ARB在慢性肾脏病中课件

ARBARB在慢性在慢性肾脏病中病中ARB在慢性肾脏病中ARB在慢性肾脏病中ARB在慢性肾脏病中ARB在慢性肾脏病中的应用在慢性肾脏病中的应用n nCKD(CKD(慢性肾衰竭慢性肾衰竭)的定义的定义n nCKDCKD的主要特点的主要特点 n nRASRAS抑制剂治疗抑制剂治疗CKDCKD的机理的机理n nARBARB与肾脏保护的循证证据与肾脏保护的循证证据n nARBARB在在CKDCKD的应用指征的应用指征2 2ARB在慢性肾脏病中的应用CKD(慢性肾衰竭)的定义2CKD的定义 CKDCKD（Chronic Chronic Kidney Disease Kidney Disease）肾损害肾损害肾损害肾损害3333个月，伴个月，伴个月，伴个月，伴/不伴不伴不伴不伴GFRGFRGFRGFR的降低，表现为下的降低，表现为下的降低，表现为下的降低，表现为下列之一列之一列之一列之一n n有病理异常有病理异常有病理异常有病理异常n n或有肾损害的指标，包括血、尿检查异常，或影像或有肾损害的指标，包括血、尿检查异常，或影像或有肾损害的指标，包括血、尿检查异常，或影像或有肾损害的指标，包括血、尿检查异常，或影像学检查异常学检查异常学检查异常学检查异常GFR(GFR(GFR(GFR(肾小球滤过率肾小球滤过率肾小球滤过率肾小球滤过率)60ml/min/1.73m60ml/min/1.73m60ml/min/1.73m2020200200200200300300大量蛋白尿大量蛋白尿220220202002020020200202003030030300微量蛋白尿微量蛋白尿222020202030202002比值比比值比冠心病的比值比冠心病的比值比微量蛋白尿微量蛋白尿糖尿病或胰岛素抵抗糖尿病或胰岛素抵抗高血压治疗高血压治疗目前或曾经吸烟目前或曾经吸烟体重指数体重指数 (10 kg/m(10 kg/m2 2)收缩压收缩压男性男性年龄年龄 (10(10岁岁)舒张压舒张压Yudkin et al.Lancet 1988;2:5303 微量蛋白尿作为非糖尿病受试者血管疾病的预测因子微量蛋白尿作为非糖尿病受试者血管疾病的预测因子151015201515比值比冠心病的比值比微量蛋白尿糖尿病或胰岛素抵抗高血压治疗目Wachtell et al.J Hypertens 2002;20:40512LIFE 试验试验,8,029 名高血压受试者名高血压受试者伴伴LV肥大肥大,平均年龄平均年龄66岁岁蛋白尿和心血管疾病蛋白尿和心血管疾病患病率患病率(%)403020100糖尿病糖尿病脑血管疾病脑血管疾病外周血管疾病外周血管疾病冠状血管疾病冠状血管疾病正常蛋白尿正常蛋白尿微量蛋白尿微量蛋白尿(白蛋白白蛋白/肌酐肌酐 3.5 mg/mmol)大量蛋白尿大量蛋白尿(白蛋白白蛋白/肌酐肌酐 35 mg/mmol)1616Wachtelletal.JHypertens20 LIFE LIFE 试验中试验中试验中试验中 依不同时间蛋白尿为综合终点依不同时间蛋白尿为综合终点依不同时间蛋白尿为综合终点依不同时间蛋白尿为综合终点(心心心心血管性原因死亡，非致死性中风和心梗血管性原因死亡，非致死性中风和心梗血管性原因死亡，非致死性中风和心梗血管性原因死亡，非致死性中风和心梗)分层分层分层分层Ibsen et al.Hypertension 2005;45:198202到达到达终点比率点比率(%)242220181614121086420月份月份06121824303642485460663 mg/mmoL(n=2,435,1,708,1,760)13 mg/mmoL(n=2,219,1,827,1,946)0.51 mg/mmoL(n=1,591,1,587,1,814)0.5 mg/mmoL(n=1,961,3,385,2,458)1717LIFE试验中依不同时间蛋白尿为综合终点(心血管性原减少蛋白尿延缓GFR降低MDRD StudyMDRD StudyMDRD StudyMDRD Study 治疗蛋白尿（降压和低蛋白饮食）治疗蛋白尿（降压和低蛋白饮食）4 4个月时，尿个月时，尿蛋白每减少蛋白每减少 1.0g/d 1.0g/d，随后，随后GFRGFR的降低减少的降低减少 1.0 1.0 ml/min/yml/min/yREIN StudyREIN StudyREIN StudyREIN Study ACEI ACEI治疗治疗3 3个月时，尿蛋白每减少个月时，尿蛋白每减少 1.0g/d 1.0g/d，随，随后后GFRGFR的降低减少的降低减少 2.0 ml/min/y 2.0 ml/min/y1818减少蛋白尿延缓GFR降低MDRDStudy18高血压n n是是ESRDESRD的强预测因子和独立危险因素的强预测因子和独立危险因素 n nMDRDMDRD研究中，血压目标值越低，肾功能进展越慢研究中，血压目标值越低，肾功能进展越慢 :尿蛋白尿蛋白1 g/24h1 g/24h者，者，MAP 92 mmHgMAP 92 mmHg组较组较 107 107 mmHgmmHg组，有更好的肾功能保护作用组，有更好的肾功能保护作用 n nREIN study REIN study 中中163163例进展性慢性肾脏病患者，收例进展性慢性肾脏病患者，收缩压和清晨血压是疾病预后最可靠的预测因子缩压和清晨血压是疾病预后最可靠的预测因子1919高血压是ESRD的强预测因子和独立危险因素19慢性慢性慢性慢性肾病进展的各种途径及其作用肾病进展的各种途径及其作用肾病进展的各种途径及其作用肾病进展的各种途径及其作用各种原因的肾病全身高血压功能性肾单位减少肾切除老年出生时体重低慢性肾血管扩张（入球小动脉）糖尿病高蛋白饮食肾小球内高压内皮细胞损伤释放血管活性物质、生长因子和细胞因子活化凝血和血小板诱生因子PDF系膜细胞损伤大分子物质堆积释放生长因子清除缺陷收缩缺陷上皮细胞损伤通透选择性降低蛋白尿小管细胞蛋白堆积小管间质炎症反应肾小球肾炎微血栓GBM增厚系膜细胞增殖系膜扩张系膜溶解小管间质纤维化肾小球硬化SeminNephrol2004,24:1412020慢性肾病进展的各种途径及其作用各种原因的肾病全身高血压功能性基线收缩压是ESRD的强预测因子血压血压ESRDESRD危险危险P P危险增加危险增加SBP130SBP1301 1SBP140-159SBP140-1591.371.370.050.0538%38%SBP160-179SBP160-1792.132.130.0010.0012 2倍倍DBP 70DBP 100DBP1001.111.110.540.542121基线收缩压是ESRD的强预测因子血压ESRD危险P危险增加SBlood Pressure and Renal FunctionBakrisGL.Diabetes Res1998;39(suppl):S35-42.Mean Arterial Pressure(mm Hg)GFR Decline(mL/min/year)Resultsofstudies3yearsinpatientswithtype2diabeticnephropathy.-8-6-4-2098100102104106108110r=0.66;P 扩入，能直接使肾小球扩入，能直接使肾小球内的内的“三高三高”降低；降低；n n非血流动力学效应非血流动力学效应 改善肾小球滤过膜选择通透性及减少肾小球内细胞外基质蓄积改善肾小球滤过膜选择通透性及减少肾小球内细胞外基质蓄积n n血管紧张素血管紧张素IIII能使肾小球滤过膜上的小孔变大；能使肾小球滤过膜上的小孔变大；n n血管紧张素血管紧张素IIII能刺激肾小球细胞增加细胞外基质并减少细胞外能刺激肾小球细胞增加细胞外基质并减少细胞外基质的降解；基质的降解；3030RAS抑制剂的肾脏保护机制血流动力学效应30ACEIACEI在血管紧张素在血管紧张素II II以外的两条重要途径以外的两条重要途径n nRAASRAAS Ang-(1-7)，Ang-(2-10)n nKKSKKS 缓激肽（缓激肽（BK）3131ACEI在血管紧张素II以外的两条重要途径RAAS31Ang-(1-7)的代谢途径肽链内切酶ACEAng I(10肽)Ang（17）Ang（17）Ang（15）来源：降解：3232Ang-(1-7)的代谢途径肽链内切酶ACEAngI(1Ang-(1-7)n n血管紧张素家族的重要成员血管紧张素家族的重要成员n nRASRAS系统中重要的七肽生物活性组分系统中重要的七肽生物活性组分n n通过特异受体介导其作用通过特异受体介导其作用作用不被作用不被ATAT1 1和和ATAT2 2受体拮抗剂抑制受体拮抗剂抑制特异性受体拮抗剂：特异性受体拮抗剂：D-AlaD-AlaAng-(1-7)Ang-(1-7)特异性受体：特异性受体：AT AT（1-71-7）受体受体3333Ang-(1-7)血管紧张素家族的重要成员33Ang-(1-7)对组织、器官的保护作用增加一氧化氮的释放增加前列腺素PGE2和PGI2的释放生理作用:血管扩张，降血压，抑制血管平滑肌增殖，调节水、钠平衡血小板聚集 通过Ang(1-7)受体3434Ang-(1-7)对组织、器官的保护作用通过Ang(激肽释放酶激肽系统(KallikreinKininSystem，KKS)激肽原激肽释放酶缓激肽(BK)BKB2受体血管舒张一氧化氮前列腺素EDHFtPA无活性肽ACE3535激肽释放酶激肽系统(KallikreinKininSAng IIAng II=AT1 受体受体=AT2 受体受体ARB的肾脏保护优势的肾脏保护优势与ACEI相比：抑制旁路产生的血管紧张素II的有害作用AT1被阻断后，血管紧张素II将可以更多地与AT2受体结合发挥有益的效应，舒张血管。因此，ARB不会导致肾小球内压力骤然下降，肾小球滤过压得以维持。不会产生ACEI导致的咳嗽致SCr异常增高的不良反应轻致血钾升高的不良反应轻保护心血管系统入球动脉出球动脉以AT2为主以AT1为主3838AngIIAngII=AT1受体=AT2受体ARARB与肾脏保护的与肾脏保护的循证证据证据3939ARB与肾脏保护的循证证据39ARB与肾脏保护的循证证据与肾脏保护的循证证据n n糖尿病肾病糖尿病肾病MARVELMARVEL、RENAALRENAAL、IDENT IDENT、DETAIL DETAIL研究研究n n蛋白尿蛋白尿/微量蛋白尿微量蛋白尿IRMA-IIIRMA-II、DROPDROP、SMARTSMART研究研究n nIgAIgA肾病肾病 HKVIN HKVIN研究研究4040ARB与肾脏保护的循证证据糖尿病肾病40ARBsARBs肾保护作用肾保护作用:DETAIL,IRMA2,IDNTDETAIL,IRMA2,IDNT,RENAALRENAAL试验试验GFRGFR比较比较RENAAL*GFR下降(ml/min/1.73m2/year)IDNTDETAIL*MedianMeanParvingetal.N Engl J Med2001;345:870878;Brenneretal.N Engl J Med2001;345:861869Lewisetal.N Engl J Med2001;345:851860;Barnettetal.N Engl J Med2004;351:19521961IRMA23.4年2年2.6年5年4141ARBs肾保护作用:DETAIL,IRMA2,IDARBARB：独立于降压的抗蛋白尿作用：独立于降压的抗蛋白尿作用Vibertietal.Circulation2002;106:672678.微量白蛋白尿和微量白蛋白尿和2型糖尿病患者的白蛋白排泄型糖尿病患者的白蛋白排泄MARVALp0.001p=ns4242ARB：独立于降压的抗蛋白尿作用Vibertietal.Brenneretal.N Engl J Med 2001;345:861869.Lewisetal.N Engl J Med2001;345:851860.IDNTp=0.003p0.001大量蛋白尿患者的血清肌酐大量蛋白尿患者的血清肌酐ARB阻止肾病的进展RENAALp=0.006051015202530氯沙坦安慰剂血清肌酐加倍的患者（%）051015202530厄贝沙坦氨氯地平安慰剂4343Brenneretal.NEnglJMed20DETAIL与最佳抗高血压治疗的GFR下降Barnettetal.N Engl J Med2004;351:19521961.Barnettetal.Acta Diabetol2005;Inpress.*2001年后，建议使用ACEI或ARB（1983-2001年间无特殊建议）RossingetalGFR下降（ml/min/1.73m2年）DETAIL-5.2-3.7-6-5-4-3-2-10最佳抗高血压治疗*替米沙坦80 mg4444DETAIL与最佳抗高血压治疗的GFR下降BarnetteIRMAII：大剂量ARB降低尿白蛋白效果更佳有效剂量300mg（初始降压剂量的2倍）相对基线改变%9%-6%-46%3612182420100-10-20-30-40-50NEngl J Med2001;345:870-8安慰剂伊贝沙坦300mg伊贝沙坦150mg随访（月）NSP0.001BP目标值：135/85mmHg4545IRMAII：大剂量ARB降低尿白蛋白效果更佳有效剂量30低剂量缬沙坦降低尿白蛋白的作用有效剂量40mg（初始降压剂量的0.5倍）Suzukik,etal.DiabetesResearchandClinicalPractice2002;57:179-83UAE(g/min)P0.01n=144646低剂量缬沙坦降低尿白蛋白的作用有效剂量40mg（初始降压剂量缬沙坦治疗缬沙坦治疗缬沙坦治疗缬沙坦治疗IgAIgAIgAIgA肾病的香港研究肾病的香港研究肾病的香港研究肾病的香港研究随机，双盲，安慰剂对照研究随机，双盲，安慰剂对照研究随机，双盲，安慰剂对照研究随机，双盲，安慰剂对照研究Hong Kong Study Using Valsartan in IgA Nephropathy(HKVIN)Hong Kong Study Using Valsartan in IgA Nephropathy(HKVIN)Hong Kong Study Using Valsartan in IgA Nephropathy(HKVIN)Hong Kong Study Using Valsartan in IgA Nephropathy(HKVIN)n n随机、双盲、安慰剂对照的研究；随机、双盲、安慰剂对照的研究；n n治疗治疗104104周周 缬沙坦缬沙坦80mg 160mg80mg 160mg 安慰剂组安慰剂组n n允许有额外的降压治疗，允许有额外的降压治疗，8 8周后血压依然未达标则由医生周后血压依然未达标则由医生决定加用决定加用-B,CCB,-B,CCB,或噻嗪类利尿剂或噻嗪类利尿剂 ，直至血压达标，直至血压达标140/90mmHg;140/90mmHg;n n缬沙坦显著降低了缬沙坦显著降低了IgAIgA肾病患者的蛋白尿水平肾病患者的蛋白尿水平n n缬沙坦同时延缓了病人肾功能的减退（缬沙坦同时延缓了病人肾功能的减退（GFRGFR水平与安慰剂水平与安慰剂组相比组相比P=0.014P=0.014）4747缬沙坦治疗IgA肾病的香港研究随机，双盲，安慰剂对照研究DROPDROP大剂量缬沙坦显示了更强的降低蛋白尿的作用大剂量缬沙坦显示了更强的降低蛋白尿的作用160 mg160 mg(n=130)(n=130)320 mg320 mg(n=130)(n=130)640 mg640 mg(n=131)(n=131)所有病人所有病人-25%-25%-51%-51%-49%-49%血压血压 130/80 130/80 mmHgmmHg-25%-25%-57%-57%-66%-66%尿蛋白排泄率平均变化百分比Hollenberg,NK,etal.Circulation2006;114(SupplII):61(426)4848DROP大剂量缬沙坦显示了更强的降低蛋白尿的作用160与基线相比，尿蛋白排泄率的变化与基线相比，尿蛋白排泄率的变化与基线相比，尿蛋白排泄率的变化与基线相比，尿蛋白排泄率的变化 完成完成完成完成30303030周的治疗并血压达标的病人周的治疗并血压达标的病人周的治疗并血压达标的病人周的治疗并血压达标的病人-25*-57*-66*-70-60-50-40-30-20-10030周时尿蛋白排泄率变化%缬沙坦160mg缬沙坦320mg缬沙坦640mg和基线相比，尿蛋白排泄率的平均变化百分数(%）1使用病例观察的研究方法(PEP群体)*P20 mcg/min20 mcg/min，而，而3030周时周时 20 mcg/min20 mcg/min定义为定义为尿蛋白恢复正常尿蛋白恢复正常Hollenberg,NK,etal.Circulation2006;114(SupplII):61(426)505030周时尿蛋白恢复正常的病人12.419.2*24.3*0缬沙坦显著降低微量白蛋白尿缬沙坦显著降低微量白蛋白尿时间时间(月月)0-20-40201623450p0.001+18%-32%ACR较基线变化率(%)缬沙坦缬沙坦组 80-160 mg/d（n=73)氨氯地平组 5-10 mg/d（n=77）从第从第1个月开始个月开始缬沙坦缬沙坦即显著降低即显著降低蛋白尿水平，而且随着治疗时间的延蛋白尿水平，而且随着治疗时间的延长，治疗效果逐渐加强长，治疗效果逐渐加强SMART研究结果：SMARTGroup.Diabetes Care2007;30:1581-1583.5151缬沙坦显著降低微量白蛋白尿时间(月)0-20-402016缬沙坦缬沙坦缬沙坦缬沙坦降低蛋白尿作用独立于血压的降低降低蛋白尿作用独立于血压的降低1600204060801001201400123456月ACR(mg/gCr)缬沙坦缬沙坦-血压控制组（n=37）缬沙坦缬沙坦-血压未控制组（n=36）氨氯地平-血压控制组（n=37）氨氯地平-血压未控制组（n=40）注：血压控制目标为收缩压130mmHg蛋白尿随时间的改变根据收缩压的控制情况n n SMARTSMART研究结果：研究结果：SMARTGroup.Diabetes Care2007;30:1581-1583.5252缬沙坦降低蛋白尿作用独立于血压的降低160020406080ARB在CKD的应用指征5353ARB在CKD的应用指征53ARB在CKD的应用指征1 1 伴有蛋白尿（包括轻度蛋白尿和微量白蛋白尿）伴有蛋白尿（包括轻度蛋白尿和微量白蛋白尿）的的 CKD CKD患者，尤其是蛋白尿呈非选择性者推荐应用患者，尤其是蛋白尿呈非选择性者推荐应用RASIRASI，既使只有轻度蛋白尿（，既使只有轻度蛋白尿（0.5g/d0.5g/d）的）的CKDCKD也应降蛋白尿也应降蛋白尿治疗：治疗：通常会发展成大量蛋白尿通常会发展成大量蛋白尿KI 2002KI 2002，JAMA 2003JAMA 2003目前检测方法低估近端肾小管负荷约目前检测方法低估近端肾小管负荷约2.0 g/d2.0 g/dAJKD 2002AJKD 2002，Am J Pathol 2001Am J Pathol 20015454ARB在CKD的应用指征1伴有蛋白尿（包括轻度蛋白尿和ARB在CKD的应用指征2.2.可针对原发病治疗的可针对原发病治疗的CKDCKD应伍用应伍用RASIRASI以加速蛋白尿的以加速蛋白尿的缓解，减轻肾损伤缓解，减轻肾损伤RASIRASI对炎症性对炎症性CKDCKD（IgAIgA肾病）具有减少蛋白尿和肾保肾病）具有减少蛋白尿和肾保护作用护作用Bianchi SBianchi S，AJKD 2003 AJKD 2003狼疮性肾炎伍用狼疮性肾炎伍用RASIRASI加速蛋白尿缓解加速蛋白尿缓解Hebert LAHebert LAHebert LAHebert LA，Nephron2003 Nephron2003 Nephron2003 Nephron20035555ARB在CKD的应用指征2.可针对原发病治疗的CKD应ARB在CKD的应用指征3.3.伴微量蛋白尿的伴微量蛋白尿的伴微量蛋白尿的伴微量蛋白尿的ADPKDADPKD（常染色体显性遗传多囊肾疾病常染色体显性遗传多囊肾疾病常染色体显性遗传多囊肾疾病常染色体显性遗传多囊肾疾病 ）微量蛋白尿是微量蛋白尿是PKDPKD进展的危险因素，但尚未证实减少进展的危险因素，但尚未证实减少微量蛋白尿能延缓微量蛋白尿能延缓PKDPKD进展进展JASN 2002JASN 2002由于微量蛋白尿是由于微量蛋白尿是CVDCVD危险因素，故建议对危险因素，故建议对PKDPKD使用使用RASIRASIJASN 2003JASN 20035656ARB在CKD的应用指征3.伴微量蛋白尿的ADPKD（常染ARB在CKD的应用指征4.先天性孤立肾或儿童期获得性孤立肾应考虑RASI抗蛋白尿治疗（MDRD中有27例孤立肾）Ann Intern Med 1995Ann Intern Med 19955757ARB在CKD的应用指征4.先天性孤立肾或儿童期获得性孤可以不用ARB的CKD很少发展为ESRD的CKD1.1.对激素敏感的微小病变（选择性蛋白尿）对激素敏感的微小病变（选择性蛋白尿）JASN 2003JASN 2003JASN 2003JASN 20032.2.2.2.成人期获得的正常的孤立肾（如肾移植供者）成人期获得的正常的孤立肾（如肾移植供者）JASN 2003JASN 2003JASN 2003JASN 20033.3.3.3.血压正常，仅表现为镜下血尿的成人薄基底血压正常，仅表现为镜下血尿的成人薄基底 膜病膜病Hebert LAHebert LAHebert LAHebert LA，KI 2001 KI 2001 KI 2001 KI 20015858可以不用ARB的CKD很少发展为ESRD的CKD58新适应征n n腹膜透析患者有利于残余肾功能保护n n肾移植患者可减少慢性排异的发生5959新适应征腹膜透析患者有利于残余肾功能保护59Drug(Trade Name)Drug(Trade Name)Usual Usual dosedosemg/daymg/dayUsual DailyUsual DailyFrequencyFrequencycandesartan(Atacand)candesartan(Atacand)8-328-321 1eprosartan(Teveten)eprosartan(Teveten)400-800400-8001-21-2irbesartan(Avapro)irbesartan(Avapro)150-300150-3001 1losartan(Cozaar)losartan(Cozaar)25-10025-1001-21-2olmesartan(Benicar)olmesartan(Benicar)20-4020-401 1telmisartan telmisartan(Micardis)(Micardis)20-8020-801 1valsartan(Diovan)valsartan(Diovan)80-32080-3201-21-2ARB用量参考用量参考JNC 76060Drug(TradeName)UsualdoseUs总总 结结*减少蛋白尿、降低血压是减少蛋白尿、降低血压是CKDCKD治疗的重要组成部分治疗的重要组成部分*对对CKDCKD关注心血管保护，才能提高病人远期存活关注心血管保护，才能提高病人远期存活*根据大型根据大型RCTRCT研究结果和权威指南推荐，研究结果和权威指南推荐，ARBARB是治疗蛋白尿、是治疗蛋白尿、延缓肾功能进展最重要的药物延缓肾功能进展最重要的药物*早期、足量、长期、联合用药可能取得更好的肾脏保护作早期、足量、长期、联合用药可能取得更好的肾脏保护作用用*联合治疗不仅包括联合治疗不仅包括ACEIACEI，利尿剂、低蛋白饮食、醛固酮拮，利尿剂、低蛋白饮食、醛固酮拮抗剂等亦有很好的效果抗剂等亦有很好的效果*长期治疗的目的在于，不仅着眼于血压下降，更关注于多长期治疗的目的在于，不仅着眼于血压下降，更关注于多个靶器官保护个靶器官保护6161总结减少蛋白尿、降低血压是CKD治疗的重要组成谢谢 谢谢6262谢谢62Thank You世界触手可及世界触手可及携手共携手共进，齐创精品工程精品工程Thank You世界触手可及携手共进，齐创精品工程