药物动力学进展介绍课件

药物物动力学力学进展介展介绍药物动力学进展介绍药物动力学进展介绍药物动力学进展介绍第一节第一节第一节 群体药代动力学群体药代动力学随着药代动力学及计算机技术的迅速随着药代动力学及计算机技术的迅速发展，群体药代动力学（发展，群体药代动力学（population population pharmacokinetics,PPKpharmacokinetics,PPK）已广泛地用于）已广泛地用于临床治疗，成为优化个体化给药方案、临床治疗，成为优化个体化给药方案、治疗药物监测以及新药临床评价中一个治疗药物监测以及新药临床评价中一个非常有用的方法。非常有用的方法。2020/11/32第一节 群体药代动力学随着药代动力学及计算机技术的迅速传统的临床药动学方法传统的临床药动学方法多点采血多点采血（Multiple points for getting blood Multiple points for getting blood samplesample）采血时间超过采血时间超过3 3个半衰期个半衰期（Experimental time course covers more Experimental time course covers more than 3 t1/2 than 3 t1/2）2020/11/33传统的临床药动学方法多点采血2020/11/33一、基本概念一、基本概念所谓群体（所谓群体（populationpopulation）是指根据研究目的所确定的）是指根据研究目的所确定的研究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环研究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大的个体间变异及个体自身变异。很大的个体间变异及个体自身变异。2020/11/34一、基本概念所谓群体（population）是指根据研究目的 群体药代动力学群体药代动力学(population pharmacokinetics population pharmacokinetics)研究来自各受试者参数的变异情况，确定药代动研究来自各受试者参数的变异情况，确定药代动力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的药代动力学参数。药代动力学参数。2020/11/35 群体药代动力学(population pharmaco群体药代动力学即药代动力学群体分析法。它是应用群体药代动力学即药代动力学群体分析法。它是应用药代动力学基本原理结合统计学方法研究某一群体药药代动力学基本原理结合统计学方法研究某一群体药代动力学参数的分布特征，即群体典型病人的药代动代动力学参数的分布特征，即群体典型病人的药代动力学参数和群体中存在的变异性。力学参数和群体中存在的变异性。这种变异性包括确定性变异和随机性变异。这种变异性包括确定性变异和随机性变异。2020/11/36群体药代动力学即药代动力学群体分析法。它是应用药代动力学基本定性变异定性变异指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等对药物处置的影响，这些因素又称固定效应（对药物处置的影响，这些因素又称固定效应（fixed fixed effectseffects）。）。包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不同实验者、包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不同实验者、实验方法和病人自身随时间的变异，这些变异又称随机效实验方法和病人自身随时间的变异，这些变异又称随机效应（应（random effectsrandom effects）。）。2020/11/37定性变异2020/11/37非线性混合效应模型非线性混合效应模型（nonlinear mixed effect modelnonlinear mixed effect model）确定性变异通过固定效应模型估算，随机性变异由统计确定性变异通过固定效应模型估算，随机性变异由统计学模型确定，将固定效应和随机效应统一考察，即为混学模型确定，将固定效应和随机效应统一考察，即为混合效应模型。由合效应模型。由SheinerSheiner等编制成非线性混合效应模型等编制成非线性混合效应模型（NONMEMNONMEM）软件，已成为药代动力学群体分析中重要工）软件，已成为药代动力学群体分析中重要工具。具。2020/11/38非线性混合效应模型（nonlinear mixed eff在临床上只要在一个给药间隔内，采集血样在临床上只要在一个给药间隔内，采集血样1 12 2次，次，总共总共2 24 4次，就能利用次，就能利用NONMEMNONMEM程序进行群体药代动力程序进行群体药代动力学研究。学研究。但如此少量血样的稀疏数据（但如此少量血样的稀疏数据（sparse datasparse data）很难用经）很难用经典方法进行药代动力学分析。典方法进行药代动力学分析。2020/11/39在临床上只要在一个给药间隔内，采集血样12次，总共24次二、群体药代动力学在临床的应用二、群体药代动力学在临床的应用优化个体化给药方案优化个体化给药方案治疗药物监测治疗药物监测特殊病人群体分析特殊病人群体分析生物利用度研究生物利用度研究药物相互作用研究药物相互作用研究新药的临床评价新药的临床评价2020/11/310二、群体药代动力学在临床的应用优化个体化给药方案2020/1（一）优化个体化给药方案（一）优化个体化给药方案根根据据NONMEMNONMEM法法估估算算的的药药代代动动力力学学群群体体参参数数以以及及新新病病例例的的临临床床常常规规数数据据如如身身高高、体体重重、肾肾功功能能等等，利利用用计计算算机机初初步步推推算算个个体体化化给给药药方方案案，并并预预测测可可能能达达到到的的血血药药浓浓度度。然然后后根根据据实实测测血血药药浓浓度度，对对比修正个体药代动力学参数。比修正个体药代动力学参数。2020/11/311（一）优化个体化给药方案根据NONMEM法估算的药代动力学群如如此此反反馈馈修修正正，可可快快速速，准准确确地地获获得得个个体体药药代代动动力力学学参参数，制定合理的个体化给药方案。数，制定合理的个体化给药方案。2020/11/312如此反馈修正，可快速，准确地获得个体药代动力学参数，制定合理（二）治疗药物监测（二）治疗药物监测NONMEMNONMEM法法已已用用于于治治疗疗药药物物监监测测并并估估算算其其群群体体参参数数值值。如如抗抗癫癫痫痫药药、茶茶碱碱、地地高高辛辛、利利多多卡卡因因、华华法法林林、环环孢孢素素、氨氨基苷类抗生素等。基苷类抗生素等。2020/11/313（二）治疗药物监测NONMEM法已用于治疗药物监测并估算其群GrevelGrevel等等考考察察134134例例成成年年肾肾移移植植病病人人环环孢孢素素的的群群体体药药代代动动力力学学参参数数，收收集集10331033对对给给药药速速率率和和平平均均稳稳态态数数据据，用用NONMEMNONMEM法法分分析析表表明明，米米-曼曼氏氏动动力力学学模模型型更更适适合合环环孢孢素素的的消消除除特特点点，而而且且肾肾移移植植后后的的前前4 4个个月月中中m m值值逐逐渐渐增增加加，V Vmaxmax则则不不变变，且且显显示示有有较较大大的的个个体体间间变变异异，这这些些群群体体参参数数已已用用于于口口服服环环孢孢素的剂量调整。素的剂量调整。2020/11/314Grevel等考察134例成年肾移植病人环孢素的群体药代动力（三）特殊病人群体分析（三）特殊病人群体分析特特殊殊群群体体包包括括老老年年人人、新新生生儿儿、儿儿童童、妇妇女女以以及及肝肝肾肾功功能能障碍者。障碍者。这这些些群群体体的的药药代代动动力力学学特特征征，对对某某些些药药物物最最适适给给药药方方案案的的设计与修订至关重要。设计与修订至关重要。NONMEMNONMEM法法仅仅需需采采血血2 24 4次次，适适用用于于开开展展这这类类群群体体的的药药代代动动力学研究。力学研究。2020/11/315（三）特殊病人群体分析特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、妇女（四）生物利用度研究（四）生物利用度研究生生物物利利用用度度研研究究可可用用经经典典的的药药代代动动力力学学方方法法，但但用用NONMEMNONMEM法法可可出出能能处处理理稀稀疏疏数数据据的的优优点点，并并可可提提取取较较多多信信息。息。NONMEMNONMEM法法具具有有经经典典法法不不具具有有的的一一些些特特点点：可可以以比比较较单单次次及及多多次次给给药药的的个个体体变变异异；比比较较速速释释及及控控释释制制剂剂间间的的变变异异；直接根据血药浓度数据进行统计分析。直接根据血药浓度数据进行统计分析。2020/11/316（四）生物利用度研究生物利用度研究可用经典的药代动力学方法，（五）药物相互作用研究（五）药物相互作用研究在在同同时时或或序序贯贯应应用用两两种种或或两两种种以以上上药药物物时时，种种或或几几种种药药物物影影响响了了另另一一种种或或几几种种药药物物的的体体内内过过程程，定定量量地地研研究究这这种种药药物物相相互互作作用用的的影影响响，对对在在临临床床上上合合理理用用药药是是很很有有意义的。意义的。NONMEMNONMEM法可对药物相互作用进行定量性研究。法可对药物相互作用进行定量性研究。2020/11/317（五）药物相互作用研究在同时或序贯应用两种或两种以上药物时，（六）新药的临床评价（六）新药的临床评价 在在新新药药I I期期临临床床试试验验中中，目目前前所所采采用用的的药药代代动动力力学学经典研究方法，存在着一定的局限性。经典研究方法，存在着一定的局限性。（1 1）受试对象是健康志愿者，或病情较稳定的病人；）受试对象是健康志愿者，或病情较稳定的病人；（2 2）受试人数较少；）受试人数较少；（3 3）受受试试对对象象即即使使为为病病人人，一一般般也也少少有有并并发发症症，且且很很少少合并用药。合并用药。2020/11/318（六）新药的临床评价 在新药I期临床试验中，目前所采用这这种种基基本本上上属属匀匀质质群群体体的的期期临临床床试试验验受受试试对对象象,与与 、期期中中大大量量试试验验群群体体比比较较，存存在在较较大大的的差差别别。例例如如某某些些病病理理生生理理状状态态，常常可可改改变变药药物物剂剂量量对对血血药药浓浓度度的的关关系系，某某些些特特殊殊群群体体又又具具有有某某些些特特殊殊的的药药代代动动力力学特征。学特征。2020/11/319这种基本上属匀质群体的期临床试验受试对象,与、期中因因此此采采用用NONMEMNONMEM法法开开展展上上述述群群体体的的药药代代动动力力学学研研究究，对对设设计计与与修修正正给给药药方方案案是是很很有有意意义义的的。美美国国FDAFDA已已同同意意对对婴婴儿儿及及肿肿瘤瘤病病人人等等群群体体可可采采用用NONMEMNONMEM法法进进行行新新药药临临床药代动力学评价。床药代动力学评价。2020/11/320因此采用NONMEM法开展上述群体的药代动力学研究，对设计与2020/11/3212020/11/321一、概一、概 述述l定义：定义：一一种种在在药药物物的的体体内内过过程程、机机体体的的解解剖剖学学特特性性、生生理理生生化化参参数数三三者者之之间间建建立立一一定定数数学学关关系系的的模模型型，简简称称生生理理学学模模型型(physiologically(physiologically based pharmacokinetic modelbased pharmacokinetic model，PBPK)PBPK)。第二节 生理模型药物动力学2020/11/322一、概 述定义：第二节 生理模型药物动力学2020 生理学室具有明确的生理、生化意义生理学室具有明确的生理、生化意义 模型参数：生理、生化参数和药动学参数结合模型参数：生理、生化参数和药动学参数结合 可预测动物的种属差异可预测动物的种属差异 可按比例放大，用于不同种属的动物可按比例放大，用于不同种属的动物 动物参数可过渡到人体，具有参考意义动物参数可过渡到人体，具有参考意义 不足之处：模拟和求解困难，需大型计算机人体数据不足之处：模拟和求解困难，需大型计算机人体数据难以获得难以获得生理药物动力学模型的特点生理药物动力学模型的特点2020/11/323 生理学室具有明确的生理、生化意义生理药物动力学模型的特点2二、生理药物动力学模型的建立二、生理药物动力学模型的建立（一）全身生理药物动力学模型（一）全身生理药物动力学模型2020/11/324二、生理药物动力学模型的建立（一）全身生理药物动力学模型20假定假定:1.1.动力学隔室由具体的器官或组织组成动力学隔室由具体的器官或组织组成2.2.器官或组织内药物浓度是均匀分布的器官或组织内药物浓度是均匀分布的3.3.血流和组织中药物交换瞬间即达平衡血流和组织中药物交换瞬间即达平衡4.4.药物总是从血液循环中被清除到体外药物总是从血液循环中被清除到体外则：进入体内的药物总量应等于被机体清除的总量：则：进入体内的药物总量应等于被机体清除的总量：X X为进入体内的药物总量；为进入体内的药物总量；CLCL为机体的总清除率为机体的总清除率2020/11/325假定:X为进入体内的药物总量；CL为机体的总清除率2020/根据机体的解剖、生理、生化、药物的脂溶性、根据机体的解剖、生理、生化、药物的脂溶性、分布特性等将机体划分成一定的房室数分布特性等将机体划分成一定的房室数再根据各房室的器官容积、血流速率、组织再根据各房室的器官容积、血流速率、组织/血浆药物浓度比、蛋白结合率等参数建立模型血浆药物浓度比、蛋白结合率等参数建立模型有一个房室就建立一个微分方程，可得到微分有一个房室就建立一个微分方程，可得到微分方程组，求解可得相应的药动学参数方程组，求解可得相应的药动学参数全身生理药物动力学模型的建立全身生理药物动力学模型的建立2020/11/326根据机体的解剖、生理、生化、药物的脂溶性、分布特性等将机体划（二）组织和器官生理药物动力学模型（二）组织和器官生理药物动力学模型单个具体房室中药物的清除转运过程，同样根单个具体房室中药物的清除转运过程，同样根据物质平衡原理：据物质平衡原理：为药物物进入入组织的速度的速度为药物离开物离开组织的速度的速度为药物在物在组织内被清除的速度内被清除的速度2020/11/327（二）组织和器官生理药物动力学模型单个具体房室中药物的清除转稳态时，组织中药量基本维持不变，则有：稳态时，组织中药量基本维持不变，则有：所以：所以：CLCLC Cinin =QC =QCinin QC QCout out Q Q为流经该组织的血流量为流经该组织的血流量C Cinin 为药物进入组织的动脉血药浓度为药物进入组织的动脉血药浓度C Coutout为药物离开组织的静脉血药浓度为药物离开组织的静脉血药浓度CLCL为药物在该特定组织中的表观清除率为药物在该特定组织中的表观清除率用清除率来表示用清除率来表示:因为：因为：2020/11/328稳态时，组织中药量基本维持不变，则有：所以：CL上式可进一步表示为：上式可进一步表示为：(E(E表示组织对药物的萃取率表示组织对药物的萃取率)CLCin =Q(Cin-Cout)=CLintfCout(f(f为药物的游离分数，为药物的游离分数，CLCLintint为组织的内在清除率为组织的内在清除率)考虑到游离药物浓度：考虑到游离药物浓度：根据上根据上2 2式可得：式可得：2020/11/329上式可进一步表示为：(E表示组织对药物的萃取率)CLl 当组织的内在清除率很小时，即：当组织的内在清除率很小时，即：Q CLQ CLintint（机体的表观清除率和内在清除率成正比）（机体的表观清除率和内在清除率成正比）(机体的表观清除率趋近于恒定值机体的表观清除率趋近于恒定值-血流量血流量)上式反应了表观清除率和组织的内在清除率的关系上式反应了表观清除率和组织的内在清除率的关系l 当组织的内在清除率很大时，即：当组织的内在清除率很大时，即：Q CLQ CLintint2020/11/330（机体的表观清除率和内在清除率成正比）(机体的表观清除率趋近当已知药物游离分数当已知药物游离分数f f和某特定组织的血流量和某特定组织的血流量Q Q时，时，可根据机体的表观清除率来计算该特定组织的内在可根据机体的表观清除率来计算该特定组织的内在清除率：清除率：2020/11/331当已知药物游离分数f和某特定组织的血流量Q时，可根据机体的表（三）生理药物动力学模型方程（三）生理药物动力学模型方程假设：假设：(1)(1)药物的分布受到血流速率限制药物的分布受到血流速率限制(2)(2)各房室内的药物分布是均匀的各房室内的药物分布是均匀的(3)(3)肾排泄和肝代谢服从一级速率过程肾排泄和肝代谢服从一级速率过程(4)(4)药物在组织血液中的分配系数与时间无关药物在组织血液中的分配系数与时间无关则有：则有：Q Qi i和和C Ci i为该室的血流量和流出血中的药物浓度，为该室的血流量和流出血中的药物浓度，Q Qjiji和和C Cjiji为有血流流入为有血流流入i i室的室的j j室的血流量和从室的血流量和从j j室流出血中药物浓度室流出血中药物浓度V Vi i为第为第i i个生理室的容积个生理室的容积f fi i为第为第i i室内药物的游离分数，室内药物的游离分数，则代表第i室内各种可能存在的内在清除率。2020/11/332（三）生理药物动力学模型方程假设：Qi和Ci为该室的血流量和这时式中的这时式中的C Ci i和和C Cjiji称已代表组织药物浓度称已代表组织药物浓度KpKp表示组织表示组织/血液药物浓度分配系数（表观分配系数）血液药物浓度分配系数（表观分配系数）若用组织浓度代替血药浓度若用组织浓度代替血药浓度 设设Kp Kp C C组组/C/C血血，则有，则有上式即为基本的生理药物动力学模型方程上式即为基本的生理药物动力学模型方程2020/11/333这时式中的Ci和Cji称已代表组织药物浓度若用组织浓度代替血可以建立可以建立9 9个微分方程：个微分方程：.2020/11/334可以建立9个微分方程：.2020/11/334（四）生理药物动力学模型参数（四）生理药物动力学模型参数1.1.生理解剖学参数生理解剖学参数血液灌注的流量血液灌注的流量Q Q组织、器官的容积组织、器官的容积V V 2020/11/335（四）生理药物动力学模型参数1.生理解剖学参数2020/12生化学参数生化学参数 药物的游离分数药物的游离分数(f)内在清除率内在清除率(CLint)2020/11/3362生化学参数 药物的游离分数(f)内在清除率(CLi 表观分配系数（表观分配系数（KpKp）无代谢和排泄的组织：无代谢和排泄的组织：有代谢或排泄的组织：有代谢或排泄的组织：l根据稳态血药浓度数据计算根据稳态血药浓度数据计算KpKp值值l 根据药物消除相数据计算根据药物消除相数据计算KpKp值值无代谢和排泄的组织：无代谢和排泄的组织：有代谢或排泄的组织：有代谢或排泄的组织：2020/11/337 表观分配系数（Kp）无代谢和排泄的组织：有代谢或排泄的组l 根据药物在血液和组织中的游离分数计算根据药物在血液和组织中的游离分数计算KpKp值值2020/11/338 根据药物在血液和组织中的游离分数计算Kp值2020/11/三、生理药物动力学模型的应用三、生理药物动力学模型的应用 1.1.建立模型：房室数目的确定应恰当建立模型：房室数目的确定应恰当 血流限速模型血流限速模型 膜限速模型膜限速模型 （一）研究方法的应用和数据处理软件（一）研究方法的应用和数据处理软件2020/11/339三、生理药物动力学模型的应用 建立模型：房室数目的确定应恰当2.2.收集参数收集参数l 生理模型参数生理模型参数:器官容积、血流速率等可从有关文献查得器官容积、血流速率等可从有关文献查得l 生化模型参数生化模型参数:表观分配系数（表观分配系数（KpKp）药物的游离分数（药物的游离分数（f f）内在清除率（内在清除率（CLCLintint）需要通过实验求算需要通过实验求算3.3.方程求解方程求解 选择合适的程序选择合适的程序2020/11/3402.收集参数2020/11/340（二）生理药物动力学模型的种间外推和种属内推（二）生理药物动力学模型的种间外推和种属内推1.1.生理类比法生理类比法假定：假定：药物的表观分配系数和组织摄取率在动物间是不变的，则药物的表观分配系数和组织摄取率在动物间是不变的，则可将人体的生理、生化参数代入在动物体内中建立的相应可将人体的生理、生化参数代入在动物体内中建立的相应的方程中，求解就可得到人体的药物动力学方程。的方程中，求解就可得到人体的药物动力学方程。2020/11/341（二）生理药物动力学模型的种间外推和种属内推1.生理类比法2.2.体形变异法体形变异法 解剖、生理参数是体重的指数函数解剖、生理参数是体重的指数函数 X=aWX=aWb b X X：解剖或生理参数；：解剖或生理参数；W W：体重；：体重；a a：体形变异系数；：体形变异系数；b b：体形变异指数体形变异指数2020/11/3422.体形变异法2020/11/3423.等价时间法等价时间法不同种族动物完成整个生命过程和不同种族动物完成整个生命过程和完成药物体内过程所需时间有可比性完成药物体内过程所需时间有可比性以静脉给药的以静脉给药的MRTMRT或血容量对心输出量的比值作指标，人参比标准为或血容量对心输出量的比值作指标，人参比标准为1 1 人人 小鼠小鼠 大鼠大鼠 猴猴 犬犬 1 min 0.13 min 0.22 min 0.49 min 0.52 min 1 min 0.13 min 0.22 min 0.49 min 0.52 min 以上是相对于人体等价时间。与动物平均体重的以上是相对于人体等价时间。与动物平均体重的1/41/4成正比成正比2020/11/3433.等价时间法不同种族动物完成整个生命过程和2020/1人有了知识，就会具备各种分析能力，明辨是非的能力。所以我们要勤恳读书，广泛阅读，古人说“书中自有黄金屋。”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，培养逻辑思维能力；通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，培养文学情趣；通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。有许多书籍还能培养我们的道德情操，给我们巨大的精神力量，鼓舞我们前进。人有了知识，就会具备各种分析能力，