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染色体病的诊断与预防染色体病的诊断与预防染色体病的诊断与预防染色体病的诊断与预防中山大学中山医学院医学遗传教研室 陈争人类染色体畸变人类染色体畸变染色体畸变综合症染色体畸变综合症染色体病的诊断染色体病的诊断染色体病的预防染色体病的预防人类染色体畸变人类染色体畸变人类染色体畸变人类染色体畸变染染色色体体畸畸变变是是指指染染色色体体数数目目的的增增减减或或结结构构的的改改变变，故故分分为数目异常和结构畸变两类为数目异常和结构畸变两类染色体数目异常染色体结构异常染色体异常：能在染色体异常：能在显微微镜下看到的下看到的遗传物物质量或位置的改量或位置的改变。大多数染色体异常都会大多数染色体异常都会导致染色体畸致染色体畸变综合症，少数携合症，少数携带染色体异常的染色体异常的人本人表型正常，但会出人本人表型正常，但会出现生育生育问题。流流产的原因中一半的原因中一半为染色体异常所致。染色体异常所致。染色体异常分染色体异常分染色体异常分染色体异常分类类 常常常常见见染色体数目异常染色体数目异常染色体数目异常染色体数目异常多倍体三倍体四倍体非整倍体三体型单体型常见染色体结构异常常见染色体结构异常常见染色体结构异常常见染色体结构异常缺失（deletion，del）环状染色体（ring chromosome,r）等臂染色体（isochromosome,i）倒位（inversion,inv）易位（translocation,t）双着丝粒染色体（dicentric chromosome,dic）插入（insertion,ins）重复（duplication,dup）染色体异常的来源 一、新突一、新突变能能诱发产生突生突变的因素：的因素：1.1.物理因素：物理因素：电离离辐射，紫外射，紫外线，高、低温，高、低温2.2.化学因素：化学因素：废气，工气，工业原料和反原料和反应剂，食品佐，食品佐剂，农药，药物物3.3.生物因素：病毒，真菌、生物因素：病毒，真菌、细菌毒素菌毒素4.4.遗传因素：脆性位点因素：脆性位点5.5.时间因素：孕因素：孕龄二、父母二、父母遗传1 1、双、双亲之一之一为数目异常患者数目异常患者或数目异常嵌合体患者或数目异常嵌合体患者2 2、双、双亲之一之一为染色体异常携染色体异常携带者者染染色色体体畸畸变变综综合合症症（染染色色体体病病）指由于染色体异常而引起的疾病指由于染色体异常而引起的疾病常染色体异常综合症常染色体异常综合症 性染色体异常综合症性染色体异常综合症染色体畸变综合症染色体畸变综合症染色体畸变综合症染色体畸变综合症常染色体异常综合症常染色体异常综合症常染色体异常综合症常染色体异常综合症先天愚型先天愚型18三体综合症三体综合症13三体综合症三体综合症猫叫综合症猫叫综合症一般特征:多发畸形,智力和生长发育迟缓 先天愚型先天愚型先天愚型先天愚型(DownDownSyndromeSyndrome)Down Syndrome(trisomy 21 syndrome)临床表现临床表现临床表现临床表现 智力障碍 特 殊 面容 发 育 迟缓 皮 纹 异常正常掌纹通贯掌 拇指垂直摺纹(又称大鱼际屈线)近横摺纹(又称小鱼际屈线)远横摺纹(又称小指根下屈线)t 三叉点d 三叉点a 三叉点atd角核型分析核型分析核型分析核型分析三三体体型型核核型型：47,XX(XY)+21，约占，约占95%嵌嵌合合型型核核型型：46,XX（XY）/47，XX（XY）+21，占，占1 2%易位型核型易位型核型：有多种有多种46,XX（XY）-D，+t（Dq；21q）或或46,XX（XY）-G,+t(21q；Gq)占占3 4%21212121三体核型三体核型三体核型三体核型易易位位型型2121三三体体核核型型发生机理发生机理发生机理发生机理三三体体型型：绝绝大大多多数数为为新新发发生生的的，95%为为母母亲亲生生殖殖细细胞胞减减数数分分裂裂时时发发生生不不分分离离的的结结果果嵌合型：嵌合型：是合子后有丝分裂不分离的结果是合子后有丝分裂不分离的结果易易位位型型：Dq21q易易位位：55%是是新新发发生生的的，45%为为父父母母之之一一为为罗罗式式易易位位。罗罗式式易易位位携携带带者者可可形形成成6种种配配子子，其其检检出出具具有有重要意义重要意义再发风险再发风险再发风险再发风险三体型三体型：与母亲生育年龄相关与母亲生育年龄相关嵌嵌合合型型：双双亲亲之之一一是是嵌嵌合合体体者者再再发发风险大风险大易易位位型型：1/2新新发发生生，1/2是是双双亲亲之之一一为为罗罗式式易易位位。再再发发风风险险根根据据经经验验估估计计，与与易易位位类类型型及及双双亲亲哪哪一一方方为携带者有关为携带者有关母母亲年年龄与与21三体三体综合症合症发生率的关系生率的关系母母亲年年龄（岁）21三体三体发生率生率20-251:180025-291:150030-341:80035-391:25040-441:10045-1:50 易位型21三体综合征再发风险 核型 再发风险患者 父亲 母亲 (%)D/21 正常 携带者 10l521/22 正常 携带者 10l5D/21 携带者 正常 521/22 携带者 正常 521/21 正常 携带者 100 携带者 正常 100易位型 正常 正常 等于发病率1818三体综合症三体综合症三体综合症三体综合症出生体重低肌张力增高多发畸型特殊握拳方式摇椅足智力低下1818三三体体核核型型1313三体综合症三体综合症三体综合症三体综合症 小头畸型眼部异常多指（趾）通贯掌严重智力低下13三三体体核核型型猫叫综合症猫叫综合症猫叫综合症猫叫综合症（5p5p综合症）综合症）综合症）综合症）发育迟缓智力低下满月脸肌张力增高多发畸型猫叫样哭声猫猫叫叫综综合合症症核核型型1212345染色体插入致5p部份缺失家系产前诊断性染色体异常综合症性染色体异常综合症性染色体异常综合症性染色体异常综合症一般特征：性腺发育不全和性征发育异常 klinefelter综合症 XYY综合症 Turner综合症klinefelterklinefelter综合症综合症综合症综合症发病率：发病率：约约占占男男性性新新生生儿儿的的1.21.2,男男性不育症的性不育症的1/101/10临床表现临床表现核型核型发生机制发生机制临床表现临床表现临床表现临床表现男性第二性征发育差，有女性化表现身材高，四肢长睾丸小质硬，男性不育可有智力低下，精神异常等 klinefelterklinefelter综合症核综合症核综合症核综合症核型型型型发病机制：发病机制：发病机制：发病机制：由于亲代减数分裂时由于亲代减数分裂时X染色体不分离的结果，染色体不分离的结果，60%源于母亲源于母亲1/750 1/1500 男性1/30男性犯人 身材高大 180 cm:1/200 190 cm:1/30 200 cm:1/10 脾气暴躁，易有攻击行为 生育力下降或性畸形XYY syndrome(47,XYY)TurnersTurners综合症综合症综合症综合症发病率：发病率：多多自自发发流流产产，新新生生女女婴婴中约中约0.2 0.4临床表现临床表现核型核型发生机制发生机制临床表现：临床表现：临床表现：临床表现：体矮,蹼颈,肘外翻乳间距宽，青春期乳腺仍不发育性腺及外生殖器发育不良闭经Turners综合症核型综合症核型发生机制发生机制发生机制发生机制双亲配子形成中的不分离双亲配子形成中的不分离75%为父方染色体丢失为父方染色体丢失10%的的丢丢失失发发生生在在早早期期卵卵裂裂时时形成嵌合体形成嵌合体X染色体结构异常染色体结构异常染色体病的诊断和预防染色体病的诊断和预防提倡适提倡适龄生育和婚前生育和婚前优生保健生保健检查胎儿染色体异常的胎儿染色体异常的筛查携携带者者筛查产前前诊断断植入前植入前诊断断常用染色体异常诊断方法 1、G显带染色体核型分析 2、高分辩染色体分析 3、FISH 4、染色体涂染 5、STR及单倍型分析 6、芯片技术(CGH,aCGH,SNP)7、二代测序1313号号 染染 色色体体2121号染色体号染色体荧光原位杂交技术A13 der(13)患者高分辨染色体13 der(13)12 1212 t(12;13)13 t(12;13)B母亲高分辨染色体12 t(12)13 t(13)12p部分三体 患者FISH结果患者母亲FISH结果染染染染色色色色体体体体检检检检查查查查指指指指征征征征(一一一一)有明有明显的生的生长、发育异常和育异常和/或多或多发畸畸形形原因不明智力原因不明智力发育不全育不全男性不育，女性原男性不育，女性原发闭经或不孕或不孕有有习惯性流性流产史的夫史的夫妇染色体检查指征染色体检查指征染色体检查指征染色体检查指征(二二二二)两性外生殖器畸形两性外生殖器畸形血液系血液系统肿瘤瘤辅助助诊断及追踪断及追踪疗效效接触各种致畸物接触各种致畸物质需估需估计危害程度危害程度染色体异常患者的双染色体异常患者的双亲及直系及直系亲属属染色体病生育前染色体病生育前染色体病生育前染色体病生育前诊诊断断断断产前前筛查：孕孕妇血清唐氏血清唐氏筛查孕孕妇血清胎儿血清胎儿DNA测序序产前前诊断断B超：胎儿畸形，超：胎儿畸形，颈部透明部透明带增厚增厚FISH：常常见5种染色体数目异常种染色体数目异常核型分析：染色体数目和核型分析：染色体数目和结构异常构异常染色体病的染色体病的产前前诊断指征：断指征：(1)35岁以上高以上高龄孕孕妇(2)产前前筛查指指标异常异常(3)生育生育过染色体异常患儿的孕染色体异常患儿的孕妇(4)夫夫妇一方一方为平衡型染色体异常携平衡型染色体异常携带者者(5)有反复自有反复自发性流性流产史，畸胎史或死史，畸胎史或死产史的孕史的孕妇(6)临床情况提示有胎儿畸形可能者床情况提示有胎儿畸形可能者染色体病的植入前染色体病的植入前诊断断适适应征：征：高高龄妇女女生育生育过染色体病后代染色体病后代夫夫妇之一携之一携带平衡型染色体异常平衡型染色体异常诊断方法：断方法：FISH：染色体末端和着染色体末端和着丝粒商品化探粒商品化探针基因芯片：基因芯片：aCGH,SNParray
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