第十一章抗原提呈细胞与抗原的加工及提成课件

第十一章抗原提呈第十一章抗原提呈细胞与胞与抗原的加工及提成抗原的加工及提成 第一第一节节 抗原提呈抗原提呈细细胞的胞的种种类类与特点与特点2 【概念】【概念】抗原提呈抗原提呈细细胞胞 antigen-presenting cell,APC 是能是能够够加工加工AgAg并以并以AgAg肽肽-MHC-MHC分子分子 复合物的形式将复合物的形式将AgAg肽肽提呈提呈给给T T细细 胞的一胞的一类细类细胞。胞。3 一、抗原提呈一、抗原提呈细细胞分胞分类类 【包括两【包括两类类】-专职专职性性APC -非非专职专职性性APC【提示】教材中根据【提示】教材中根据Ag的分的分类类方法方法 易造成理解混乱，可作易造成理解混乱，可作为为 了解内容学了解内容学习习。4 1、专职专职性性APC (professional APC)【组组成】成】树树突状突状细细胞胞 单单核核-巨噬巨噬细细胞胞 B淋巴淋巴细细胞胞 【特点】【特点】表达表达MHC II类类分子分子 提呈外源性提呈外源性Ag【提示】表达【提示】表达MHC I类类分子分子 提呈内源性提呈内源性Ag (专职专职APC和非和非专职专职APC的共性的共性)5Professional APC6 2、非、非专职专职性性APC (non-professional APC)【组组成】除成】除专职专职性性APC以外的全部其他以外的全部其他 有核有核细细胞。胞。如，内皮如，内皮细细胞、上胞、上 皮皮细细胞、成胞、成纤维细纤维细胞。胞。【特点】【特点】表达表达MHC I类类分子分子 (通常通常不表达不表达MHC II类类分子分子)提呈内源性提呈内源性Ag【提示】特殊情况下表达【提示】特殊情况下表达MHC II类类分子，分子，提呈外源性提呈外源性Ag，但非主要特点，但非主要特点，且机制尚不清楚。且机制尚不清楚。7 二、二、树树突状突状细细胞胞 (dendritic cell,DC)8 （一）（一）DC的的类类型型 1、根据来源分根据来源分类类 2、根据分布分根据分布分类类9 1 1经经经经典典典典DC(conventional DC):DC(conventional DC):-来源：由髓来源：由髓来源：由髓来源：由髓样样样样干干干干细细细细胞分化胞分化胞分化胞分化-功能：抗原提呈功能：抗原提呈功能：抗原提呈功能：抗原提呈(启启启启动动动动初始初始初始初始TT细细细细胞活化胞活化胞活化胞活化)2 2浆细浆细浆细浆细胞胞胞胞样样样样DC(plasmacytoid DC):DC(plasmacytoid DC):-来源：由淋巴来源：由淋巴来源：由淋巴来源：由淋巴样样样样干干干干细细细细胞分化胞分化胞分化胞分化 -功能：抗病毒固有免疫（功能：抗病毒固有免疫（功能：抗病毒固有免疫（功能：抗病毒固有免疫（AgAg提呈弱）提呈弱）提呈弱）提呈弱）11、根据来源分、根据来源分、根据来源分、根据来源分类类类类1011 2、根据分布分、根据分布分类类 1淋巴淋巴组织组织中的中的DC:-IDC：T定居区，成熟定居区，成熟DC，Ag提呈提呈 -FDC：B定居区，特殊定居区，特殊APC，B细细胞胞记忆记忆 2非淋巴非淋巴组织组织中的中的DC:-间质间质性性DC：非淋巴非淋巴组织间质组织间质，不成熟，不成熟，Ag处处理理-LC：表皮、粘膜表皮、粘膜组织组织，不成熟，不成熟，Ag处处理理12（二）（二）（二）（二）经经经经典典典典DCDC的成熟的成熟的成熟的成熟过过过过程程程程131415骨髓骨髓DC前体前体循循环环非淋巴非淋巴组织组织分化分化非成熟非成熟DC定居定居非淋巴非淋巴组织组织：上皮：上皮组织组织（胃（胃肠肠道、生殖道和泌尿管道、气道）及道、生殖道和泌尿管道、气道）及实质脏实质脏器的器的间质间质具有很具有很强强的的摄摄取、取、处处理和加工理和加工抗原的能力，但提呈抗原能力弱抗原的能力，但提呈抗原能力弱细细胞因子和抗原刺激下胞因子和抗原刺激下DC细细胞成熟并迁移胞成熟并迁移进进入局部淋巴入局部淋巴组织组织摄摄取、取、处处理和加工抗原的能力理和加工抗原的能力变变弱，弱，但提呈抗原能力逐但提呈抗原能力逐渐渐增增强强16非成熟非成熟非成熟非成熟DCDC与成熟与成熟与成熟与成熟DCDC比比比比较较较较非成熟非成熟非成熟非成熟DCDC成熟成熟成熟成熟DCDCFcRFcR表达表达表达表达高高高高低低低低模式模式模式模式识别识别识别识别受体表达受体表达受体表达受体表达高高高高低低低低MHC IIMHC II类类类类分子分子分子分子低低低低高高高高共刺激分子表达共刺激分子表达共刺激分子表达共刺激分子表达低低低低高高高高功能功能功能功能AgAgAgAg摄摄摄摄取加工取加工取加工取加工AgAgAgAg提呈提呈提呈提呈存在部位存在部位存在部位存在部位非淋巴非淋巴非淋巴非淋巴组织组织组织组织外周免疫器官外周免疫器官外周免疫器官外周免疫器官17未成熟未成熟DCDC高水平表达高水平表达FcRFcR和和PRRPRR抗原抗原摄摄取能力取能力强强 模式模式识别识别受体受体:pattern recognition receptor,PRRAPC细细菌菌FcRCRPRR18 成熟成熟成熟成熟APCAPC高水平表达高水平表达高水平表达高水平表达MHCMHC和共刺激分子和共刺激分子和共刺激分子和共刺激分子抗原提呈功能增抗原提呈功能增抗原提呈功能增抗原提呈功能增强强强强 19（三）（三）经经典典DC的功能的功能 1、吞吞杀杀病原体，参与固有免疫病原体，参与固有免疫应应答；答；2、提呈抗原，启提呈抗原，启动动初始初始T细细胞；胞；3、免疫免疫调节调节；4、免疫耐受的免疫耐受的诱导诱导与与维维持。持。20Ag肽肽CD2821 三、三、单单核核/巨噬巨噬细细胞胞 (monocyte/macrophage,Mf f)22 （一）概述（一）概述 1、单单核核细细胞：存在于血液。胞：存在于血液。2、巨噬巨噬细细胞：由胞：由单单核核细细胞胞进进入入 组织组织后分化而成。后分化而成。23（二）（二）单单核核/巨噬巨噬细细胞功能胞功能 1、吞吞杀杀病原体，参与固有免疫病原体，参与固有免疫应应答；答；2、提呈抗原提呈抗原给给效效应应T细细胞，增胞，增强强清除清除 被吞噬病原体能力被吞噬病原体能力(增增强强细细胞免疫胞免疫)。24 四、四、B 淋巴淋巴细细胞胞 【特点和功能】【特点和功能】1、提呈低提呈低浓浓度度Ag能力能力强强：主要通：主要通过过 BCR特异性特异性摄摄取、取、浓浓集低集低浓浓度度Ag。2、提呈、提呈TD-Ag给给效效应应T细细胞，使胞，使Th 活化，从而活化，从而导导致致B细细胞本身活化胞本身活化 (增增强强体液免疫体液免疫)。25 Specifically uptake Ag by BCR&presents the Ag to Th26 一、抗原加工提呈概述一、抗原加工提呈概述 二、被提呈抗原的分二、被提呈抗原的分类类 三、抗原加工提呈途径三、抗原加工提呈途径第二第二节节 抗原加工和提呈抗原加工和提呈27 一、抗原加工和提呈概述一、抗原加工和提呈概述281、抗原加工抗原加工 概念概念：APC将将细细胞内的胞内的Ag降解成适当大小的多降解成适当大小的多肽肽 片断，使片断，使Ag肽肽适合与适合与MHC分子分子结结合，合，Ag 肽肽-MHC复合物再复合物再转转运到运到APC表面的表面的过过程。程。29 2、抗原提呈抗原提呈 概念概念：是表达于是表达于APC表面的表面的Ag肽肽-MHC分子复合分子复合 物被物被T细细胞胞识别识别，从而将，从而将Ag肽肽提呈提呈给给T细细 胞，胞，诱导诱导T细细胞活化的胞活化的过过程。程。30 二、被提呈抗原的分二、被提呈抗原的分类类1、外源性抗原外源性抗原(exogenous Ag)：被被APC摄摄入的由其它入的由其它细细胞胞产产生的生的Ag。如，如，细细菌、真菌等菌、真菌等产产生的生的Ag分子。分子。2、内源性抗原内源性抗原(endogenous Ag)：由由APC内合成的内合成的Ag。如，病毒感染如，病毒感染细细胞、胞、肿肿瘤瘤细细胞合成胞合成 的的Ag。31 外源性抗原外源性抗原内源性抗原内源性抗原32 外源性和内源性抗原的外源性和内源性抗原的产产生生33 三、抗原加工提呈途径三、抗原加工提呈途径 (一一)MHC I类类分子途径分子途径 (二二)MHC II类类分子途径分子途径 (三三)非非经经典的抗原提呈途径典的抗原提呈途径 (四四)CD1分子途径分子途径34 (一一)MHC I 类类分子途径分子途径【APC】是是非非专职专职性抗原提呈性抗原提呈细细胞胞 的主要途径。的主要途径。【抗原】【抗原】是是内源性抗原内源性抗原的主要提呈的主要提呈 途径。途径。35 MHC I 类类分子途径分子途径 36 复复习习免疫功能相关基因免疫功能相关基因抗原加工抗原加工处处理相关理相关基因：基因：蛋白蛋白酶酶体体 亚单亚单位位（PSMB）基因（）基因（LMP）-酶酶解内源性解内源性Ag 抗原加工相关抗原加工相关转转运物运物（TAP）基因基因 -将内源性将内源性Ag转转运至内运至内质质网腔网腔 HLA-DM基因基因 -帮助帮助Ag肽肽装入装入MHC-II类类分子抗原分子抗原结结合槽合槽37 1、内源性内源性Ag处处理与理与转转运运 1蛋白蛋白酶酶体体(PSMB/LMP)将将 内源性内源性Ag降解降解为为Ag肽肽 -蛋白水解蛋白水解酶酶复合体。复合体。-将将Ag水解水解为为适当大小的适当大小的肽肽段。段。2TAP将将Ag肽转肽转运至运至ER内内 -由由TAP1和和TAP2在在ER膜上形成孔道。膜上形成孔道。-可将所可将所结结合的合的Ag肽转肽转运至运至ER内。内。38Degradation in the ProteasomeThe components of the proteasome include MECL-1,LMP2,LMP7These components are induced by IFN-and replace constitutive components to confer proteolytic properties.LMP2&7 encoded in the MHCProteasome cleaves proteins after hydrophobic and basic amino acids and releases peptides into the cytoplasmCytoplasmic cellular proteins,including non-self proteinsare degraded continuously by a multicatalytic protease of 28 subunits39Crystal Structure Of The Proteasome40ER membraneLumen of ERCytosolTransporters associated withantigen processing(TAP1&2)Transporter has preference for 8 amino acid peptideswith hydrophobic C termini.TAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideER membraneLumen of ERCytosolTAP-1TAP-2PeptideATP-binding cassette(ABC)domainHydrophobictransmembranedomainPeptide antigensfrom proteasome41 2、MHC I 类类分子生成、分子生成、组组装装42 3、Ag肽肽-MHC I 形成与形成与Ag提呈提呈 1在在ER内，内，Ag肽肽与与MHC I结结合合为为复复 合物。合物。-肽链转载肽链转载于于MHC I的的Ag结结合槽。合槽。-MHC I-Ag肽肽复合物复合物转转运至高运至高尔尔基体。基体。2 Ag肽肽-MHC I复合物复合物转转运至运至APC 细细胞膜，提呈胞膜，提呈给给CD8+T细细胞。胞。-T细细胞上的胞上的 TCR识别识别Ag肽肽，CD8识别识别MHC I分子。分子。43 (二二)MHC II 类类分子途径分子途径【APC】是是专职专职性抗原提呈性抗原提呈细细胞胞 的主要途径。的主要途径。【抗原】【抗原】是是外源性抗原外源性抗原的主要提呈的主要提呈 途径。途径。44 MHC II类类分子途径分子途径 45 1、外源性抗原的加工、外源性抗原的加工 1蛋白蛋白质质抗原抗原被被摄摄入后形成内体。入后形成内体。颗颗粒粒 性抗原被性抗原被摄摄入后形成吞噬体，再与溶入后形成吞噬体，再与溶 酶酶体融合形成吞噬溶体融合形成吞噬溶酶酶体体；2内体和吞噬溶内体和吞噬溶酶酶体再与体再与MIIC融合；融合；3在在内体内体、吞噬、吞噬溶溶酶酶体和体和MIIC内，抗原内，抗原 被降解被降解为为适合适合MHC II类类分子分子结结合的短合的短 肽肽。46 外源性抗原的加工外源性抗原的加工过过程程47 外源性抗原的加工外源性抗原的加工过过程程48Digestion of the Antigen in Endosome-LysosomeProteases produce 24 amino acid long peptides from antigensDrugs that raise the pH of endosomes inhibit antigen processingEndosomesIncreasein acidityCell surfaceTo lysosomesUptakeProtein antigensIn endosomeCathepsin B,D and L proteases are activated by the decrease in pH49 2、MHC II类类分子的合成与分子的合成与转转运运 1 MHC II分子在分子在ER中形成、中形成、组组装装。2 MHC II分子与分子与 Ii 链结链结合形成合形成 Ii3。3 ababIi3经经高高尔尔基体形成基体形成MIIC。4 在在MIIC中中Ii链链被降解被降解为为CLIP。50Structure of(Ii)3 Nonamer51EndosomesCell surfaceUptakeClass II associated invariant chain peptide(CLIP)(Ii)3 complexesdirected towardsendosomes byinvariant chainCathepsin L degrades Invariant chainCLIP blocks groove in MHC moleculeMHC Class IIcontaining vesiclesfuse with antigencontaining vesicles52 -Ii的主要功能：的主要功能：促促进进MHC II分子分子组组装。装。阻止阻止MHC II类类分子与自身抗原分子与自身抗原肽结肽结 合。合。促促进进MHC II类类分子分子转转运。运。53 3、Ag肽肽-MHC II类类分子分子 复合物的形成与提呈复合物的形成与提呈 1在在MIIC中中HLA-DM促使促使Ag肽肽置置 换换CLIP。2Ag肽肽-MHC II复合物表达于复合物表达于APC 表面，提呈表面，提呈给给CD4+T细细胞。胞。54HLA-DM catalyses the removal of CLIPMIIC compartmentHLA-DMReplaces CLIP with a peptide antigen using a catalytic mechanism(i.e.efficient at sub-stoichiometric levels)Discovered using mutant cell lines that failed to present antigenHLA-DO may also play a role in peptide exchangeSequence in cytoplasmic tail retains HLA-DM in endosomesHLA-DMHLA-DR55 三三 MHC分子的交叉提呈途径分子的交叉提呈途径 四四 CD1分子途径分子途径56 原原发发性免疫缺陷病性免疫缺陷病(primary immunodeficiency disease)57 赤裸淋巴球症候群赤裸淋巴球症候群（Bare-lymphocyte syndrome）TAP缺陷缺陷导导致致CTL细细胞胞发发育和功能缺陷。育和功能缺陷。造成致死性呼吸道感染或表皮造成致死性呼吸道感染或表皮损伤损伤(毁毁容容)。皮肤皮肤组织组织坏死性肉芽坏死性肉芽肿肿 58 本章重点本章重点本章重点本章重点归纳归纳归纳归纳 1.1.概念：概念：概念：概念：（11）抗原提呈抗原提呈抗原提呈抗原提呈细细细细胞；胞；胞；胞；（22）抗原加工；抗原加工；抗原加工；抗原加工；（33）抗原提呈。抗原提呈。抗原提呈。抗原提呈。2.2.非成熟非成熟非成熟非成熟DCDC与成熟与成熟与成熟与成熟DCDC的比的比的比的比较较较较。59谢谢观赏谢谢观赏