药剂学---制剂新技术包合技术课件

2024/7/20药剂学1具有包合作用的外层分子称为主分子具有包合作用的外层分子称为主分子 (host molecule)(host molecule)，被包合到主分子空间，被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子（中的小分子物质，称为客分子（guest guest moleculemolecule或或enclosed moleculeenclosed molecule）。）。包合物的类型包合物的类型:管管状状包包合合物物：是是由由一一种种分分子子构构成成管管状状或或筒筒形形空空洞洞骨骨架架，另另一一种种分分子子填填充充其其中中而而成成。尿尿素素、环环糊糊精精、硫硫脲脲、去去氧氧胆胆酸酸等等均均能能与与客分子形成管状包合物。客分子形成管状包合物。2024/7/20药剂学2 层状包合物层状包合物某些表面活性剂能形成层状的胶团，当药物某些表面活性剂能形成层状的胶团，当药物进入胶团时就构成了层状包合物。进入胶团时就构成了层状包合物。例如月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于例如月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物。表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物。非离子型表面活性剂使维生素棕榈酸酯增非离子型表面活性剂使维生素棕榈酸酯增溶，其结构也可认为是层状包合物。溶，其结构也可认为是层状包合物。2024/7/20药剂学3笼状包合物笼状包合物是客分子进入由是客分子进入由几个主分子构成几个主分子构成的笼状晶格中而的笼状晶格中而成的包合物。成的包合物。其空间完全闭合其空间完全闭合且包接过程为非且包接过程为非化学结合，包合化学结合，包合物的形成主要取物的形成主要取决于主分子和客决于主分子和客分子的大小分子的大小。2024/7/20药剂学4单分子包合物：单分子包合物：单单分分子子包包合合物物由由单单一一的的主主分分子子和和单单一一的的客客分分子子形形成成包包合合物物。例例如如环环糊糊精精（C C D D）常常用用为为单单一一的的主主分分子子，它它具具有有管管状状的空洞。的空洞。分子筛包合物或高分子包合物：分子筛包合物或高分子包合物：此类包合物主要有沸石、糊精、硅胶等。此类包合物主要有沸石、糊精、硅胶等。原子排列成三面体配位体：形成笼状或筒状原子排列成三面体配位体：形成笼状或筒状空洞，包接客分子而形成高分子包合物空洞，包接客分子而形成高分子包合物。2024/7/20药剂学5二、包合材料二、包合材料（一）（一）环糊精环糊精环环糊糊精精（Cyclodextrin,Cyclodextrin,CDCD）系系淀淀粉粉经经酶酶解解环环合合后后得得到到的的由由612612个个葡葡萄萄糖糖分分子子连连接接而而成成的的环环状状低低聚聚糖糖化化合物。合物。常常见见的的环环糊糊精精是是有有6 6（或或7 7、8 8）个个葡葡萄萄糖糖分分子子通通过过-1-1，4 4苷苷键键连连接接而而成成，分别称为分别称为-CD-CD、-CD-CD、-CD-CD。2024/7/20药剂学6-CD的环状构型的环状构型2024/7/20药剂学7CDCD的的分子构型比较特殊，呈上窄下宽中分子构型比较特殊，呈上窄下宽中空的环筒状，分子中的伯羟基（空的环筒状，分子中的伯羟基（6-OH6-OH）位于环筒窄边处，仲羟基（位于环筒窄边处，仲羟基（2-,3-OH2-,3-OH）位于宽边处。位于宽边处。环筒外面是亲水性的表面，内部则是一环筒外面是亲水性的表面，内部则是一个具有一定尺寸的手性疏水管腔，可以个具有一定尺寸的手性疏水管腔，可以依据空腔大小进行分子识别。依据空腔大小进行分子识别。CDCD对酸较不稳定，对碱、热和机械作用对酸较不稳定，对碱、热和机械作用都相当稳定，与某些有机溶剂共存时，都相当稳定，与某些有机溶剂共存时，能形成复合物而沉淀。可利用能形成复合物而沉淀。可利用CDCD在不同在不同溶剂中的溶解度不同而进行分离。溶剂中的溶解度不同而进行分离。2024/7/20药剂学8环糊精包封药物的立体结构环糊精包封药物的立体结构 伯羟基伯羟基仲羟基仲羟基2024/7/20药剂学9-CD-CD在室温下水中溶解度仅为在室温下水中溶解度仅为1.85%1.85%（w/vw/v），其水溶性比没有环合的），其水溶性比没有环合的低聚糖同分异构体要低得多，其原因是：低聚糖同分异构体要低得多，其原因是：-CD-CD是晶体是晶体,其晶格能高，故水溶性差；其晶格能高，故水溶性差；-CD-CD的仲羟基形成分子内氢键，使其与的仲羟基形成分子内氢键，使其与周围水分子形成氢键的可能性下降，故周围水分子形成氢键的可能性下降，故水溶性差。水溶性差。通过对通过对-CD-CD分子进行化学结构修饰，分子进行化学结构修饰，破坏破坏-CD-CD的晶格结构（使晶体变成易的晶格结构（使晶体变成易溶于水的无定形结构）；溶于水的无定形结构）；减少仲羟减少仲羟基的数目（如进行取代反应等），可以基的数目（如进行取代反应等），可以大大提高大大提高-CD-CD的水溶性（例如的水溶性（例如-CD-CD衍衍生物的水溶性较大）。生物的水溶性较大）。2024/7/20药剂学10各种环糊精的一般性质各种环糊精的一般性质 2024/7/20药剂学11 -CD-CD在不同温度的水中溶解度在不同温度的水中溶解度温温 度度（）20406080100溶溶解解度度（g/L）1837801832562024/7/20药剂学12（二）环糊精衍生物（二）环糊精衍生物由由于于在在-CD-CD 的的圆圆筒筒两两端端有有7 7个个伯伯羟羟基基和和1414个个仲仲羟羟基基，其其分分子子内内（或或分分子子间间）的的氢氢键键阻阻止止水水分分子子的的水水化化，使使-CD-CD水水溶溶性性较小。较小。如如果果将将甲甲基基、乙乙基基、羟羟丙丙基基、羟羟乙乙基基等等基基团团引引入入到到-CD-CD分分子子中中与与羟羟基基进进行行烷烷基基化化反反应应（例例如如形形成成羟羟丙丙基基-CD-CD），可可以以破破坏坏分分子子内内氢氢键键的的形形成成，使使-CD-CD的的理理化性质特别是水溶性发生显著改变。化性质特别是水溶性发生显著改变。2024/7/20药剂学13 -环糊精的衍生物环糊精的衍生物2024/7/20药剂学14衍生化反应的类型衍生化反应的类型烷烷基基化化：如如-CD-CD与与硫硫酸酸二二甲甲酯酯（或或溴溴甲甲烷烷）在在4040O OC C条条件件下下生生成成甲甲基基化化衍衍生生物物：二甲基二甲基-CD-CD或三甲基或三甲基-CD-CD；羟羟烷烷基基化化：在在碱碱性性条条件件下下，-CD-CD 与与环环氧氧丙丙烷烷发发生生缩缩合合反反应应生生成成无无定定形形的的、水溶性的水溶性的2-2-羟丙基羟丙基-CD-CD 。分分支支化化支支链链-CD-CD 衍衍生生化化：在在异异淀淀粉粉酶酶作作用用下下，-CD-CD 与与麦麦芽芽糖糖作作用用可可生生成成6-O-6-O-麦芽糖基麦芽糖基-CD-CD。2024/7/20药剂学15三、包合作用的影响因素三、包合作用的影响因素（一）药物极性的影响（一）药物极性的影响（二）药物与环糊精的比例（二）药物与环糊精的比例（三）包合作用竞争性（三）包合作用竞争性2024/7/20药剂学16（一）药物极性的影响（一）药物极性的影响 在环糊精的空洞内，非在环糊精的空洞内，非极性客分子更容易与疏水性极性客分子更容易与疏水性空洞相互作用，因此疏水性空洞相互作用，因此疏水性药物、非解离型药物易被包药物、非解离型药物易被包合。合。2024/7/20药剂学17（二）药物与环糊精的比例（二）药物与环糊精的比例包包合合物物不不仅仅在在水水和和有有机机溶溶剂剂中中能能形形成成，而而且且在固态中也能形成。在固态中也能形成。包包合合物物以以溶溶液液态态存存在在时时，客客分分子子在在主主分分子子的的空空穴穴内内；包包合合物物以以晶晶体体存存在在时时，客客分分子子不不一一定都在空穴内，也可以在晶格空隙中。定都在空穴内，也可以在晶格空隙中。一一般般情情况况下下，当当主主、客客分分子子的的摩摩尔尔比比为为1:11:1时时，会形成较稳定的单分子化合物。会形成较稳定的单分子化合物。2024/7/20药剂学18（三）、包合作用的竞争性（三）、包合作用的竞争性 包合物在水溶液中（或含有少量乙醇的水包合物在水溶液中（或含有少量乙醇的水溶液中）与客分子药物处于一种动态平衡溶液中）与客分子药物处于一种动态平衡的状态：的状态：CD+G CDG KR KD式中：式中：K KR R为结合速度常数，为结合速度常数，K KD D为解离速度常数。为解离速度常数。从式中可知：环糊精从式中可知：环糊精CDCD的浓度越高，包合物的浓度越高，包合物CDCDG G的的生成量越大，最终客分子生成量越大，最终客分子G G几乎被完全几乎被完全包合（达到饱包合（达到饱和状态）。和状态）。在制备包合物时，其它物质或有机溶剂会与客分子产在制备包合物时，其它物质或有机溶剂会与客分子产生竞争包合（或将原包合物中的药物置换出来），影生竞争包合（或将原包合物中的药物置换出来），影响包合效果。响包合效果。2024/7/20药剂学19四、常用的包合技术（方法）四、常用的包合技术（方法）饱和水溶液法饱和水溶液法研磨法研磨法超声波法超声波法冷冻干燥法冷冻干燥法喷雾干燥法喷雾干燥法液液-液或气液或气-液法液法（最常用的方法为前三者）（最常用的方法为前三者）2024/7/20药剂学20（1 1）饱和水溶液法）饱和水溶液法将将环环糊糊精精饱饱和和水水溶溶液液与与药药物物或或挥挥发发油油按按一一定定的的比比例例混混合合，在在一一定定温温度度和和一一定定时时间间条条件件下下搅搅拌拌、振振荡荡，经经冷冷藏藏、过滤、干燥，即得环糊精的包合物。过滤、干燥，即得环糊精的包合物。制制备备条条件件：影影响响包包合合率率的的主主要要因因素素有有投投料料比比、包包合合温温度度、包包合合时时间间、搅搅拌拌方方式式等等；客客分分子子为为油油时时，一一般般认认为为投投料料比比为为-CD:-CD:油油=6:1=6:1时时，包包合合效效果比较理想果比较理想;包合时间包合时间3030分钟以上分钟以上。2024/7/20药剂学21 （2 2）研磨法）研磨法 环糊精中加入2-5倍量的水研匀，加入客分子药物量，在研磨机中充分混匀研磨成糊状，经低温干燥，溶剂洗涤，再干燥，即得包合物。在工业化大生产中，目前采用胶体磨研磨制备包合物。2024/7/20药剂学22（3）超声波法 将将环环糊糊精精饱饱和和水水溶溶液液中中加加入入客客分分子子药药物物，混混合合后后用用超超声声波波处处理理，将将析析出出沉沉淀淀溶溶剂剂洗洗涤涤、干干燥燥，即即得得稳稳定的包合物。定的包合物。2024/7/20药剂学23（4 4）冷冻干燥法和喷雾干燥法）冷冻干燥法和喷雾干燥法对受热干燥过程中易分解且对受热干燥过程中易分解且易溶于水的药物，可以采用易溶于水的药物，可以采用冷冻干燥的方法制备包合物。冷冻干燥的方法制备包合物。喷雾干燥法适用于遇热较稳喷雾干燥法适用于遇热较稳定、难溶性或疏水性药物。定、难溶性或疏水性药物。2024/7/20药剂学24五、包合物的验证方法五、包合物的验证方法（一）（一）X-射线衍射法射线衍射法（二）（二）红外光谱法红外光谱法（三）核磁共振谱法（三）核磁共振谱法（四）（四）荧光光谱法荧光光谱法（五）（五）圆二色谱法圆二色谱法（六）热分析法（六）热分析法（七）薄层色谱法（七）薄层色谱法（八）紫外分光光度法（八）紫外分光光度法2024/7/20药剂学25（一）（一）X-X-射线衍射法射线衍射法X-X-射射线线衍衍射射法法是是一一种种鉴鉴定定晶晶体体化化合合物物的的常常用用技技术术，各各晶晶体体物物质质在在相相同同的的角角度度处处具具有有不不同同的的晶晶面面间间距距，从从而而显显示示衍射峰。衍射峰。例例如如，在在萘萘普普生生（NAPNAP）的的包包合合物物鉴鉴定定中中，机机械械混混合合物物显显示示了了萘萘普普生生和和-CD-CD的的衍衍射射谱谱重重叠叠，而而包包合合物物的的衍衍射射峰峰很很少少、强强度度小小且且很很宽宽，从从而而表表明明：该该包包合合物物是是无无定定形形状状态态，包包合合物物已已经经形成（如图形成（如图18-1118-11所示）。所示）。2024/7/20药剂学26图图18-11NAP及其及其-CD的包合物等的的包合物等的X-射线谱射线谱1.NAP2.-CD3.机械混合物机械混合物4.包合物包合物2024/7/20药剂学27（二）红外光谱法（二）红外光谱法红红外外光光谱谱法法是是比比较较药药物物包包合合前前后后在在红红外外区区吸吸收收的的特特征征，根根据据吸吸收收峰峰的的变变化化情情况况（吸吸收收峰峰的的降降低低、位位移移或或消消失失），证证明明药药物物与与环环糊糊精精产产生生的的包包合合作作用用，并并可可确确定包合物的结构。定包合物的结构。可可以以分分别别做做药药物物、环环糊糊精精、二二者者机机械械混混合合物物和和包包合合物物的的红红外外吸吸收收光光谱谱并并进进行行比比较较。该该法法主主要要用用于于含含羰羰基基药药物物的的包包合合物物检测。检测。2024/7/20药剂学28（三）核磁共振谱法（三）核磁共振谱法核核磁磁共共振振谱谱法法可可从从核核磁磁共共振振谱谱上上碳碳原原子子的的化化学学位位移移大大小小，推推断断包包合合物物的形成。的形成。可可根根据据药药物物的的化化学学结结构构，有有选选择择性性地采用碳谱和氢谱。一般是：地采用碳谱和氢谱。一般是：对对含含有有芳芳香香环环的的药药物物，可可采采用用1 1HNMRHNMR；对不含有芳香环的药物可采用对不含有芳香环的药物可采用1313CNMRCNMR。2024/7/20药剂学29（四）荧光光谱法（四）荧光光谱法是是比比较较药药物物与与包包合合物物的的荧荧光光光光谱谱，从从荧荧光光曲曲线线、吸吸收收峰峰的的强强度度和和位位置置变化来判断是否形成包合物。变化来判断是否形成包合物。例例如如盐盐酸酸氯氯丙丙咪咪嗪嗪与与-CD-CD和和DM-DM-CD-CD的的包包合合物物的的荧荧光光光光谱谱如如图图18-18-1212所所示示。盐盐酸酸氯氯丙丙咪咪嗪嗪与与环环糊糊精精形形成成包包合合物物后后，在在350nm350nm附附近近的的荧荧光光强度明显增加。强度明显增加。2024/7/20药剂学30图图18-12 CIP-18-12 CIP-CD-CD体系的荧光光谱体系的荧光光谱1.CIP 2.CIP+1.CIP 2.CIP+-CD 3.CIP+DM-CD 3.CIP+DM-CD-CD2024/7/20药剂学31（四）（四）圆二色谱法圆二色谱法平平面面偏偏振振光光通通过过光光学学活活性性物物质质时时，将将发发生生偏偏振振光光被被吸吸收收的的现现象象，导导致致左左旋旋转转圆圆偏偏振振光光和和右右旋旋转转圆圆偏偏振振光光的的能能量量（即即振振幅幅）不不同同，此此现现象象称称为为圆圆二二色色性性。由由于于左左、右右旋旋转转圆圆偏偏振振光光的的振振幅幅不不同同，合合成成后后的的偏偏振光为椭圆形的轨迹。振光为椭圆形的轨迹。对对于于圆圆二二色色性性物物质质，可可在在不不同同波波长长下下，测测定定其其椭椭圆圆率率Q，并并以以Q为为纵纵坐坐标标，波波长长为为横横坐坐标标作作图图，即即可可得得到具有峰尖和峰谷的曲线（称为到具有峰尖和峰谷的曲线（称为cotton效应曲线）。效应曲线）。若若某某药药物物具具有有光光学学活活性性，可可分分别别作作药药物物与与包包合合物物（CD为为对对称称性性分分子子，无无圆圆二二色色性性）的的Cotton效效应应曲曲线线（即即圆圆二二色色谱谱图图），从从曲曲线线形形状状即即可可判判断断包包合合形形成成与与否否。如如维维生生素素A酸酸溶溶于于二二甲甲亚亚砜砜后后有有明明显显的的圆二色性，而形成包合物后无圆二色性。圆二色性，而形成包合物后无圆二色性。2024/7/20药剂学32（六）热分析法（六）热分析法热热 分分 析析 法法 中中 包包 括括 差差 热热 分分 析析 法法（differential differential thermal thermal analysisanalysis，DTADTA）和和 差差 示示 扫扫 描描 量量 热热 法法（differential differential scarnning scarnning calorimetrycalorimetry，DSCDSC）是是鉴鉴定定是否形成了包合物的常用检测方法。是否形成了包合物的常用检测方法。鉴鉴定定时时测测定定客客分分子子药药物物、环环糊糊精精、包包合合物物、物物理理混混合合物物各各自自的的DTADTA曲曲线线，由由DTADTA曲曲线线上上的的吸吸收收峰峰及及温温差差的的变变化化可可显显示示包包合物是否形成。合物是否形成。2024/7/20药剂学33（七）薄层色谱法（七）薄层色谱法选选择择适适当当的的溶溶剂剂系系统统，对对药药物物和和包包合合物物在在同同样样的的条条件件下下进进行行展展开开，若若药药物物与与-CD-CD完完全全形形成成包包合合物物，则则包包合合物物将将不不含含有纯药物的展开斑点。有纯药物的展开斑点。2024/7/20药剂学34（八）紫外分光光度法（八）紫外分光光度法可以从两方面证实有无包合物生成：可以从两方面证实有无包合物生成：从吸收峰的位置和高度来判断；从吸收峰的位置和高度来判断；从紫外从紫外-可见吸收曲线有无等吸收点可见吸收曲线有无等吸收点来判断。来判断。2024/7/20药剂学35图图18-15对硝基酚对硝基酚-CD包合物的紫包合物的紫外吸收曲线外吸收曲线(pH11,20)-CD的浓度（的浓度（ab）:0,110-4,510-4,110-3,510-3，110-2mol/L.等吸收点等吸收点2024/7/20药剂学36（九）溶出度法（九）溶出度法溶出度法不仅用于包合物的生成，也溶出度法不仅用于包合物的生成，也可以证实或评价形成包合物的增溶效可以证实或评价形成包合物的增溶效果，其方法是通过绘制溶解度曲线进果，其方法是通过绘制溶解度曲线进行判断。行判断。通过测定药物在不同浓度的环糊精溶通过测定药物在不同浓度的环糊精溶液中的溶解度，绘制溶解度曲线。以液中的溶解度，绘制溶解度曲线。以药物浓度为纵坐标，环糊精浓度为横药物浓度为纵坐标，环糊精浓度为横坐标作相溶解度图。从曲线上判断是坐标作相溶解度图。从曲线上判断是否生成包合物。否生成包合物。