；故通道开放愈频繁，药物的阻滞作用就愈强；故药物对高频除极的细胞更为有效药物对高频除极的细胞更为有效CCBs分类分类类 别组织选择性性第一代第一代第二代第二代第三代第三代吡吡啶类动脉脉心心脏Nifedipine(硝苯地平硝苯地平)尼卡地平尼卡地平贝尼地平尼地平 依拉地平依拉地平尼莫地平尼莫地平 尼伐地平尼伐地平尼索地平尼索地平 尼群地平尼群地平氨氨氯地平地平拉西地平拉西地平马尼地平尼地平苯苯烷基胺基胺类 动脉脉心心脏 Verapamil加洛帕米加洛帕米苯硫氮卓苯硫氮卓类 动脉心脉心脏 DiltiazemI.选择性阻滞选择性阻滞L-型钙通道：型钙通道：II.非非选择性性CCBo苯基苯基哌嗪类：阻断：阻断Ca2、Na 通道通道氟桂利氟桂利嗪o二二烷氨基丙胺氨基丙胺醚类：阻断：阻断Ca2、Na、K通道通道苄普地普地尔尔CCBso是是近近年年来来发展展最最快快、应用用最最广广的的心心血血管管系系统药物物。目目前前已已发展展到到几几十十个个品品种种，广广泛泛用用于于治治疗心心律律失失常常、高血高血压及心及心绞痛等疾病痛等疾病o各各种种CCB化化学学结构构和和药动学学虽有有差差异异，但但其其基基本本药理理作作用用相相似似，均均为阻阻碍碍Ca2进入入心心肌肌（或或平平滑滑肌肌）细胞内，抑制胞内，抑制兴奋-收收缩耦耦联过程程o与与第第一一代代相相比比，第第二二代代作作用用时间延延长，血血管管扩张所所致致的的副副作作用用少少，对房房室室传导影影响响小小，负性性肌肌力力、负性性传导作作用用轻。第第三三代代又又优于于前前两两代代，作作用用时间明明显长。o注注意意：即即使使同同类化化学学结构构的的CCB，由由于于取取代代基基不不同同，器器官官敏敏感感性性也也不不同同，如如Nifedipine对冠冠状状动脉脉敏敏感感，尼莫地平尼莫地平对脑血管敏感。血管敏感。2.CCBs的药理作用和临床应用的药理作用和临床应用Pharmacology and Clinical Applications of CCBsCCBs的药理作用（的药理作用（1）o对平滑肌的舒平滑肌的舒张作用作用n血管平滑肌血管平滑肌三种三种CCB均可松弛血管平滑肌，吡均可松弛血管平滑肌，吡啶类最最强强：o扩张小小动脉脉降低后降低后负荷荷o硝苯地平：外周血管硝苯地平：外周血管o尼莫地平：尼莫地平：脑血管血管n其他平滑肌（支气管、胃其他平滑肌（支气管、胃肠道、泌尿道、道、泌尿道、子子宫平滑肌等）平滑肌等）CCBs的药理作用（的药理作用（2）o对心脏的负性作用对心脏的负性作用n负性肌力作用（性肌力作用（兴奋-收收缩脱耦脱耦联）oVerapamilDiltiazemNifedipinen负性性频率和率和负性性传导作用作用o治治疗室上性心室上性心动过速的理速的理论基基础oVerapamil和和Diltiazem的的负性性频率率和和负性性传导作用最作用最强强CCBs的药理作用（的药理作用（3）o抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用n减减轻钙超超载所致的所致的动脉壁脉壁损害害n抑制平滑肌增殖和抑制平滑肌增殖和动脉基脉基质蛋白蛋白质合成合成n抑制脂抑制脂质过氧化氧化,保保护内皮内皮细胞胞n降低降低细胞内胆固醇水平胞内胆固醇水平CCBs的药理作用（的药理作用（4）o其他作用：其他作用：n血液系血液系统o增加增加红细胞胞变形能力，降低血液粘滞度形能力，降低血液粘滞度o抑制血小板的激活反抑制血小板的激活反应n肾脏o排排钠利尿利尿选择性性CCB的心血管效的心血管效应比比较 效效应 Nifedipine Verapamil Diltiazem外周外周扩血管作用血管作用 反射交感反射交感N兴奋 负性肌力作用性肌力作用 负性性传导作用作用 0 房室房室传导减慢减慢 0 延延长房室房室结ERP 0 体内体内过程程o口口服服易易吸吸收收。受受肝肝代代谢影影响响，生生物物利利用用度度都都较低低：氨氨氯地地平平 Nifedipine Diltiazem Verapamil及其它第及其它第2代二代二氢吡吡啶类o大多大多经肝代肝代谢；有肝功能障碍的病人减量；有肝功能障碍的病人减量o缓释制制剂和和第第2代代吡吡啶类药物物t1/2较长，药效效可保持可保持24小小时，每日，每日1次次给药即可即可三种三种CCBs的的药物代物代谢动力学参数力学参数VerapamilNifedipineDiltiazem口服吸收率（口服吸收率（%）909090生物利用度（生物利用度（%）1020607020起效时间（起效时间（min）iv 1舌下舌下3舌下舌下3口服（口服（min）302090）o对房性早搏稍差房性早搏稍差不良反不良反应o安全范安全范围较大大o长期用期用药可可见角膜褐色微粒沉着，不影响角膜褐色微粒沉着，不影响视力，停力，停药后逐后逐渐消失消失o长期用期用药有引起甲亢有引起甲亢趋向，也可引起甲状腺功能降向，也可引起甲状腺功能降低、低、间质性肺炎或肺性肺炎或肺纤维化化o近来近来发现此此药能引起能引起窦性心性心动过缓、窦房阻滞、房阻滞、窦性停搏，甚至出性停搏，甚至出现室性心室性心动过速或室速或室颤索他洛索他洛尔尔（III）Sotalol非非选择性性 受体阻断受体阻断剂；抑制；抑制K通道通道o对正常和缺血心肌均有提高室正常和缺血心肌均有提高室颤阈值的作用的作用oQRS间期无明期无明显变化。但化。但Q-Tc间期期显著延著延长o口服几乎完全吸收，无肝口服几乎完全吸收，无肝脏首关效首关效应，生物利用度，生物利用度90100%o治治疗快速室性心律失常，快速室性心律失常，对房性心律失常如房房性心律失常如房颤亦亦有效有效o不抑制心室内不抑制心室内传导，并降低除，并降低除颤能量，适用安置自能量，适用安置自动复律除复律除颤器器 后的后的辅助治助治疗o过量使用可引起早后除极和触量使用可引起早后除极和触发活活动，并，并导致尖端致尖端扭扭转型室速，尤其在低血型室速，尤其在低血钾和和肾功能不全者易功能不全者易发生。生。其他不良反其他不良反应见笫笫11章抗章抗肾上腺素上腺素药Verapamil（IV）窄窄谱抗心律失常抗心律失常药（阻滞慢（阻滞慢钙通道），作用通道），作用于慢反于慢反应细胞（胞（窦房房结和房室和房室结）药理作用理作用o减慢减慢窦房房结、房室、房室结传导性，性，终止房室止房室结的折返激的折返激动、防止房扑、房、防止房扑、房颤引起的心室率加快引起的心室率加快o降低其自律性降低其自律性o延延长ERP（抑制平台期（抑制平台期钙内流）内流）应用用o治治疗室上性和房室室上性和房室结折返激折返激动引起心律失引起心律失常效果好。亦有常效果好。亦有报道，道，对心肌梗死和洋地心肌梗死和洋地黄黄类药物中毒引起的室性早搏有效。物中毒引起的室性早搏有效。阵发性室上性心性室上性心动过速速应首首选此此药，静脉注射，静脉注射后，数分后，数分钟内即可停止内即可停止发作作o治治疗房房颤仅减慢心室率，减慢心室率，难以恢复以恢复窦性心性心律律不良反不良反应o口服口服较安全，静脉安全，静脉给药还可能引起血可能引起血压降低，降低，暂时窦性停搏，合用普性停搏，合用普萘洛小更易洛小更易发生生o病病窦综合征，合征，II一一III度房室度房室传导阻滞、心功能不阻滞、心功能不全、心源性休克病人禁用全、心源性休克病人禁用o老年人，老年人，肾功能不良者慎用功能不良者慎用其他类：腺苷其他类：腺苷o腺苷体内起效快而作用短暂腺苷体内起效快而作用短暂o激活激活K通道，降低自律性；抑制通道，降低自律性；抑制Ca2内流，内流，延长延长ERPo静脉注射以防治阵发性室上性心动过速静脉注射以防治阵发性室上性心动过速o可见呼吸困难、胸闷等可见呼吸困难、胸闷等常用抗心律失常常用抗心律失常药应用比用比较*根据各根据各药的效价，不良反的效价，不良反应及及应用方便等作出比用方便等作出比较0=不用；不用；1=差；差；2=可；可；3=良；良；4=优心律失常心律失常奎尼奎尼丁丁丙吡丙吡胺胺利多利多卡因卡因苯妥苯妥英钠英钠氟卡氟卡尼尼普萘普萘洛尔洛尔胺碘胺碘酮酮Verapamil房颤，转律房颤，转律21000121预防预防33000202控制室率控制室率00000203阵发室上阵发室上性心动过速性心动过速2201324房性早搏房性早搏33010322室性早搏室性早搏33422122室性心动过速室性心动过速32322111强心苷中毒时的强心苷中毒时的各种心律失常各种心律失常11330200抗心律失常抗心律失常药的的临床床选用用1.窦性心性心动过速：需要治疔速：需要治疔时可采用可采用 受体阻断受体阻断剂或或Verapamil2.房早：一般不需要房早：一般不需要药物治物治疗3.阵发性房速：可用性房速：可用 受体阻断受体阻断剂或或Verapamil等等4.房扑、房房扑、房颤（1）转律用奎尼丁、胺碘律用奎尼丁、胺碘酮（2）减慢室率用）减慢室率用 受体阻断受体阻断剂、Verapamil（3）防止复）防止复发用奎尼丁、丙吡胺用奎尼丁、丙吡胺5.阵发性室上性心性室上性心动过速：速：（1）急性）急性发作首作首选Verapamil，受体阻断受体阻断剂等等（2）慢性或）慢性或预防可用洋地黄防可用洋地黄类、索他洛、索他洛尔尔、奎尼丁、普、奎尼丁、普鲁卡因胺，胺碘卡因胺，胺碘酮等等6.室性早搏：可室性早搏：可选用任何一种用任何一种I类抗心律失常抗心律失常药、如奎、如奎尼丁、普尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、莫雷西卡因胺、丙吡胺、莫雷西嗪等。心梗后等。心梗后急性期通常用静脉滴注利多卡因急性期通常用静脉滴注利多卡因7.非持非持续性室性心性室性心动过速：可速：可选用任何一种用任何一种 I类抗心律抗心律失常失常药。特。特别是是 IC类很有效很有效8.室室颤：转律可律可选用用I类抗心律失常抗心律失常药利多卡因、普利多卡因、普鲁卡因胺和卡因胺和类抗心律失常抗心律失常药如胺碘如胺碘酮抗心律失常的致心律失常作用抗心律失常的致心律失常作用抗抗心心律律失失常常药既既能能抗抗心心律律失失常常也也能能致致心心律律失失常（常（proarrhythmia）o引起新的心律失常引起新的心律失常o加重原有的心律失常（室速、加重原有的心律失常（室速、Tdp）1.IA类奎奎尼尼丁丁治治疗房房颤，可可致致奎奎尼尼丁丁晕厥厥，故故一般心律失常已少用一般心律失常已少用IA类2.Ic类抗抗心心律律失失常常药治治疗心心梗梗恢恢复复期期有有症症状状的的频发室早，其室早，其总病死率比安慰病死率比安慰剂组高高2.3倍倍3.某某些些III类抗抗心心律律失失常常药（索索他他洛洛尔尔）因因过度度延延长APD易易诱发触触发活活动，甚甚至至Tdp，应严格掌握适格掌握适应证并慎用并慎用复习题复习题oCCBs的分类、代表药、药理作用及临床应用。的分类、代表药、药理作用及临床应用。o抗心律失常药的分类及代表药。抗心律失常药的分类及代表药。o抗高血压药的分类及代表药。抗高血压药的分类及代表药。o强心苷的药理作用和不良反应。强心苷的药理作用和不良反应。o硝酸酯类的药理作用和临床应用。硝酸酯类的药理作用和临床应用。o抗动脉粥样硬化药的分类。抗动脉粥样硬化药的分类。o利尿药和脱水药的分类和临床应用。利尿药和脱水药的分类和临床应用。o普萘洛尔的药理作用和临床应用。普萘洛尔的药理作用和临床应用。谢谢！