糖皮质激素在风湿性疾病中的应用【风湿免疫科】--课件

糖皮质激素糖皮质激素在风湿性疾病中的应用在风湿性疾病中的应用1医学资源糖皮质激素的作用机制大剂量糖皮质激素的临床应用SLE类风湿性关节炎内容2医学资源胞浆中的激素受体（cGR）介导GC-GR复合物调节基因转录经典途径GC-GR复合物介导的非基因作用细胞膜受体(mGR)介导的生化效应大剂量糖皮质激素和低亲和力受体糖皮质激素的作用机制3医学资源GG/GR/GREG/GRmRNA蛋白蛋白（激素诱导产生）（激素诱导产生）抑制抑制MAP激酶激酶影响转录影响转录炎症刺激炎症刺激（如脂多糖、（如脂多糖、IL-1、TNF）激活的转录因子激活的转录因子蛋白激酶蛋白激酶mRNA炎症反应蛋白炎症反应蛋白稳稳定定作作用用 胞浆cGR介导的经典途径4医学资源成年人每天给予100200mg的强的松时，其体内的CG受体即可被全部占领临床实践表明，在超过饱和浓度之后，GC仍可产生额外的快速而显著的抗炎和免疫抑制作用问题是：5医学资源cGR在未与GC结合时，与HSP90等胞浆蛋白结合以复合物的形式存在于细胞浆中这些胞浆蛋白就可能包括了丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信号转导通路中的一些激酶这些激酶启动的下游事件包括磷酸化lipocortin-1，改变其在胞内的分布，从而抑制cPLA，合成花生四烯酸受体介导的非基因作用6医学资源大剂量的GC还可以通过类似的机制快速活化内皮NO合酶（eNOS），促进NO的合成，起到扩张血管、减轻缺血损伤及抗炎的作用Acute cardiovascular protective effects of corticosteroids are Acute cardiovascular protective effects of corticosteroids are mediated by non-transcriptional activation of endothelial mediated by non-transcriptional activation of endothelial nitric oxide nitric oxide synthase.Natsynthase.Nat Med 2002;8(5):473-9 Med 2002;8(5):473-9受体介导的非基因作用7医学资源受体介导的基因转录调节作用：起效需要一定时间，至少需要数小时到数天GC-GR复合物介导的非基因作用：快速起效,数秒到数分钟即发挥抗炎和免疫抑制作用受体介导的非基因作用8医学资源研究表明：除了胞浆中存在GC的特异性受体cGR之外，细胞膜上同样存在相应的受体mGR在人类淋巴瘤细胞、S49鼠淋巴瘤细胞上也发现了mGR对其结构和功能的研究尚在进行之中，可能与GC诱导淋巴细胞的凋亡有关Plasma Plasma membrane-membrane-resident resident glucocorticoidglucocorticoid receptors receptors in in rodent rodent lymphoma lymphoma and and human human leukemia leukemia models.models.Steroids.Steroids.1999 1999 Jan-Feb;64(1-2):107-19Jan-Feb;64(1-2):107-19；ImmunoaffinityImmunoaffinity isolation isolation of of native native membrane membrane glucocorticoidglucocorticoid receptor receptor from from S-49+S-49+lymphoma lymphoma cells:cells:biochemical biochemical characterization characterization and and interaction interaction with with HspHsp 70 70 and and HspHsp 90.90.Endocrine.1999 Jun;10(3):271-80Endocrine.1999 Jun;10(3):271-80细胞膜上的糖皮质激素受体mGR9医学资源用LPS激活后的单核细胞的mGR阳性率明显上升，为57.9%。而在类风湿关节炎活动期患者的单核细胞上，mGR阳性率也明显高于正常人据此作者推测mGR可能与机体的炎性反应及某些自身免疫性疾病的发病有关Membrane glucocorticoid receptors(mGR)are expressed in normal human peripheral blood mononuclear cells and up-regulated after in vitro stimulation and in patients with rheumatoid arthritis.FASEB J.2004;18:70-80 细胞膜上的糖皮质激素受体mGR10医学资源激素与其相应细胞膜受体mGR结合后，通过第二信使（Ca2+、IP3、cAMP、PKC等）介导的信号转导通路，启动一系列与基因调节相关或不相关的胞内效应NongenomicNongenomic actions of steroid hormones.Nature Reviews actions of steroid hormones.Nature Reviews Molecular Cell Biology.2003;4:46-55Molecular Cell Biology.2003;4:46-55细胞膜介导的生化效应11医学资源大剂量大剂量GC快速起效的生化效应快速起效的生化效应胞浆中胞浆中CaCa2+浓度的升高是淋巴细胞活化和功能维持的核心因素浓度的升高是淋巴细胞活化和功能维持的核心因素大剂量大剂量GCGC可以使可以使CaCa2+浓度迅速降低，从而阻断淋巴细胞的活化，浓度迅速降低，从而阻断淋巴细胞的活化，抑制炎性过程的进展抑制炎性过程的进展这可能正是大剂量糖皮质激素快速起效的主要作用机制这可能正是大剂量糖皮质激素快速起效的主要作用机制12医学资源FrankButtgereit研究小组于1998年提出了一项新的假说认为大剂量糖皮质激素冲击治疗时，短期内即产生显著疗效的机制为：大量的GC溶解于细胞膜、线粒体膜等双层脂质膜中，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，抑制Ca2+离子的跨膜转运，降低胞浆中Ca2+浓度，从而阻断免疫细胞的活化和功能的维持这个假说已为许多后续研究所证实A new hypothesis of modular glucocorticoid actions.Steriod d treatment treatment of of rheumatic diseases rheumatic diseases revistedrevisted.Arthritis Rheum 1998;41:761-7.Arthritis Rheum 1998;41:761-7大剂量GC快速起效的生化效应13医学资源研究背景生理及应激浓度GC的作用由GRH介导(GRH的Kd为10-810-9M)病理情况下(如创伤、休克、多脏器功能衰竭等)GRH减少，靶细胞对GC反应性降低。但临床大剂量GC冲击治疗往往有效大剂量糖皮质激素和低亲和力受体14医学资源当当TA浓度浓度100nmol/L时，特异结合又有显著增加时，特异结合又有显著增加Scatchard图呈上凹曲线，可分解为高、低亲合力两类结合部位图呈上凹曲线，可分解为高、低亲合力两类结合部位大鼠肝胞液存在低亲和力糖皮质激素结合位点15医学资源危重病人往往存在GR功能不全危重病人常见的是GR功能不全，而不是GC大量缺乏GR严重减少降至低于正常一半时，须通过GRL才能满足机体的需要，血浆GC应达到10-6mol/L数量级，因此须给予大剂量GC16医学资源糖皮质激素的作用机制大剂量糖皮质激素与低亲和力受体大剂量糖皮质激素的临床应用SLE类风湿性关节炎内容17医学资源生理作用：内源性糖皮质激素的替代物药理作用：严重感染和炎症休克炎性风湿性疾病过敏血液病等糖皮质激素的临床应用18医学资源应用IVMEP的炎性风湿性疾病包括：系统性红斑狼疮系统性血管炎肌炎/皮肌炎类风湿关节炎炎性风湿性疾病19医学资源小剂量：强的松15mgd1以下中剂量：强的松30mgd1大剂量：强的松大于40mgd1冲击疗法：甲基强的松龙1gd1，静脉滴注，连用3天糖皮质激素的用量20医学资源大剂量糖皮质激素冲击疗法1970年，广泛应用于异体肾移植患者，以抑制急性排斥反应后应用于SLE或血管炎严重并发症一般使用甲基强的松龙（MEP）MEP1g/d3d，临床反应可持续412周21医学资源大剂量糖皮质激素大剂量糖皮质激素在在SLESLE中的应用中的应用22医学资源文献回顾检索1966-2004年PubMed关于IVMEP应用于SLE的文献SLE23医学资源静脉冲击(IV)MEP适应征适用于有器官和/或危及生命临床表现的SLE，如：神经精神狼疮肺出血严重血液疾患心肌病变血管炎急性肾功能损害等SLE24医学资源MP冲击治疗LN8例每月1g疗程1年23例-疗效有显著差异SouthMedJ.1989；82：321-723例冲击缓解6m,19例1y,最长13y8例对照无缓解PolArchMedWewn.1993；89：7-15SLE25医学资源IVMEP快速抑制免疫和炎症反应(1)一项双盲、安慰剂对照研究，25例活动性SLE患者在常规接受口服强的松的基础上应用IVMEP冲击治疗，随访6个月与安慰剂组相比，IVMEP冲击后前2周全身症状明显改善，但1月后即无差别；治疗组低补体血症快速缓解，其他实验室指标无差别A double blind,placebo controlled trial of intravenous methylprednisolone in systemic lupus erythematosus.Ann Rheum Dis.1988;47:496SLE26医学资源IVMEP快速抑制免疫和炎症反应(2)不良反应轻微，两组间发生率无差别结论:IVMEP在常规口服激素剂量的基础上抑制活动性SLE的免疫和炎症反应，相对安全，但作用不持久 A double blind,placebo controlled trial of intravenous methylprednisolone in systemic lupus erythematosus.Ann Rheum Dis.1988;47:496SLE27医学资源MEP冲击治疗的不良反应冲击治疗一般是安全的严重的副作用包括致死性心律失常面红、血压轻微升高、头痛、高血糖相对多见骨无血管性坏死可见SLE28医学资源MEP及CTX静脉冲击联合治疗血管炎8例血管炎患者，外周神经系统受累接受MEP1g/d/3d+CTX1g/1d5例病情改善，2例无变化，1例死亡在病程短、接受3-4次冲击治疗的患者疗效好 Intravenous therapy with methylprednisolone and cyclophosphamide in vasculitis of peripheral nervous system.Evaluation of 8 patients.Arq Neuropsiquiatr.1998;56:274SLE29医学资源结论IVMEP在SLE中的疗效IVMEP具有明显的抗炎症和免疫抑制作用静脉冲击MEP会快速抑制SLE患者的免疫反应，在2周内临床症状改善、抗dsDNA下降、C3水平回升这些作用在临床试验中被证实对SLE，尤其LN有效SLE30医学资源结论安全性IVMEP出现的不良反应：大多数为感染低白蛋白血症的患者发生严重感染的风险大标准用法1g/d3d可引起严重感染并发症 Intravenous pulses of methypredisolone for systemic lupus erythematosus.Semin Arthritis Rheum.2003;32:370SLE31医学资源糖皮质激素在糖皮质激素在RARA中的应用中的应用32医学资源改变改变/增加增加DMARDs起用起用MTXMTX其他单一其他单一DMARD联合联合用药用药MTX反应欠佳反应欠佳联合联合用药用药其他其他单剂单剂生物制剂生物制剂单剂单剂联合用药联合用药=早期确定早期确定RA的诊断的诊断=记录疾病活动指标记录疾病活动指标=评估预后评估预后=病人教育病人教育=3个月内开始个月内开始DMARDs=视情况使用视情况使用NSAIDs=可局部或口服小剂量激素可局部或口服小剂量激素10mg=理疗理疗/体疗体疗定期评估疾病活动性定期评估疾病活动性 2002年年 ACR修订的修订的RA治疗指南治疗指南疗效好疗效好病情改善病情改善疗效差疗效差(3个月个月)多种多种DMARD治疗失败治疗失败症状性或结构症状性或结构性关节破坏性关节破坏手术手术33医学资源强的松强的松10mgd或等效的其他或等效的其他GCs迅速减轻多数患者的关节炎急性发作迅速减轻多数患者的关节炎急性发作可用于伴有器官受累者可用于伴有器官受累者 中华医学会风湿病学分会中华医学会风湿病学分会（2003年）年）34医学资源28.7%12.8%58.5%国内国内RA患者激素应用情况统计患者激素应用情况统计35医学资源历史回顾(1)上个世纪50年代，糖皮质激素被大量应用于治疗RA，但长期20mg-40mg/d可引起严重的不良反应，此后受到了冷落80年代，作用再次被重新评价RA36医学资源历史回顾(2)1995年，Kirwan认为泼尼松7.5mg/d对于早期活动性RA，可作为辅助性治疗手段，能延缓关节破坏的放射学进程，具有疾病控制作用2002年，ACR大会上展开了对治疗RA是否应用糖皮质激素的争议The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis.The Arthritis and Rheumatism Council Low-Dose Glucocorticoid Study Group.N Engl J Med.1995;333:142RA37医学资源小剂量泼尼松治疗RA安全、有效治疗RA每天剂量不应超过10mg/d小剂量泼尼松能缓解RA的症状并具有疾病控制作用与其他DMARD合用建议同时服用钙剂和维生素D，并用双能X线吸收法（DEXA）监测骨密度RA38医学资源早期、大剂量、短期使用糖皮质激素一些学者主张糖皮质激素应早期、大剂量和短期使用：1997年Boers等研究表明泼尼松最初剂量为60mg/d，在6周内6次减量至7.5mg/d维持至28周后开始减量，35周时停用疗效明显、快且显著改善多数症状较重的早期活动性RA患者RARandomised comparison of combined step-down prednisolone,metho-trexate and sulphasazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis.Lancet.1997;350:309-1839医学资源泼尼松最初的剂量及其使用时机对其后来产生的临床效果是非常关键，包括大剂量泼尼松在内的联合治疗方法对早期RA患者损伤的抑制作用可持续多年，在随访中表现出关节破坏进展明显缓慢RA早期、大剂量、短期使用糖皮质激素Randomised comparison of combined step-down prednisolone,metho-trexate and sulphasazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis.Lancet.1997;350:309-1840医学资源窗口期是否需要大剂量激素？但大剂量糖皮质激素带来的问题是患者死亡率增高、不良反应突出，患者的耐受性差有研究表明10-20%的患者才需要服用泼尼松10mg/d以上的剂量因而是否所有服用糖皮质激素的患者都需要在“窗口期”应用大剂量激素治疗，尚需进一步的临床试验RA41医学资源MP冲击治疗早期RA剂量mg(n)患者评价医生评价（疗效是否大于6周）40248/1610/14500226/1613/910002317/620/33w后仍具显著疗效p0.005p0.01BrJRheumatol.1988;27:211-21442医学资源国内资料国内资料北京协和医院风湿免疫科北京协和医院风湿免疫科中华全科杂志中华全科杂志2005；4：15315543医学资源资料和方法病历选择：1999年1月至2003年3月门诊就诊及随访RA患者300例分组：初治选择了慢作用药物227例(75.66%)非激素组138例 激素组89例44医学资源结果：一般情况45医学资源疗效分析非激素组非激素组MTX73例53.62%二联59例42.75%MTX+HCQ28例47.46%MTX+SASP20例33.90%MTX+金制剂6例10.17%MTX+LEF4例6.78%MTX+依木兰1例1.69%三联治疗6例4.35%MTX+SASP+HCQ46医学资源疗效分析激素组激素组P+MTX27例30.34%P+金制剂5例5.62%P+MTX+HCQ31例34.83%P+MTX+SASP16例17.98%P+MTX+LEF6例6.74%P+MTX+金制剂4例4.49%47医学资源激素组与非激素组疗效比较激素组与非激素组疗效比较48医学资源结果激素组和非激素组疗效比较X2=22.75P=0.000有显著性差异起效时间行t检验t=7.011p=0.000有显著性差异49医学资源近期疗效比较50医学资源远期疗效（x线变化）比较有x线随访107例 激素组46例 非激素组61例激素组与非激素组随访时间比较，t=1.938P=0.55差异无显著性两组远期疗效X2=0.001P=0.981无显著性差异51医学资源远期疗效比较（X线影像）52医学资源剂量及疗程初治疗激素剂量 近期疗效比较行X2检验X2=3.797P=0.434无显著性差异。远期疗效比较行X2检验X2=0.159P=0.924无显著性差异。糖皮质激素疗程的远期疗效比较X2=7.037P=0.071无显著性差异53医学资源糖皮质激素剂量疗效比较54医学资源糖皮质激素不同疗程的疗效比较55医学资源药物副作用227例患者中88例发生药物副作用激素组36.34%非激素组31.76%56医学资源小结IVMEP在临床试验中被证实对多种炎性风湿性疾病，尤其SLE、RA有效但至今缺乏可信的临床研究证实大剂量IVMEP起效快可能与受体介导的非基因作用、膜受体以及受体功能不全有关57医学资源58医学资源