局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件

局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗FocalSegmentalGlomerulosclerosis（FSGS）局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗FocalSegmen简介In1957,ArnoldRichIn1970s,InternationalStudyofkidneyDisease,FSGSFSGS被定义为一组临床病理综合症分为原发性（或特发性）与继发性FSGSIn2004,根据光镜下的特点分为5种亚型简介In1957,ArnoldRich局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件FSGS的临床特征无症状蛋白尿,肾病综合征50-70%高血压30-50%镜下血尿25-75%肾功能减退20-30%FSGS的临床特征无症状蛋白尿,肾病综合征50-70几个重要概念Sclerosis(硬化硬化):细胞外基质增加并伴有毛细血管闭塞。Focal(局灶局灶):累及部分，但非全部肾小球。Segmental(节段节段):累及肾小球部分毛细血管袢，而非全部肾小球。透明样变透明样变:由血浆蛋白渗出引起的光滑的，玻璃样的改变。肾小球肥大肾小球肥大:即肾小球毛细血管球比同龄正常人增大。（肾小球的面积1.5倍正常值).几个重要概念Sclerosis(硬化):细胞外基质增加并局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件FSGS亚型分类FSGS，经典型FSGS，门部型FSGS，细胞型FSGS，塌陷型FSGS，顶端型FSGS亚型分类FSGS，经典型FSGS,经典型（FSGS,not otherwise specified）(NOS,Classic FSGS)FSGS,经典型（FSGS,nototherwiseA normal appearing glomerulus with patent capillary lumina and glomerular basement membranes of normal thickness.The afferent arteriole can be seen at the hilus(vascular pole)of the glomerulus.(Periodic Acid Schiff Stain)局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件GlomerulusdisplayingsegmentalhyalineinsudationandadhesiontoBowmanscapsule.(PeriodicAcidSchiffStain)局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件Low power view displaying some glomeruli with focal segmental glomerulosclerosisand others appearing histologically unremarkable.(Silver Stain)Panel showing normal glomerulus on left and glomerulus withlesion of segmental sclerosis and podocyte hypertrophy on the right.Panelshowingnormalglomerul局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件PanelshowingintactfootprocessesofanormalglomerulusontheleftandfootprocesseffacementinFSGSontheright.局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件FSGS,经典型最常见的类型.透明样变,粘连,泡沫细胞,足细胞增生血管，间质小管的改变与小球病变成比例各种亚型最终均可演变为经典型FSGS,经典型最常见的类型.FSGS，门部型（FSGS,Perihilar variant）FSGS，门部型（FSGS,Perihilarvari局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件FSGS,门部型定义:至少1G出现血管极透明样变，伴或不伴硬化50%节段性受累的小球有极型硬化和/或透明样变肾小球肥大、粘连很常见。常见于血流动力学改变或肾小球内高压引起的继发性FSGS。FSGS,门部型定义:FSGS，塌陷型（FSGS,Collapsing Variant）FSGS，塌陷型（FSGS,CollapsingVari局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件FSGS，塌陷型定义：至少1G出现毛细血管塌陷，并伴有明显的足细胞肥大增生。足细胞常含有蛋白重吸收颗粒空泡样变。系膜细胞增生、肾小球肥大、玻璃样变不常见。间质小管损害非常明显。FSGS，塌陷型定义：至少1G出现毛细血管塌陷，并伴有明显的FSGS，塌陷型 临床特点临床特点:重度蛋白尿或肾病综合征肾功能损害明显，进展迅速70%患者5年内进入尿毒症FSGS，塌陷型局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件Low-power view showing three glomeruli with cellular crescents froma patient with P-ANCA seropositivity.(Silver Stain)局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件FSGScollapsingvariantorCrescent?Thecollapsingvarianttypicallylackspindlecellmorphology,pericellularmatrix,extracapillaryfibrinandbloodelements,rupturesofBC.PodocytehypertrophywithPRDs,vacuoles,nuclearenlargementandvesiculation,andprominentnucleoli.Thereisnocontinuitywiththeparietalepitheliumuntiladhesionsform.FSGScollapsingvariantorCreFSGS，细胞型（FSGS,Cellular variant）FSGS，细胞型（FSGS,Cellularvaria局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件FSGSCellular variant定义:至少1G出现毛细血管内细胞增多，至少累及25%毛细血管袢并引起官腔堵塞。毛细血管腔内细胞包括：泡沫细胞，巨噬细胞，内皮细胞白细胞。常见足细胞肥大、增生，但不是必需的特征。FSGSCellularvariant定义:至少1GFSGS，顶端型（FSGS,Tip variant）FSGS，顶端型（FSGS,Tipvariant）局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件ThevariantwithtiplesionhasadiscretesegmentallesionwithadhesiontoBowmanscapsuleinvolvingtheperipheryofthetuftattheoriginofthetubularpole.(SilverStain)局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件FSGS，顶端型定义:至少1G的节段性病变累及顶端(毛细血管袢外侧25%，有粘连或融合)。必须能识别与小球相连的近端肾小管。节段性病变表现为:毛细血管内细胞增多，或硬化。泡沫细胞很常见，足细胞肥大、增生。FSGS，顶端型定义:至少1G的节段性病变累及顶端(毛细FSGS，顶端型临床特征临床特征:少见5-8%临床表现类似微小病变突然起病，肾病综合征90%对激素反应好预后佳FSGS，顶端型临床特征:少见5-8%FSGS亚型的诊断包括包括 排除排除塌陷型无顶端型塌陷型,极型细胞型顶端型，塌陷型极型塌陷型，细胞型，顶端型经典型其他4种亚型FSGS亚型的诊断包括原发性或继发性FSGS?病因：临床特点：肾病综合征，或非肾病范围的蛋白尿?浮肿，低蛋白血症肾脏病理：光镜、荧光、电镜基因筛查：25岁或有FSGS家族史者。原发性或继发性FSGS?病因：局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件如何提高FSGS检出率?提高对该病的认识和警惕性；临床资料：年龄，难治性NS，肾功能肾活检标本:足够的标本量:25G取材部位：近髓肾单位切片厚度3m或更薄至少15张连续切片如何提高FSGS检出率?提高对该病的认识和警惕性；如何提高FSGS检出率?识别某些间接的病理征象：肾小球肥大小管萎缩，间质纤维化弥漫性系膜增殖？如何提高FSGS检出率?识别某些间接的病理征象：FSGS的发病机制（一）一、基因一、基因MutationsinNPHS1(nephrin)congenitalNSFinnish-typeNPHS2(podocin)CD2APACTN4(-actinin4)autosomaldominantFSGSWT-1Geneticpredispositionmayunderlieasusceptibilityfora“second-hit”inPatientswithprimary,orevenseconaryFSGS.FSGS的发病机制（一）一、基因局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件FSGS的发病机制（二）二、体液因子二、体液因子免疫球蛋白免疫球蛋白?细胞因子生长因子细胞因子生长因子TGF/SmadsignalpathwayinpodocytePDGFR-andFGFinG.andinterstitiumlevelsofcytokinesintheperipheralbloodofPt.循环通透因子（循环通透因子（Circulating permeability factors）invitroassayofPalbanimalmodelculturedpodocytes:redistributionofslitdiaphragmproteinsandreversalbycoincubationwithnormalhumanplasma.highlyglycatedproteinsorpeptidesFSGS的发病机制（二）二、体液因子FSGS的发病机制（三）三、继发于结构和功能的适应性改变三、继发于结构和功能的适应性改变:肾小球肥大肾小球高压独立性因素导致足细胞损伤和脱落伴有肾单位减少和肾小球肥大最初具有正常数量肾单位FSGS的发病机制（三）三、继发于结构和功能的适应性改变FSGS的发病机制（四）四、足细胞损伤四、足细胞损伤 在塌陷型在塌陷型FSGS,足细胞丧失其正常表型和分化标志，获得巨噬细胞足细胞丧失其正常表型和分化标志，获得巨噬细胞 样的表型样的表型(podocalyxin,complementreceptor1,vimentin)(WT-1,CALLA,C3breceptor,GLEPP-1,podocalyxin,synaptopodin)在塌陷型在塌陷型FSGS，足细胞增殖表型发生改变，足细胞增殖表型发生改变(cyclin/cyclin-depententkinases,CDKinhibitorsP27andP57,cyclinA)FSGS的发病机制（四）四、足细胞损伤FSGS的发病机制（五）足细胞减少肾小球硬化与肾单位丧失和足细胞减少相关。足细胞减少的原因：调亡，脱落，缺少增殖。ExperimentsperformedbyKrizetal.系膜细胞、内皮细胞、壁层上皮细胞的作用FSGS的发病机制（五）足细胞减少FSGS的发病机制（六）五、脂代谢异常六、肾小球内凝血FSGS的发病机制（六）五、脂代谢异常FSGS的发病机制（七）七、间质小管损伤出球动脉血流阻塞肾小管摄取滤出的蛋白质和有毒物质Fas-dependent细胞调亡机械性损伤机制FSGS的发病机制（七）七、间质小管损伤FSGS的治疗过去不主张积极治疗难以鉴别原发性或继发性FSGS；临床过程各异；治疗反应不佳：1030缓解率，停药复发；近年观念改变FSGS的治疗过去不主张积极治疗一、糖皮质激素1987年，Toronto，一组儿童接受免疫抑制剂治疗，44%获得缓解。1999年，Italy，激素或免疫抑制剂6月，60%CR，长期肾存活改善。2002年，U.S.，50多例，50%有效，长期肾存活改善.其他研究，激素6个月，3244%CR，另有部分PR，中位起效时间34个月。一、糖皮质激素1987年，Toronto，一组儿童接受免疫抑二、环孢素A1999年，NorthAmericanNephroticSyndromestudygroup，随机对照研究，治疗组：CsA3.5mg/kg/d+激素0.15mg/kg/d6月，CR17%，CR+PR70%；GFR下降50%者，25%，低于对照组。对照组：单用小剂量激素，有效率仅4%，GFR下降50%者，52%。二、环孢素A1999年，NorthAmericanNe环孢素A另一些研究，CsA46mg/kg/d46月，CR+PR6070%；二线药物；一线治疗？维持谷浓度：125225ng/ml150200ng/ml环孢素A另一些研究，FK506与CsA类似：肾毒性，高血压，高钾；比CsA少见：容貌改变，齿龈增生，震颤；有报告对某些CsA抵抗或不耐受者有效；FK506与CsA类似：肾毒性，高血压，高钾；MMF？血浆置换？继发性FSGSMMF？其他ACEI/ARB他汀类药物控制血压其他ACEI/ARB局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件肾移植FSGS复发的高危因素：青春期前儿童成人有严重蛋白尿快速进展至肾功能衰竭塌陷型FSGS弥漫性系膜增殖因FSGS复发失去前一个移植肾肾移植FSGS复发的高危因素：肾移植复发可发生于移植后早期或数年之后血浆置换对复发的FSGS有效活体供肾肾移植复发可发生于移植后早期或数年之后Thankyou局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗课件