狼疮性肾炎指南讲义课件

狼疮性肾炎指南狼疮性肾炎指南狼疮性肾炎指南1ACR（美国风湿病学会）狼疮肾炎患者监（美国风湿病学会）狼疮肾炎患者监测、治疗和管理指南测、治疗和管理指南KDIGO（改善全球肾脏病预后组织）肾小（改善全球肾脏病预后组织）肾小球肾炎指南球肾炎指南狼疮性肾炎狼疮性肾炎EULAR/ERA-EDTA（欧洲抗风湿病联盟（欧洲抗风湿病联盟/欧洲肾病、透析和移植协会）狼疮性肾炎欧洲肾病、透析和移植协会）狼疮性肾炎管理规范管理规范ACR（美国风湿病学会）狼疮肾炎患者监测、治疗和管理指南2ACR指南建议级别指南建议级别A 证据来自于多中心随机对照研究证据来自于多中心随机对照研究（RCT）或文献荟萃分析）或文献荟萃分析B 证据基于单中心随机对照研究或非随机证据基于单中心随机对照研究或非随机研究研究C 建议来源于共识、专家意见、病例报道建议来源于共识、专家意见、病例报道ACR指南建议级别A 证据来自于多中心随机对照研究（RC3KDIGO指南建议级别指南建议级别1级（推荐）：大多数病人在这种情况下需级（推荐）：大多数病人在这种情况下需要该推荐的治疗，而只有少数病人不需要要该推荐的治疗，而只有少数病人不需要2级（建议）：多数病人需要这种推荐建议，级（建议）：多数病人需要这种推荐建议，但是也有很多病人不需要但是也有很多病人不需要未分级未分级配以配以A（高）、（高）、B（中）、（中）、C（低）、（低）、D（极（极低）低）KDIGO指南建议级别1级（推荐）：大多数病人在这种情况下需4狼疮性肾炎定义狼疮性肾炎定义ACR：临床和实验室表现均符合：临床和实验室表现均符合ACR关于关于SLE肾肾脏损害的标准，即脏损害的标准，即24h尿蛋白尿蛋白0.5g或大于或大于+，和，和/或出现细胞管型（红细胞、血红蛋白、颗粒管型或出现细胞管型（红细胞、血红蛋白、颗粒管型或混合管型）；或混合管型）；尿蛋白尿蛋白/肌酐肌酐0.5及活动性尿沉渣异常（非感染及活动性尿沉渣异常（非感染导致红细胞导致红细胞5/hp、白细胞、白细胞5/hp或红或红/白细胞管白细胞管型）可以取代型）可以取代24h尿蛋白定量和细胞管型尿蛋白定量和细胞管型。KDIGO及及EULAR指南均未提及指南均未提及LN具体定义具体定义狼疮性肾炎定义ACR：临床和实验室表现均符合ACR关于SLE5流行病学流行病学ACR：美国：美国50%60%的的SLE患者在患者在10年年内发展为内发展为LN，35%患者确诊时即存在患者确诊时即存在LN。KDIGO：SLE患者患者LN发生率约发生率约38%，不同，不同国家或种族发病率不同。白人约国家或种族发病率不同。白人约12%33%，非洲裔美国人约，非洲裔美国人约40%69%，西班，西班牙裔人约牙裔人约36%61%，亚洲人约，亚洲人约47%53%。EULAR未对发病率进行描述。未对发病率进行描述。流行病学ACR：美国50%60%的SLE患者在10年内发展6肾活检肾活检ACR：既往未经治疗的所有活动性：既往未经治疗的所有活动性LN患者，患者，若无明确禁忌，均应进行肾活检若无明确禁忌，均应进行肾活检肾活检指征（肾活检指征（C）：1、无明确诱因（如脓、无明确诱因（如脓毒症、低血容量或药物）的血肌酐升高；毒症、低血容量或药物）的血肌酐升高；2、24小时尿蛋白定量小时尿蛋白定量1.0g；3、出现下列、出现下列2种种情况不能用其他原因解释：情况不能用其他原因解释：1）蛋白尿（）蛋白尿（24小时定量小时定量0.5g）加血尿（红细胞）加血尿（红细胞5/hp）；）；2）蛋白尿加细胞管型。）蛋白尿加细胞管型。肾活检ACR：既往未经治疗的所有活动性LN患者，若无明确禁忌7肾活检肾活检EULAR：建议即使孤立性肾小球血尿、甚：建议即使孤立性肾小球血尿、甚至孤立的白细胞尿也可考虑肾活检，以除至孤立的白细胞尿也可考虑肾活检，以除外其他潜在的感染或药物等因素。外其他潜在的感染或药物等因素。时机：时机：建议发病后最初建议发病后最初1月内进行，应在使月内进行，应在使用免疫抑制剂之前用免疫抑制剂之前。若因各种原因无法穿。若因各种原因无法穿刺，不能因此延误大剂量糖皮质激素使用。刺，不能因此延误大剂量糖皮质激素使用。KDIGO：提倡以病理分类为基础的治疗。：提倡以病理分类为基础的治疗。但无证据表明应对所有但无证据表明应对所有SLE患者进行肾活检患者进行肾活检肾活检EULAR：建议即使孤立性肾小球血尿、甚至孤立的白细胞8肾脏病理肾脏病理肾脏病理9肾脏病理肾脏病理基于基于2003年国际肾脏病学会年国际肾脏病学会/肾脏病理学会肾脏病理学会（ISN/RPS）狼疮肾炎病理分型体系，分）狼疮肾炎病理分型体系，分别对各型狼疮肾炎进行分型治疗别对各型狼疮肾炎进行分型治疗ACR、EULAR指出：评估急指出：评估急/慢性肾小球病慢性肾小球病变，同时分析小管间质病变及与抗磷脂抗变，同时分析小管间质病变及与抗磷脂抗体相关的血管损伤等病变体相关的血管损伤等病变肾脏病理基于2003年国际肾脏病学会/肾脏病理学会（ISN/10型和型和型型LNLN治疗治疗ACRACR：不建议使用免疫抑制剂（：不建议使用免疫抑制剂（C C）KDIGOKDIGO：尚无循证学治疗依据尚无循证学治疗依据 型：根据肾外表现加用糖皮质激素和免疫型：根据肾外表现加用糖皮质激素和免疫抑制剂（抑制剂（2D2D）型：型：1 1）尿蛋白）尿蛋白1g/d1g/d的患者需根据狼疮的患者需根据狼疮肾外表现程度决定糖皮质激素和免疫抑制肾外表现程度决定糖皮质激素和免疫抑制剂的治疗（剂的治疗（2D2D）2 2）尿蛋白）尿蛋白3g/d3g/d的患者，应使用激素或的患者，应使用激素或CNICNI治疗，具体用药同微小病变肾病（治疗，具体用药同微小病变肾病（2D2D）型和型LN治疗ACR：不建议使用免疫抑制剂（C）11狼疮性肾炎指南讲义课件12/型型LNLN治疗（诱导缓解）治疗（诱导缓解）三个指南均建议三个指南均建议GC+CTXGC+CTX或或MMFMMF的治疗的治疗起始糖皮质激素起始糖皮质激素ACRACR：MPMP冲击（冲击（0.5-1g/d0.5-1g/d，连用，连用3d3d），序贯），序贯口服泼尼松（口服泼尼松（0.5-1mg/kg/d0.5-1mg/kg/d）（）（C C）KDIGOKDIGO：口服泼尼松：口服泼尼松1mg/kg/d1mg/kg/d，严重病例也，严重病例也可用可用MPMP治疗，但尚无治疗，但尚无RCTRCT研究研究EULAREULAR：MPMP冲击（冲击（0.5-0.75g/d0.5-0.75g/d，连用，连用3d3d），），序贯口服泼尼松序贯口服泼尼松0.5mg/kg/d0.5mg/kg/d/型LN治疗（诱导缓解）三个指南均建议GC+CTX或MM13/型型LNLN治疗（诱导缓解）治疗（诱导缓解）免疫抑制剂免疫抑制剂ACR：MMF与与CTX作用相当作用相当 建议将建议将MMF（2-3g/d）作为非洲裔）作为非洲裔美国人及西班牙裔人群的首选药物（有细美国人及西班牙裔人群的首选药物（有细胞新月体形成、蛋白尿或胞新月体形成、蛋白尿或Scr近期明显升高近期明显升高建议用建议用3g/d）（）（A）MMF在亚洲裔人群中有效剂量可能在亚洲裔人群中有效剂量可能更低（更低（2g/d）（）（C）年轻患者首选年轻患者首选MMF，大剂量，大剂量CTX会会造成永久性性腺损伤（造成永久性性腺损伤（A）/型LN治疗（诱导缓解）免疫抑制剂14/型型LNLN治疗（诱导缓解）治疗（诱导缓解）ACR：CTX在白人和亚裔人群疗效更好（在白人和亚裔人群疗效更好（A）欧洲低剂量方案：欧洲低剂量方案：500mg/次，静注，每次，静注，每2周周1次，共次，共6次（次（B）NIH大剂量方案：大剂量方案：0.5-1.0g/m2/次，静注，每月次，静注，每月1次，共次，共6次（次（A）两种方案疗效相当，低剂量方案感染和白细胞两种方案疗效相当，低剂量方案感染和白细胞降低等不良反应更少降低等不良反应更少/型LN治疗（诱导缓解）ACR：CTX在白人和亚裔人群疗15/型型LNLN治疗（诱导缓解）治疗（诱导缓解）EULAR：推荐首选：推荐首选MPA（相当于（相当于MMF 3g/d，共，共6月）月）对白种人更推荐低剂量对白种人更推荐低剂量CTX（总量（总量3个月用个月用3g）伴有预后不良因素（伴有预后不良因素（AKI、大量细胞新月体、大量细胞新月体和和/或纤维素样坏死）者可用或纤维素样坏死）者可用NIH大剂量方大剂量方案或口服案或口服CTX 2.0-2.5mg/kg/d，共，共3月月/型LN治疗（诱导缓解）EULAR：推荐首选MPA（相当16/型型LNLN治疗（诱导缓解）治疗（诱导缓解）KDIGO：最初：最初6个月的治疗个月的治疗MMF与与CTX疗疗效相当，但是鉴于有研究认为在维持治疗效相当，但是鉴于有研究认为在维持治疗阶段阶段MMF较较CTX有更高的复发率和持续更有更高的复发率和持续更长时间的蛋白尿长时间的蛋白尿1g/d或或Scr2mg/dl，所，所以尚不能认为以尚不能认为MMF和和CTX有等同的疗效有等同的疗效比较比较MMF与与CTX疗效的临床试验纳入重型疗效的临床试验纳入重型LN患者比例较低，对于重症患者，首选患者比例较低，对于重症患者，首选CTX/型LN治疗（诱导缓解）KDIGO：最初6个月的治疗MM17/型型LNLN治疗（诱导缓解）治疗（诱导缓解）KDIGO：CTX应用应用建议轻到中度的患者或白种人给予欧洲方建议轻到中度的患者或白种人给予欧洲方案案严重病例（快速进展的肾衰竭、广泛的节严重病例（快速进展的肾衰竭、广泛的节段性坏死或新月体形成）给予段性坏死或新月体形成）给予NIH方案方案应用应用CTX的同时预防性给予女性患者亮丙的同时预防性给予女性患者亮丙瑞林、男性患者睾酮以保护生殖功能瑞林、男性患者睾酮以保护生殖功能/型LN治疗（诱导缓解）KDIGO：CTX应用18/型型LNLN治疗（诱导缓解）治疗（诱导缓解）KDIGO：“初始治疗初始治疗”替代替代“诱导缓解诱导缓解”提出了治疗反应的定义：提出了治疗反应的定义：完全缓解完全缓解：Scr恢复正常，尿蛋白恢复正常，尿蛋白/肌酐肌酐500mg/g部分缓解部分缓解：Scr改善但未降至正常且较稳定改善但未降至正常且较稳定（波动在（波动在25%以内），尿蛋白以内），尿蛋白/肌酐下降肌酐下降50%（如治疗前为肾病水平蛋白尿，则尿（如治疗前为肾病水平蛋白尿，则尿蛋白蛋白/肌酐应肌酐应3000mg/g）治疗失败治疗失败：无明确定义：无明确定义/型LN治疗（诱导缓解）KDIGO：“初始治疗”替代“诱19/型型LNLN治疗（维持治疗）治疗（维持治疗）三个指南均建议小剂量三个指南均建议小剂量GC+MMF或或Aza治治疗疗GC剂量剂量ACR、KDIGO：建议激素：建议激素10mg/dEULAR：建议激素：建议激素5.0-7.5mg/d/型LN治疗（维持治疗）三个指南均建议小剂量GC+MMF20/型型LNLN治疗（维持治疗）治疗（维持治疗）Aza剂量剂量ACR、EULAR：建议：建议2mg/kg/dKDIGO：推荐：推荐1.5-2.5mg/kg/dMMF剂量剂量ACR、EULAR：2g/dKDIGO：1-2g/d/型LN治疗（维持治疗）Aza剂量21/型型LNLN治疗（维持治疗）治疗（维持治疗）治疗疗程治疗疗程ACR：未给出明确疗程，认为没有足够证：未给出明确疗程，认为没有足够证据来指导如何减量或停药据来指导如何减量或停药EULAR：至少维持：至少维持3年，先逐渐减停激素，年，先逐渐减停激素，之后逐渐减停免疫抑制剂之后逐渐减停免疫抑制剂KDIGO：获得完全缓解后继续治疗：获得完全缓解后继续治疗1年，再年，再考虑将免疫抑制剂减量（考虑将免疫抑制剂减量（2D）/型LN治疗（维持治疗）治疗疗程22/型型LNLN治疗（维持治疗）治疗（维持治疗）ACR、KDIGO：MMF在治疗效果、复发率在治疗效果、复发率或严重不良事件发生等方面均优于或严重不良事件发生等方面均优于AzaKDIGO：不能耐受：不能耐受Aza或或MMF的患者可选的患者可选择择CNI（2C），如维持治疗减量后肾功能），如维持治疗减量后肾功能或蛋白尿恶化，应重新应用初始方案进行或蛋白尿恶化，应重新应用初始方案进行治疗（治疗（2D）/型LN治疗（维持治疗）ACR、KDIGO：MMF在治疗23型型LNLN治疗治疗3 3个指南均认为伴有增殖性病变的个指南均认为伴有增殖性病变的型治疗方案同型治疗方案同/型型临床表现为临床表现为NSNS的单纯的单纯型型：ACRACR：泼尼松：泼尼松0.5mg/kg/d+MMF 2-3g/d0.5mg/kg/d+MMF 2-3g/d（A A）EULAREULAR：MMFMMF（3g/d3g/d，共，共6 6月）联合泼尼松月）联合泼尼松0.5mg/kg/d0.5mg/kg/d，也可选择，也可选择CTXCTX、CsACsA、他克莫司和利、他克莫司和利妥昔单抗和激素联合妥昔单抗和激素联合KDIGOKDIGO：激素联合：激素联合CTXCTX（2C2C）、）、CNICNI（2C2C）、）、MMFMMF（2D2D）或）或AzaAza（2D2D）型LN治疗3个指南均认为伴有增殖性病变的型治疗方案同/24型型LNLN治疗治疗正常肾功能和非肾病水平蛋白尿患者正常肾功能和非肾病水平蛋白尿患者ACR：未作建议：未作建议EULAR：建议应用：建议应用AzaKDIGO：给予降蛋白尿和抗高血压药物治：给予降蛋白尿和抗高血压药物治疗，根据疗，根据SLE肾外表现决定激素和免疫抑制肾外表现决定激素和免疫抑制剂的治疗（剂的治疗（2D）型LN治疗正常肾功能和非肾病水平蛋白尿患者25型型LNLN治疗治疗ACR、EULAR：替代治疗为主，不推荐积：替代治疗为主，不推荐积极应用激素和免疫抑制剂极应用激素和免疫抑制剂EULAR：应用免疫抑制剂的患者应尽量避：应用免疫抑制剂的患者应尽量避免腹膜透析以免增加感染风险免腹膜透析以免增加感染风险KDIGO：根据：根据SLE肾外表现程度决定是否肾外表现程度决定是否使用激素和免疫抑制剂治疗（使用激素和免疫抑制剂治疗（2D）型LN治疗ACR、EULAR：替代治疗为主，不推荐积极应用26其他治疗其他治疗若无禁忌症，所有类型若无禁忌症，所有类型LN患者均应加用羟患者均应加用羟氯喹作为基础治疗氯喹作为基础治疗24h尿蛋白尿蛋白0.5g的的LN患者均应加用患者均应加用ACEI或或ARB血压控制血压控制130/80mmHgLDL1g/L者进行他汀类药物治疗者进行他汀类药物治疗合并有合并有TMA者，者，ACR、KDIGO均建议给予均建议给予血浆置换治疗血浆置换治疗其他治疗若无禁忌症，所有类型LN患者均应加用羟氯喹作为基础治27难治或复发难治或复发LNACR：初始治疗：初始治疗6月后效果不佳，月后效果不佳，MP冲击冲击3d基础上换药（基础上换药（MMF、CTX互换）（互换）（C），），也可应用利妥昔单抗（也可应用利妥昔单抗（C），），CNI的应用未的应用未达成一致意见，但也有有效的病例报道达成一致意见，但也有有效的病例报道EULAR：初始治疗：初始治疗3-4月无改善或月无改善或6-12月仍月仍未达到部分缓解或未达到部分缓解或2年仍未达到完全缓解需年仍未达到完全缓解需改变治疗方案（改变治疗方案（MPA、CTX互换），可改互换），可改用或加用利妥昔单抗。其他选择包括用或加用利妥昔单抗。其他选择包括CNI和和IVIG难治或复发LNACR：初始治疗6月后效果不佳，MP冲击3d基28难治或复发难治或复发LNKDIGO：多种治疗方案无效者可建议给予：多种治疗方案无效者可建议给予IVIG、利妥昔单抗或、利妥昔单抗或CNI（2D）复发：可用初始治疗方案，初始治疗为复发：可用初始治疗方案，初始治疗为CTX者则推荐改用不含者则推荐改用不含CTX的方案以防止的方案以防止CTX过量导致的不良反应（过量导致的不良反应（2B）EULAR和和KDIGO建议：难治性建议：难治性LN或缓解或缓解后复发的病例应进行二次肾活检（未分级）后复发的病例应进行二次肾活检（未分级）难治或复发LNKDIGO：多种治疗方案无效者可建议给予IVI29妊娠期妊娠期LN治疗治疗ACRACR：/型型LNLN妊娠患者治疗妊娠患者治疗无疾病活动证据：无需治疗无疾病活动证据：无需治疗轻度疾病活动：羟氯喹轻度疾病活动：羟氯喹 200-400mg/d200-400mg/d临床活动期临床活动期LNLN：激素（能抑制疾病活动的：激素（能抑制疾病活动的剂量），避免使用氟化激素（地塞米松、剂量），避免使用氟化激素（地塞米松、倍他米松），如为减少激素剂量或为控制倍他米松），如为减少激素剂量或为控制LNLN，联合，联合AzaAza（不能超过（不能超过2mg/kg/d2mg/kg/d）妊娠期LN治疗ACR：/型LN妊娠患者治疗30ACR：妊娠时机：妊娠时机无重要脏器受累无重要脏器受累病情稳定至少半年，最好病情稳定至少半年，最好1年以上年以上泼尼松小于泼尼松小于10mg/d（最好隔日）（最好隔日）免疫抑制剂（免疫抑制剂（CTX、MTX、雷公藤等）停用半年、雷公藤等）停用半年以上以上肾功能稳定（肾功能稳定（Scr正常，正常，24h尿蛋白尿蛋白0.5g）APL阳性者，转阴阳性者，转阴3个月以上个月以上性腺功能正常性腺功能正常ACR：妊娠时机无重要脏器受累31妊娠期妊娠期LN治疗治疗EULAREULAR：处于稳定期（如狼疮不活动），尿处于稳定期（如狼疮不活动），尿蛋白蛋白/尿肌酐比值尿肌酐比值50 mg/mmol50 mg/mmol持续持续6 6个月，个月，GFRGFR最好最好50 ml/50 ml/（min1.73m2min1.73m2）的患者，）的患者，可计划妊娠。可计划妊娠。妊娠期间可以接受的治疗药物有：羟氯喹，妊娠期间可以接受的治疗药物有：羟氯喹，小剂量泼尼松、硫唑嘌呤和（或）小剂量泼尼松、硫唑嘌呤和（或）CNICNI，在，在预期妊娠者中治疗强度不应降低；乙酰水预期妊娠者中治疗强度不应降低；乙酰水杨酸可降低先兆子痫的危险。杨酸可降低先兆子痫的危险。妊娠期LN治疗EULAR：处于稳定期（如狼疮不活动），尿蛋白32妊娠期妊娠期LN治疗治疗KDIGO：未达到：未达到CR者要避免妊娠（者要避免妊娠（2D）妊娠期不能使用妊娠期不能使用CTX、MMF、ACEI、ARB（1A），可继续使用羟氯喹（），可继续使用羟氯喹（2B）使用使用MMF者妊娠前需改用者妊娠前需改用Aza（1B）妊娠期出现妊娠期出现LN复发，可用激素治疗，并根复发，可用激素治疗，并根据病情严重程度决定是否加用据病情严重程度决定是否加用Aza（1B）已接受激素或已接受激素或Aza治疗者，妊娠期不要减少治疗者，妊娠期不要减少剂量并持续使用至分娩后至少剂量并持续使用至分娩后至少3个月（未分个月（未分级）级）妊娠期LN治疗KDIGO：未达到CR者要避免妊娠（2D）33LN的监测的监测血压血压尿分析尿分析尿蛋白尿蛋白/肌酐比肌酐比血清肌血清肌酐酐C3/C4水水平平抗抗DNA治疗初发活动治疗初发活动性肾炎性肾炎11112+3曾有活动性肾曾有活动性肾炎，目前没有炎，目前没有333336活动性肾炎妊活动性肾炎妊娠治疗初期娠治疗初期111111曾有肾炎的妊曾有肾炎的妊娠，但目前没娠，但目前没有有113333之前或目前无之前或目前无肾炎肾炎366666实验室检查建议间隔（月）+：作者基于一个已发表的研究的观点LN的监测血压尿分析尿蛋白/肌酐比血清肌酐C3/C4水平抗D34LN的监测的监测EULAR：活动性活动性LN患者应定期监测以下指患者应定期监测以下指标：体重、血压、血清肌酐和标：体重、血压、血清肌酐和eGFR、血清、血清白蛋白、蛋白尿、尿沉渣、血清白蛋白、蛋白尿、尿沉渣、血清C3、C4和和抗抗dsDNA、血细胞计数；抗磷脂抗体和血、血细胞计数；抗磷脂抗体和血脂应在基线测定，并间断监测脂应在基线测定，并间断监测。监测频率：初始或复发监测频率：初始或复发2-4月内，每月内，每2-4周一周一次，此后至少次，此后至少3-6月一次月一次KDIGO：未提及：未提及LN的监测EULAR：活动性LN患者应定期监测以下指标：体重35总结总结三个指南原则一致，但各有特点三个指南原则一致，但各有特点KDIGO指南更着眼于全球，指南更着眼于全球，ACR、EULAR则更多关注本土患者的治疗则更多关注本土患者的治疗非洲裔及西班牙裔对非洲裔及西班牙裔对CTX效果差于白人，效果差于白人，ACR建议此类患者首选建议此类患者首选MMF，KDIGO指南指南则认为全面考虑人种差异后，则认为全面考虑人种差异后，CTX的地位的地位尚不能被尚不能被MMF超越超越总结三个指南原则一致，但各有特点36总结总结经济条件和药品可及性经济条件和药品可及性KDIGOKDIGO指南建议，一些经济欠发达及药品可指南建议，一些经济欠发达及药品可及性差的地区，及性差的地区，AzaAza可作为可作为/型型LNLN初始初始治疗首选治疗首选ACR仍建议仍建议MMF首选首选总结经济条件和药品可及性37总结总结指南的制定是基于目前现有的证据，有其指南的制定是基于目前现有的证据，有其特定的背景，不可避免地具有一定局限性特定的背景，不可避免地具有一定局限性在使用指南时，需结合本土国情及社会经在使用指南时，需结合本土国情及社会经济因素等情况，同时结合每例患者的实际济因素等情况，同时结合每例患者的实际情况，制定最佳治疗方案。情况，制定最佳治疗方案。总结指南的制定是基于目前现有的证据，有其特定的背景，不可避免38