GnRHa在子宫内膜异位症治疗中的应用课件

GnRHa在子宫内膜异位症在子宫内膜异位症治疗中的应用治疗中的应用 吉林大学第二医院吉林大学第二医院吉林大学第二医院吉林大学第二医院崔满华崔满华崔满华崔满华GnRHa在子宫内膜异位症治疗中的应用 子宫内膜异位症概述子宫内膜异位症概述定义子宫内膜组织(腺体和间质)在子宫内膜以外的部位出现、生长、浸润、反复出血，可形成结节及包块，引起疼痛和不育等特点发病率高（1015%）症状和体征与疾病的严重性不成比例病变广泛、形态多样极具浸润性，可形成广泛而严重的粘连具有激素依赖性，易于复发子宫内膜异位症的诊断与治疗规范，中华妇产科杂志 2007;9(42):645-649.子宫内膜异位症概述定义子宫内膜异位症的诊断与治疗规范，中华妇临床表现特点临床表现特点25%25%无任何症状，无任何症状，5-15%5-15%手术时被发现；手术时被发现；因人和病变部位而呈多样性因人和病变部位而呈多样性症状特征与月经周期密切相关；症状特征与月经周期密切相关；临床表现与疾病的严重性不成比例。临床表现与疾病的严重性不成比例。主要表现：主要表现：盆腔疼痛（与病变程度不完全平行）盆腔疼痛（与病变程度不完全平行）-痛经、非经期疼痛、痛经、非经期疼痛、性交或大便痛；性交或大便痛；不孕：高达不孕：高达40-50%40-50%；月经异常：月经异常：15-30%15-30%有月经过多、经期延长或淋漓不断；有月经过多、经期延长或淋漓不断；盆腔包块：盆腔包块：17-44%17-44%；特殊部位异位症的相应症状。特殊部位异位症的相应症状。临床表现特点子宫内膜异位症的治疗目的子宫内膜异位症的治疗目的子宫内膜异位症的诊断与治疗规范，中华妇产科杂志 2007;9(42):645-649.子宫内膜异位症的治疗目的治疗目的减灭和消除病灶缓解和解除疼痛治疗方法治疗方法期待疗法期待疗法手术治疗手术治疗药物治疗药物治疗联合治疗联合治疗手术+药物手术+药物+手术药物+手术+药物其他（如介入、中药）其他（如介入、中药）针对包块、疼痛和不育针对包块、疼痛和不育治疗方法期待疗法治疗方法选择参考的因素 年龄 婚姻情况 生育要求 症状的轻重 病变部位和范围 既往的治疗 患者的意愿 -个体化处理个体化处理治疗方法选择参考的因素 年龄-个体化处理期待治疗期待治疗定期随访定期随访对症处理对症处理妊娠是最好的期待疗法妊娠是最好的期待疗法适于症状轻或无症状的轻适于症状轻或无症状的轻微病变或近绝经期病人微病变或近绝经期病人期待治疗子宫内膜异位症的手术治疗子宫内膜异位症的手术治疗目的：去除病灶，恢复解剖，不同程度地解决疼痛、提高受孕率种类保守性手术：保留生育能力半根治性手术：保留卵巢功能根治性手术：切除全子宫，双附件及肉眼可见病灶辅助性手术：如子宫神经去除术子宫内膜异位症的诊断与治疗规范，中华妇产科杂志 2007;9(42):645-649.子宫内膜异位症的手术治疗目的：去除病灶，恢复解剖，不同程度地EM手手术后面后面临的的问题-复复发EM术后高复发率的原因术后高复发率的原因手术治疗后复发率3年5年 保守手术13.5%40%半根治术19.6%根治术后9%保守手术+GnRH-a10.3%21.6%术中可能残留病灶 术中去除某些病灶可能存在较大风险手术不能防止新的EM病灶产生9EM手术后面临的问题-复发EM术后高复发率的原因手术治保守性手保守性手术术后复后复发Sun-Wei Guo.Human Reproduction Update.2009;15(4):441-61.10保守性手术术后复发Sun-Wei Guo.Human Re子宫内膜异位症手术治疗的不足子宫内膜异位症手术治疗的不足手术本身的风险及可能带来的并发症手术本身的风险及可能带来的并发症只能切除肉眼可见的病灶，微小病灶会遗漏：只能切除肉眼可见的病灶，微小病灶会遗漏：肉眼正常的腹膜组织病理镜检时可发现子宫内膜腺体及间质的镜下内异症，发生率为10%-15%单凭手术不能防止异位症的复发单凭手术不能防止异位症的复发手术会增加粘连机会手术会增加粘连机会(尤其是开腹手术）：尤其是开腹手术）：术后炎症及手术粗糙面-术后再粘连发生率高。术后3个月的粘连再形成可达50%。1.唐国霞.医学临床研究 2009;26(4):617-619.2.余志惠等.中外医疗 2009;10:30-31.术后药物治疗存在必要性1子宫内膜异位症手术治疗的不足手术本身的风险及可能带来的并发症药物治疗药物治疗 必要性必要性 深部病灶遗留；深部病灶遗留；不典型的病灶被忽略；不典型的病灶被忽略；镜下病变被遗漏；镜下病变被遗漏；新病变的产生。新病变的产生。药物治疗 必要性药物治疗目的药物治疗目的抑制卵巢功能抑制卵巢功能降低雌激素水平降低雌激素水平，使异位内膜萎缩，使异位内膜萎缩减轻症状（抑制疼痛）减轻症状（抑制疼痛）阻断下丘脑阻断下丘脑-垂体垂体-卵巢轴的刺激和出血周期卵巢轴的刺激和出血周期阻止内异症发展阻止内异症发展减少内异症病灶的活性及粘连形成减少内异症病灶的活性及粘连形成推迟或避免复发推迟或避免复发药物治疗目的抑制卵巢功能降低雌激素水平，使异位内膜萎缩药物治疗的适应证药物治疗的适应证慢性盆腔疼痛、痛经明显慢性盆腔疼痛、痛经明显有生育要求有生育要求病变较轻、无明确子宫内膜异位囊肿者。病变较轻、无明确子宫内膜异位囊肿者。手术前后的辅助治疗手术前后的辅助治疗 不适合于较大的卵巢巧囊，特别是卵巢包块性质不明者。不适合于较大的卵巢巧囊，特别是卵巢包块性质不明者。药物治疗的适应证慢性盆腔疼痛、痛经明显治疗子宫内膜异位症药物种类治疗子宫内膜异位症药物种类口服避孕药高效孕激素醋酸甲羟孕酮雄激素衍生物达那唑孕三烯酮促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)诺雷得等子宫内膜异位症的诊断与治疗规范，中华妇产科杂志 2007;9(42):645-649.治疗子宫内膜异位症药物种类口服避孕药子宫内膜异位症的诊断与治术前术后用药术前术后用药 术前用药（术前用药（3个月个月)：不建议，主要针对病变较重，估计手术困难者不建议，主要针对病变较重，估计手术困难者 缩小病灶和子宫体积缩小病灶和子宫体积 减轻盆腔粘连及充血减轻盆腔粘连及充血 抑制卵巢生理性囊肿的生成抑制卵巢生理性囊肿的生成 对手术有利。对手术有利。术后用药术后用药(6月）：月）：减灭残余病灶减灭残余病灶 推迟内异症复发。推迟内异症复发。适应证：异位病灶严重适应证：异位病灶严重 未能彻底切除者未能彻底切除者 肉眼所见异位病灶已被清除肉眼所见异位病灶已被清除,但有疼痛症状者但有疼痛症状者 病变较轻或者手术切除较彻底，可暂时不用药病变较轻或者手术切除较彻底，可暂时不用药术前术后用药 术前用药（3个月)：联合手术治疗适应人群联合手术治疗适应人群联合手术治疗适应人群药物种类选择需考虑的因素药物种类选择需考虑的因素疗效疗效副作用副作用患者的意愿患者的意愿经济能力经济能力药物种类选择需考虑的因素疗效假孕疗法假孕疗法 口服避孕药口服避孕药 降低垂体促性腺激素水平，并直接作用于子宫内降低垂体促性腺激素水平，并直接作用于子宫内膜和异位内膜膜和异位内膜-内膜萎缩和经量减少。内膜萎缩和经量减少。一般使用低剂量高效孕激素和炔雌醇复合制剂；一般使用低剂量高效孕激素和炔雌醇复合制剂；适用于轻度內异症患者。长期服用可导致闭经。适用于轻度內异症患者。长期服用可导致闭经。孕激素孕激素 抑制垂体促性腺激素分泌抑制垂体促性腺激素分泌无周期性的低雌激素无周期性的低雌激素状态状态高孕激素性闭经和内膜蜕膜化高孕激素性闭经和内膜蜕膜化。剂量为避孕剂量的剂量为避孕剂量的3-4倍，如甲羟孕酮倍，如甲羟孕酮30毫克每日。毫克每日。假孕疗法 口服避孕药假绝经疗法假绝经疗法孕三烯酮(或内美通）-减少性激素结合蛋白水平，抑制FSH、LH峰值体内雌激素水平下降内膜萎缩吸收。月经第一日口服，每周2次，2.5mg/日。6个月 50100%闭经，症状缓解率达95%以上。丹那唑-抑制FSH、LH峰；抑制卵巢甾体类激素合成；直接抑制子宫内膜增生内膜萎缩闭经。月经第一日开始口服200mg，每日2-3次。6个月 90%症状消失。假孕疗法和假绝经疗法副作用均较多,包括突破出血、体重改变、男性化表现以及肝功能的改变,长期应用有一定的困难。丹那唑较孕三烯酮副作用大。假绝经疗法孕三烯酮(或内美通）-减少性激素结合蛋白水平，抑促性腺激素释放激素激动剂促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)(GnRH-a)最推崇的、发达国家最常使用的、国际公认疗效最确切最推崇的、发达国家最常使用的、国际公认疗效最确切的药物的药物。作用机制：作用机制：消耗下丘脑消耗下丘脑-垂体传导的突触前物质垂体传导的突触前物质-降调节作用；降调节作用；抑制垂体促性腺激素的分泌抑制垂体促性腺激素的分泌-FSH 及及LH 下降下降-低雌激素低雌激素(药物药物暂时去势作用暂时去势作用);促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)22GnRHa作用机制作用机制与垂体与垂体GnRH受体结合受体结合促性腺激素分泌细胞脱敏促性腺激素分泌细胞脱敏雌二醇浓度降低雌二醇浓度降低给药约15天后，E250 pg/ml子宫内膜萎缩子宫内膜萎缩 血运减少血运减少15 天GnRH22GnRHa作用机制与垂体GnRH受体结合促性腺激素分泌细GnRHa治疗子宫内膜异位症的优势术前前应用用 优化手化手术术后后应用用 有效减低复有效减低复发 缓解疼痛效果明解疼痛效果明显（90%90%以上）以上）提高受孕率提高受孕率对深部结节型內异症治疗优于其他药物对深部结节型內异症治疗优于其他药物副作用可以预防及控制副作用可以预防及控制 GnRHa治疗子宫内膜异位症的优势术前应用 优化手术术后应GnRHa治疗内异症的不良反应治疗内异症的不良反应汪倩，许燕雪.国外医学妇产科分册 2001;28(2):74-77.骨质疏松低雌激素综合征GnRHa长期应用GnRHa疗程限于6个月GnRHa治疗内异症的不良反应汪倩，许燕雪.国外医学妇产科GnRHaGnRHa副反应副反应 卵巢过度抑制导致的低雌激素效应卵巢过度抑制导致的低雌激素效应低雌激素症低雌激素症状和骨质丢失。状和骨质丢失。应对措施应对措施-反向添加疗法反向添加疗法”(add-back therapy)。目的：目的：在不影响疗效的前提下，减少药物的副作在不影响疗效的前提下，减少药物的副作用；用；不同组织和器官对雌激素的敏感性不同；不同组织和器官对雌激素的敏感性不同；雌激素治疗的窗口剂量为雌激素治疗的窗口剂量为30pg/ml，既不刺激内，既不刺激内膜异位症的生长又不影响骨代谢的最低膜异位症的生长又不影响骨代谢的最低E2水平。水平。骨代谢：骨代谢：20pg/ml、血管神经症状、血管神经症状30pg/ml、子、子宫内膜异位症的生长宫内膜异位症的生长40pg/ml。GnRHa副反应 卵巢过度抑制导致的低雌激素效应低雌EM患者术后接受6个月的GnRH-a治疗，可提高疼痛缓解的疗效，并延缓复发 1。2008年年新英格兰医学杂志1 David L.et al.N Engl J Med 2008;359:1136-422腹腔镜术后应用促性腺激素释放激素激动剂对期子宫内膜异位症不孕患者生育能力的影响.中华妇产科杂志.2010;4254):264-268.腔腔镜术后后联合合GnRH-a治治疗显著改善患者著改善患者预后后EM患者腹腔镜治疗后应用GnRH-a可提高术后妊娠率及生育能力2。2010年年中华妇产科杂志EM患者术后接受6个月的GnRH-a治疗，可提高疼痛缓解的疗术后后联用用GnRH-a提高提高总妊娠率妊娠率随机对照研究，经腹腔镜证实期EM伴不孕患者。对照组42例,术后GnRH-a治疗组60例，应用GnRH-a治疗1-2个疗程。结果显示，GnRH-a组与对照组相比总临床妊娠率分别为78%和55%(P=0.012)。关菁关菁 等等.中华妇产科杂志中华妇产科杂志.2010,4(45):264-8.GnRH-a组组总妊娠率（总妊娠率（%）GnRH-a组对照组020406080100对照组对照组78%55%P=0.012术后联用GnRH-a提高总妊娠率随机对照研究，经腹腔镜证实结果结果 GnRH-a组与对照组相比总临床妊娠率分别为78%和55%(P=0.012)关菁 等.中华妇产科杂志.2010,4(45):264-8.术后后联用提高用提高总妊娠率妊娠率术后时间（月）术后时间（月）累计妊娠率（累计妊娠率（%）GnRH-a对照组0481216202420406080100结果 GnRH-a组与对照组相比总临床妊娠率分别为78%术后后联用用6个月复个月复发率更低率更低 结果结果 期待治疗组、3个月治疗组和6个月治疗组复发率分别为：16.2%、17.9%和4.3%。24个月累及复发概率分别22.4%、12%和5.3%。36个月累及复发概率分别为37.9%、25%和5.3%。粗复发率24个月时累及复发概率36个月时累及复发概率16.217.94.322.412.55.35.32537.940.00%35.00%30.00%25.00%20.00%15.00%10.00%5.00%0.00%Jee BC,et al.Fertil Steril.2009 Jan;91(1):40-5.期待治疗组期待治疗组术后术后gnrh-a 3个月治疗组个月治疗组术后术后GnRH-a 6个月治疗组个月治疗组粗复发率24个月时累及复发概率36个月时累及复发概率术后联用6个月复发率更低 结果 期待治疗组、3个诺雷得抑制雌激素的临床证据诺雷得抑制雌激素的临床证据在第一次注射植入剂21天后，诺雷得可以抑制血清雌二醇浓度，使其平均血清浓度在绝经期后的水平范围内3个月的治疗时间2个月的有效时间诺雷得说明书P019568诺雷得抑制雌激素的临床证据在第一次注射植入剂21天后，诺雷得小结小结子宫内膜异位症是常见病子宫内膜异位症是常见病治疗后面临的主要问题是复发治疗后面临的主要问题是复发腹腔镜是主要的治疗方法腹腔镜是主要的治疗方法药物治疗中，药物治疗中，GnRHa优于其他药物优于其他药物联合治疗优于单一方法治疗联合治疗优于单一方法治疗腹腔镜手术腹腔镜手术+GnRHa是较好的治疗方案是较好的治疗方案小结子宫内膜异位症是常见病 谢谢聆听！