第二篇GMP管理技术验证-课件

第二篇第二篇GMP第八章第八章 验验 证证7/16/20241验证是药品验证是药品GMP发展过程中的里程碑发展过程中的里程碑世界上第一个世界上第一个药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范(GMP)(GMP)19621962年在年在美国美国诞生。诞生。GMPGMP的理论在此后的理论在此后6 6年多年多时间中经受了考验，获得了发展，它在药品时间中经受了考验，获得了发展，它在药品生产和质量保证中的积极作用逐渐被各国政生产和质量保证中的积极作用逐渐被各国政府所接受。府所接受。19691969年世界卫生组织年世界卫生组织(WHO)(WHO)GMP GMP的的公布标志着公布标志着GMPGMP的理论和实践从那时候起已经的理论和实践从那时候起已经从一国走向世界。从一国走向世界。7/16/2024219761976年年6 6月月1 1日美国日美国FDAFDA发布的发布的“大容量注射剂大容量注射剂GMPGMP规程规程(草案草案)”)”，是对污染输液所致触目惊，是对污染输液所致触目惊心的药难事件调查后采取的重要举措。心的药难事件调查后采取的重要举措。首次首次将将验证以文件的形式以文件的形式载入入GMPGMP史册史册。实践践证明，明，验证使使GMPGMP的的实施水平施水平跃上一个新的台上一个新的台阶，是，是GMPGMP发展史上新的里程碑。展史上新的里程碑。7/16/20243验证的由来验证的由来2020世纪世纪5050至至6060年代，年代，污染的输液污染的输液曾导致过曾导致过各种各种败血症败血症病例的发生病例的发生 。19701970至至19761976年，爆发了年，爆发了一系列的败血症病一系列的败血症病例例。7/16/202441970至至1976年，爆发了一系列的败血症病例年，爆发了一系列的败血症病例。1971年年3月月第一周内第一周内，美国，美国7个州的个州的8所医院所医院发生了发生了150起败血症病例；起败血症病例；一周后一周后，败血症，败血症病例激增至病例激增至350人；人；1971年年3月月27日止，总数日止，总数达到达到405个病例。污染菌为欧文氏菌或阴沟个病例。污染菌为欧文氏菌或阴沟肠杆菌。肠杆菌。1972年，年，英国德旺波特医院英国德旺波特医院污染的污染的葡萄糖输液导致葡萄糖输液导致6起败血症死亡病例。起败血症死亡病例。7/16/202451976年据美国会计总局的统计：年据美国会计总局的统计：1965年年7月月1日至日至1975年年11月月10日日期间，从市场撤回期间，从市场撤回LVP(LargeVolumeParemteral，大容量注，大容量注射剂射剂)产品的事件超过产品的事件超过600起，起，410名病人受名病人受到伤害，到伤害，54人死亡；人死亡；1972年至年至1986年年的的15年间，从市场撤回输液产品的事件高达年间，从市场撤回输液产品的事件高达700多起，其中多起，其中1973年为年为225起。起。7/16/20246频频出现的败血症案例及民众的强烈呼声使频频出现的败血症案例及民众的强烈呼声使美国政府受到了强大压力，以致美国政府受到了强大压力，以致FDAFDA成立了特成立了特别工作组，对美国的输液生产厂着手进行全别工作组，对美国的输液生产厂着手进行全面的调查。面的调查。7/16/20247调查的内容涉及以下各个方面：调查的内容涉及以下各个方面：水水系系统统：包包括括水水源源，水水的的预预处处理理，纯纯化化水水及及注注射射用水的生产及分配系统水系统，灭菌冷却水系统；用水的生产及分配系统水系统，灭菌冷却水系统；厂房及空调净化系统；厂房及空调净化系统；灭菌柜的设计、结构及运行管理；灭菌柜的设计、结构及运行管理；产品的最终灭菌；产品的最终灭菌；氮气、压缩空气的生产、分配及使用氮气、压缩空气的生产、分配及使用;与产品质量相关的公用设备；与产品质量相关的公用设备；仪表、仪器及实验室管理仪表、仪器及实验室管理;注射剂生产作业及质量控制的全过程注射剂生产作业及质量控制的全过程7/16/20248调查的的结果表明，果表明，与与败血血症症案案例例相相关关的的批批并并不不是是由由于于企企业没没做做无无菌菌检查或或违反反药事事法法规的的条条款款将将无无菌菌检查不不合合格格的的批批号号投放了市投放了市场，而而在在于于无无菌菌检查本本身身的的局局限限性性、设备或或系系统设计建建造的造的缺陷缺陷以及生以及生产过程中的各种程中的各种偏差及偏差及问题。FDAFDA从从调查的的事事实清清楚楚地地看看出出，输液液产品品的的污染染与与各各种种因因素素有有关关，如如厂厂房房、空空调净化化系系统、水水系系统、生生产设备、工、工艺等，等，关关键在工在工艺过程程。7/16/20249FDAFDA从从败血血症症案案例例的的调查分分析析中中深深切切地地体体会会到到产品品需要需要检验，然而，然而检验并不能确保并不能确保药品的品的质量量。从从质量量管管理理是是系系统工工程程的的观念念出出发，FDA FDA 当当时认为有有必必要要制制订一一个个新新的的文文件件，以以“通通过验证确确立立控控制制生生产过程程的的运运行行标准准，通通过对已已验证状状态的的监控控，控控制制整整个个工工艺过程程，确确保保质量量”为指指导思思想想，强强化化生生产的的全全过程程控控制制，进一一步步规范范企企业的的生生产及及质量量管理管理实践。践。7/16/20241012 24 4第八章第八章 验验 证证3 37/16/2024111 1 验证的概念及其分类验证的概念及其分类一、验证的概念及内涵一、验证的概念及内涵验证是验证是证明证明任何程序、生产过程、设备、物料、活任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统动或系统确实能达到预期结果确实能达到预期结果的有文件证明的一系的有文件证明的一系列活动。列活动。在药品生产中，在药品生产中，验证验证是指是指用以证实用以证实在在药品生产和质药品生产和质量控制量控制中所用的厂房、设施、设备、原辅材料、生中所用的厂房、设施、设备、原辅材料、生产工艺、质量控制方法以及其他有关的活动或系统，产工艺、质量控制方法以及其他有关的活动或系统，确实能达到预期目的的有文件证明的一系列活动。确实能达到预期目的的有文件证明的一系列活动。验证是全方位的活动，其工作的内容是大于且包括验证是全方位的活动，其工作的内容是大于且包括了制药机械设备验证的。了制药机械设备验证的。7/16/202412内涵内涵药厂厂的的运运行行必必须以以质量量保保证体体系系为手手段段，有有明明确确的的“标准准”，以以便便做做到到“有有章章可可循循，照照章章办事事”；而而“标准准”的的确确立立又又必必须以以生生产设备、方方法法、规程程、工工艺验证的的结果果为基基础。人人员实施施GMPGMP需需要要按按“标准准”对各各种种过程程进行行控控制，制，实现过程确程确实受控的目受控的目标。过程管理遵循程管理遵循动态法法则。因此说因此说验证是制是制药企企业定定标及达及达标运行的基运行的基础，验证文件文件则是有效是有效实施施GMPGMP的重要的重要证据。据。7/16/202413内涵内涵是为了确保产品质量。是为了确保产品质量。是为了证明生产设备及工艺稳定可靠。是为了证明生产设备及工艺稳定可靠。是对工艺变量及其控制的科学研究。是对工艺变量及其控制的科学研究。与中间控制和终产品检验共存，是对它们的与中间控制和终产品检验共存，是对它们的补充。补充。包含大量的文件工作。包含大量的文件工作。7/16/202414二、验证的原则二、验证的原则验证验证是药厂对设备投用前的管理行为，所以对于制是药厂对设备投用前的管理行为，所以对于制药设备的验证工作药设备的验证工作药厂是实施的主体药厂是实施的主体，制造方相对，制造方相对是客体。验证虽与药机厂无直接关系、但存在密切是客体。验证虽与药机厂无直接关系、但存在密切的联系，因为药机产品是药机企业提供的，最终是的联系，因为药机产品是药机企业提供的，最终是要销售和满足使用的，要用户满意，就是说质量还要销售和满足使用的，要用户满意，就是说质量还是要用户来评说。所以不论从市场角度和国际规则是要用户来评说。所以不论从市场角度和国际规则（市场责任标准）的趋势，对于制造方来说验证是（市场责任标准）的趋势，对于制造方来说验证是产品被认知的一种市场竞争和质量评价的方式，从产品被认知的一种市场竞争和质量评价的方式，从发展策略的观点都需要药机厂积极主动的参与验证。发展策略的观点都需要药机厂积极主动的参与验证。7/16/202415根据对这种关系的理解确立出设备验证的三个原则，根据对这种关系的理解确立出设备验证的三个原则，即：即：明确验证的依据明确验证的依据，要按照药品生产质量管理规，要按照药品生产质量管理规范、产品标准、用户需求标准和制药工艺等要求范、产品标准、用户需求标准和制药工艺等要求制定验证方案；制定验证方案；明确验证的严肃性明确验证的严肃性，规定了验证方案的审批程序，规定了验证方案的审批程序和实施步骤的要求；和实施步骤的要求；明确制造方在验证中的义务明确制造方在验证中的义务和积极配合使用方完和积极配合使用方完成制药机械（设备）验证的要求。成制药机械（设备）验证的要求。7/16/202416三、验证的目的三、验证的目的保证药品的生产过程和质量管理以正确的方式进保证药品的生产过程和质量管理以正确的方式进行，并证明这一生产过程是准确和可靠的，且具有行，并证明这一生产过程是准确和可靠的，且具有重现性，能保证最终得到符合质量标准的药品。重现性，能保证最终得到符合质量标准的药品。“文件化文件化”具有数据管理的具有数据管理的溯源性、真实性溯源性、真实性，是实施，是实施GMP最重要的基本方法，它使产品无论从技术管理最重要的基本方法，它使产品无论从技术管理角度和产品质量评价角度都有了确切的根据，这对角度和产品质量评价角度都有了确切的根据，这对制造方产品的更新、改进都十分有价值资源制造方产品的更新、改进都十分有价值资源。7/16/202417四、验证的范围四、验证的范围验证范围是依验证范围是依GMP要求和制药装备的特点及制药工要求和制药装备的特点及制药工艺的条件来决定。艺的条件来决定。原则上凡原则上凡直接或间接影响药品质量的直接或间接影响药品质量的，与制药工艺，与制药工艺过程、质量控制、清洗、消毒或灭菌、安全和数据过程、质量控制、清洗、消毒或灭菌、安全和数据真实性等方面相关的制药机械设备，应属于必须进真实性等方面相关的制药机械设备，应属于必须进行验证的范围；其它辅助作用或不对药品质量产生行验证的范围；其它辅助作用或不对药品质量产生影响的制药机械及设备可不列为必须验证的范围。影响的制药机械及设备可不列为必须验证的范围。这仅是宏观的范围原则，至于具体到某个产品是否这仅是宏观的范围原则，至于具体到某个产品是否需验证的界定应依照上述原则由使用方按设备用途需验证的界定应依照上述原则由使用方按设备用途和工作介质等因素确定。和工作介质等因素确定。7/16/202418五、验证分类五、验证分类1、按验证方式分类：、按验证方式分类：前验证前验证同步验证同步验证回顾验证回顾验证再验证再验证7/16/202419前验证前验证：前验证通常指前验证通常指投入使用前必须完成并达到投入使用前必须完成并达到设定要求的验证设定要求的验证。这一方式通常用于产品要。这一方式通常用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，靠求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。品质量的生产工艺或过程。前验证的目标前验证的目标主要是考察并确认工艺的主要是考察并确认工艺的重现性及可靠性，而不是优选工艺条件，更重现性及可靠性，而不是优选工艺条件，更不是优选处方。不是优选处方。7/16/202420同步验证同步验证：在工艺常规运行的同时进行的验证在工艺常规运行的同时进行的验证，即从，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预计要求的活的依据，以证明某项工艺达到预计要求的活动动。同步验证实际是同步验证实际是在特殊监控条件下的试在特殊监控条件下的试生产生产，可以同时获得两方面的结果：一是，可以同时获得两方面的结果：一是合合格的产品格的产品；二是；二是验证的结果验证的结果，即，即“工艺重现性工艺重现性及可靠性及可靠性”的证据。的证据。7/16/202421回顾性验证回顾性验证：以历史数据的统计和分析为基础，旨在以历史数据的统计和分析为基础，旨在证实正式生产的工艺条件适用性的验证证实正式生产的工艺条件适用性的验证。同前验证的几个批或一个短时间运行获同前验证的几个批或一个短时间运行获得的数据相比，回顾性验证所依托的积累的得的数据相比，回顾性验证所依托的积累的资料比较丰富；从对大量历史数据的回顾分资料比较丰富；从对大量历史数据的回顾分析可以看出工艺控制状况的全貌，因而其可析可以看出工艺控制状况的全貌，因而其可靠性也更好。靠性也更好。7/16/202422再验证再验证：系指系指一项生产工艺、一个系统或设备或者一种一项生产工艺、一个系统或设备或者一种原材料经过验证并在使用一个阶段以后，旨在证实原材料经过验证并在使用一个阶段以后，旨在证实其其“验证状态验证状态”没有发生漂移而进行的验证没有发生漂移而进行的验证。根据再。根据再验证的原因，可以将再验证分为下述三种类型：验证的原因，可以将再验证分为下述三种类型：药监部门或法规要求的强制性再验证；药监部门或法规要求的强制性再验证；发生变更时的发生变更时的“改变改变”性再验证；性再验证；每隔一段时间进行的每隔一段时间进行的“定期定期”再验证。再验证。7/16/2024232、按验证对象分类：、按验证对象分类：厂房设施的验证厂房设施的验证生产设备验证生产设备验证质控部门及计量部门验证质控部门及计量部门验证生产过程（工序）验证生产过程（工序）验证产品验证产品验证7/16/2024241）、设备验证）、设备验证：所有的生产、包装、实验和研发设备，所有的生产、包装、实验和研发设备，包括与生产直接相关的公用系统和计算机系包括与生产直接相关的公用系统和计算机系统。统。一般包括四个阶段一般包括四个阶段:设计确认设计确认(DQ):厂房设施，公用系统，设备和工艺的设计符合厂房设施，公用系统，设备和工艺的设计符合GMP的要求的要求。7/16/202425设备验证设备验证：安装确认安装确认(IQ)建立文件，确认工艺设备和辅助设备按照批准的建立文件，确认工艺设备和辅助设备按照批准的设计中预设的标准安装，并且与生产厂家的要求设计中预设的标准安装，并且与生产厂家的要求相一致。相一致。运行确认运行确认(OQ)建立文件，确认工艺设备和辅助设备在操作范围建立文件，确认工艺设备和辅助设备在操作范围内按要求运行内按要求运行。7/16/202426设备验证设备验证：性能确认性能确认(PQ)建立文件，确认工艺设备及辅助系统按照设定的建立文件，确认工艺设备及辅助系统按照设定的参数运行，得到预期的结果，并且具有良好的重参数运行，得到预期的结果，并且具有良好的重现性，或生产出的产品符合规格要求。运行的对现性，或生产出的产品符合规格要求。运行的对象必须具有一定规模，可以是产品本身，也可以象必须具有一定规模，可以是产品本身，也可以是用于模拟的替代品是用于模拟的替代品7/16/2024272）、工艺验证）、工艺验证：用于证实某一工艺过程能始终如用于证实某一工艺过程能始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品，并根一地生产出符合预定规格及质量标准的产品，并根据验证的结果制定或修订工艺规程。据验证的结果制定或修订工艺规程。前验证前验证是在新产品上市前，或当影响产品性质的是在新产品上市前，或当影响产品性质的生产工艺发生变化（例如均匀度）前进行的。生产工艺发生变化（例如均匀度）前进行的。同步验证同步验证是指在生产上市产品的同时进行的验证是指在生产上市产品的同时进行的验证非经常生产的产品非经常生产的产品与已验证过的产品相比，其含量或外形不同与已验证过的产品相比，其含量或外形不同设施及设备已经过验证设施及设备已经过验证经管理层批准经管理层批准7/16/202428工艺验证工艺验证:回顾性验证回顾性验证适用于已上市的产品，其上市前的工适用于已上市的产品，其上市前的工艺验证不足，通过回顾历史生产、控制、检验数艺验证不足，通过回顾历史生产、控制、检验数据来达到验证的目的据来达到验证的目的。验证概念引入前就已上市的产品验证概念引入前就已上市的产品不适用于近期内处方、设备和操作已发生变化不适用于近期内处方、设备和操作已发生变化的情况的情况7/16/202429清洗验证清洗验证适用于和产品接触的设备的清洗系统，确适用于和产品接触的设备的清洗系统，确保按照规程进行清洗后，药品、清洗剂或保按照规程进行清洗后，药品、清洗剂或微生物的残留不会对下一批或下一个产品微生物的残留不会对下一批或下一个产品造成影响。造成影响。7/16/202430验验证证工工作作的的相相关关性性 7/16/202431六、验证实施的阶段划分六、验证实施的阶段划分1、预确认、预确认(设计确认设计确认)(DQ)使用方在对制药机械产品设计确认时，可能使用方在对制药机械产品设计确认时，可能面对的有定型产品或新产品，设计确认对这面对的有定型产品或新产品，设计确认对这两种情况的原则只有一个，就是要符合两种情况的原则只有一个，就是要符合GMP、要符合使用要求。要符合使用要求。7/16/202432对于定型产品的设计确认，对于定型产品的设计确认，主要是由使用方主要是由使用方从现行产品的适用性角度上对产品是否满足从现行产品的适用性角度上对产品是否满足使用条件、环境和工艺要求上加以确认，由使用条件、环境和工艺要求上加以确认，由于定型产品通常都是经过技术或投产鉴定有于定型产品通常都是经过技术或投产鉴定有较完整的技术资料，故实施确认时，掌握较完整的技术资料，故实施确认时，掌握GMP的要求和制造方提供确认的相关产品的要求和制造方提供确认的相关产品资料，并将考察制造方对此类设备的经验、资料，并将考察制造方对此类设备的经验、执行的标准、熟知执行的标准、熟知GMP的程度、技术服务的程度、技术服务水平、技术资料和企业信誉等列为设计确认水平、技术资料和企业信誉等列为设计确认的内容即可开展确认。的内容即可开展确认。7/16/202433而而新产品新产品一般是根据市场需求或用户特定的功能需一般是根据市场需求或用户特定的功能需求研发或改进的，产品尚缺少实践及时间的考验，求研发或改进的，产品尚缺少实践及时间的考验，无论使用方选择新产品还是制造方新产品研发都需无论使用方选择新产品还是制造方新产品研发都需谨慎对待。这主要在于新产品的研发存在一定的技谨慎对待。这主要在于新产品的研发存在一定的技术风险和市场风险，这种风险不仅对使用方有，更术风险和市场风险，这种风险不仅对使用方有，更多的风险是在制造方。因此，该标准专门对制造方多的风险是在制造方。因此，该标准专门对制造方提出了新产品设计确认的要求来保障设计质量、减提出了新产品设计确认的要求来保障设计质量、减少风险。其新产品的设计确认不是在产品研制出来、少风险。其新产品的设计确认不是在产品研制出来、进入市场之后才去确认它的适用性，而是在新产品进入市场之后才去确认它的适用性，而是在新产品的设计开发阶段就要开始，就要加以控制，要调研的设计开发阶段就要开始，就要加以控制，要调研论证用户需求与功能结构设计的先进合理性、可行论证用户需求与功能结构设计的先进合理性、可行性，通过机械设计程序中的性，通过机械设计程序中的“方案设计方案设计”、“技术设计技术设计”再到再到“工作图设计工作图设计”来保证产品设计质量，实际上新来保证产品设计质量，实际上新产品设计确认指的就是对产品设计确认指的就是对“方案设计方案设计”和和“技术设计技术设计”阶段工作的确认。阶段工作的确认。7/16/202434对新产品设计要求的门槛提高了，实施的内容也更对新产品设计要求的门槛提高了，实施的内容也更加细化，涉及到材料、结构、清洗或消毒灭菌、控加细化，涉及到材料、结构、清洗或消毒灭菌、控制方式与可操作性、安全、环保及节能性、与相关制方式与可操作性、安全、环保及节能性、与相关设备及相关公用设施的接口等设备及相关公用设施的接口等GMP对制药设备的要对制药设备的要求。求。由于新产品设计确认是在产品研发阶段以制造方为由于新产品设计确认是在产品研发阶段以制造方为主进行的，新产品的设计确认是保证新产品成功开主进行的，新产品的设计确认是保证新产品成功开发的关键性基础工作，也是针对药机产品设计文件发的关键性基础工作，也是针对药机产品设计文件有待加强与完善而提出的。有待加强与完善而提出的。7/16/202435实施新产品设计确认要由制造方项目负责人、使用实施新产品设计确认要由制造方项目负责人、使用方代表和相关专家组成的设计确认小组，充分考虑方代表和相关专家组成的设计确认小组，充分考虑用户需求制定设计确认方案，对新产品的功能、结用户需求制定设计确认方案，对新产品的功能、结构构进行论证做出确认结论，制造方则依据这一进行论证做出确认结论，制造方则依据这一结论决定是否进入产品制造程序或进行新产品设计结论决定是否进入产品制造程序或进行新产品设计方案的修改。新产品设计确认形成的文件是新产品方案的修改。新产品设计确认形成的文件是新产品鉴定或产品投产鉴定的审查依据，也可作为使用方鉴定或产品投产鉴定的审查依据，也可作为使用方设备选型时进行设计确认的参考。设备选型时进行设计确认的参考。7/16/2024362、安装确认、安装确认制药机械设备安装确认制药机械设备安装确认(IQ)主要是通过设备主要是通过设备安装后，确认设备的安装符合设计要求，文安装后，确认设备的安装符合设计要求，文件及附件齐全，通过对其检验并用文件的形件及附件齐全，通过对其检验并用文件的形式证明设备的存在。确认内容包括：式证明设备的存在。确认内容包括：7/16/202437(1)(1)文件检查和建档，文件检查和建档，其中包括制造方随机提其中包括制造方随机提供的文件和物品，还包括使用方建立的设备供的文件和物品，还包括使用方建立的设备管理文件与设备安装相关的控制系统和公用管理文件与设备安装相关的控制系统和公用介质（工艺气体、真空、水、蒸汽、冷媒等）介质（工艺气体、真空、水、蒸汽、冷媒等）验收合格文件，制造方提供的设备安装指导验收合格文件，制造方提供的设备安装指导文件等是否齐全。文件等是否齐全。7/16/202438(2)(2)设备安装检查和验收，设备安装检查和验收，其中包括设备安装其中包括设备安装地点的环境；设备安装位置和空间满足生产地点的环境；设备安装位置和空间满足生产和维修的需要；工艺管道；电源和设备电气和维修的需要；工艺管道；电源和设备电气系统的性能；设备安全与控制系统等符合要系统的性能；设备安全与控制系统等符合要求。求。7/16/202439安装确认和安装在概念上是有区别的安装确认和安装在概念上是有区别的，不要将安装，不要将安装确认和安装调试相混淆，顾名思义安装不是安装确确认和安装调试相混淆，顾名思义安装不是安装确认、安装不能替代安装确认，弄清这个概念的目的认、安装不能替代安装确认，弄清这个概念的目的是要是要明确制、用双方的责任和义务明确制、用双方的责任和义务。安装确认是使用方对设备安装的程序、文件、方法安装确认是使用方对设备安装的程序、文件、方法和安装结果进行评价的文件化工作，而产品的安装和安装结果进行评价的文件化工作，而产品的安装及调试属产品销售服务的业务范围，通常对大型复及调试属产品销售服务的业务范围，通常对大型复杂产品的安装与调试至合格是制造方在交付前需尽杂产品的安装与调试至合格是制造方在交付前需尽的义务，制造方需履行合同的规定。但安装和安装的义务，制造方需履行合同的规定。但安装和安装确认工作是可以结合和配合进行的。确认工作是可以结合和配合进行的。7/16/2024403 3、运行确认、运行确认 制药机械（设备）的运行确认制药机械（设备）的运行确认(OQ)(OQ)，主要是，主要是通通过空载运行试验，检查和测试设备运行、操作和其过空载运行试验，检查和测试设备运行、操作和其控制性能控制性能，通过记录并以文件形式证实制药机械设，通过记录并以文件形式证实制药机械设备符合生产工艺的要求。备符合生产工艺的要求。确认内容一般包括：确认内容一般包括：设备和仪器仪表状态、工作设备和仪器仪表状态、工作环境条件、验证测试用仪器仪表和装置；设备具备环境条件、验证测试用仪器仪表和装置；设备具备的功能；运转性能及技术指标偏差；设备控制程序；的功能；运转性能及技术指标偏差；设备控制程序；机械及电气的安全性能；使用操作人员培训等，确机械及电气的安全性能；使用操作人员培训等，确认设备运行性能的符合性与协调性。认设备运行性能的符合性与协调性。7/16/202441这里的这里的运行确认和制造方的运行调试运行确认和制造方的运行调试同样同样也存在着概念的区别，其也存在着概念的区别，其相同的地方相同的地方是两者是两者都要进行空负荷运行，一个是使用方对设备都要进行空负荷运行，一个是使用方对设备运行效果进行认定的过程、一个是制造方通运行效果进行认定的过程、一个是制造方通过设备运行进行调试达标的过程，过设备运行进行调试达标的过程，目的不同，目的不同，但对结果的要求是一致的但对结果的要求是一致的，所以，实际中运，所以，实际中运行确认的运行试验和安装调试工作有时也可行确认的运行试验和安装调试工作有时也可以考虑同步开展的可能。以考虑同步开展的可能。7/16/2024424 4、性能确认、性能确认制药设备性能确认制药设备性能确认是由使用方按验证方案，在制药是由使用方按验证方案，在制药工艺技术指导下进行的工业性负载试生产或工艺性工艺技术指导下进行的工业性负载试生产或工艺性验证，并做出性能确认（验证，并做出性能确认（PQ）的结论。）的结论。通常性能通常性能确认多采用模拟实际生产的方法，确认多采用模拟实际生产的方法，通过观察、记录、通过观察、记录、取样检测等手段，搜集及分析数据，证明制药设备取样检测等手段，搜集及分析数据，证明制药设备运行的可靠性、稳定性、工艺重现性等适应性能。运行的可靠性、稳定性、工艺重现性等适应性能。确认内容一般包括：确认内容一般包括：在负载运行条件下，对药品生在负载运行条件下，对药品生产的适用性；设备生产能力；药品生产质量指标，产的适用性；设备生产能力；药品生产质量指标，包括药品内在质量、外观质量、包装质量等；包括药品内在质量、外观质量、包装质量等；安全安全性能；控制精度和准确性；设备负载运行的可靠性性能；控制精度和准确性；设备负载运行的可靠性和必要时的挑战性试验。和必要时的挑战性试验。7/16/202443制造方应提供的文件资料制造方应提供的文件资料1）出厂文件：）出厂文件：包括使用说明书，编写和内容包括使用说明书，编写和内容应符合应符合GB9969.1的规定；合格证（质量保证的规定；合格证（质量保证书），属压力容器类产品的按压力容器安书），属压力容器类产品的按压力容器安全技术监察规程的要求提供设计制造资质全技术监察规程的要求提供设计制造资质证书复印件和监检报告；装箱单（设备、备证书复印件和监检报告；装箱单（设备、备件、配套件清单）；仪器仪表合格证和相应件、配套件清单）；仪器仪表合格证和相应的使用说明资料；电气（装置或器件）使用的使用说明资料；电气（装置或器件）使用说明书；说明书；主要外购配套件的合格证和使用说主要外购配套件的合格证和使用说明资料。明资料。7/16/2024442）相关技术资料）相关技术资料：包括操作规程、清洗规包括操作规程、清洗规程、维护保养规程，以上宜单独以文本形式程、维护保养规程，以上宜单独以文本形式编制，也可在使用说明书中设专门章节；指编制，也可在使用说明书中设专门章节；指导产品安装、使用、维护保养的相关图样；导产品安装、使用、维护保养的相关图样；主要材料材质证明资料；关键件理化性能报主要材料材质证明资料；关键件理化性能报告（选项）；压力容器安全技术监察规程告（选项）；压力容器安全技术监察规程规定产品出厂应提供的资料；新产品设计规定产品出厂应提供的资料；新产品设计确认的有关资料或原设计的型式试验报告确认的有关资料或原设计的型式试验报告（选项）等（选项）等。7/16/202445七、工艺验证七、工艺验证目的目的是证实某一工艺过程能始终如一地生产是证实某一工艺过程能始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品。出符合预定规格及质量标准的产品。7/16/202446验证方法验证方法试产前处方和生产操作规程的验证；试产前处方和生产操作规程的验证；生产工艺验证；生产工艺验证；产品工艺验证。产品工艺验证。7/16/2024477/16/20244812 24 4第八章第八章 验验 证证3 37/16/202449验证组织验证组织根据不同的验证对象，分别组建由各有关部根据不同的验证对象，分别组建由各有关部门人员参加的验证小组。门人员参加的验证小组。验证小组应代表所有主要部门，包括开发部验证小组应代表所有主要部门，包括开发部门、生产部门、工程部门、质量保证和控制门、生产部门、工程部门、质量保证和控制部门。部门。7/16/202450验证步骤验证步骤制订验证方案制订验证方案组织实施组织实施验证结果的临时性批准验证结果的临时性批准验证报告及审批验证报告及审批发放验证证书发放验证证书7/16/202451验证工作基本程序验证工作基本程序 程序程序任务任务成立验证小组成立验证小组 负责不同对象的验证工作负责不同对象的验证工作,受验证总负责人领导受验证总负责人领导提出验证项目提出验证项目 根据验证对象，提出验证项目，由验证总负责根据验证对象，提出验证项目，由验证总负责人批准后立项人批准后立项制订验证方案制订验证方案 包括验证目的、要求、标准、方法、进度等。包括验证目的、要求、标准、方法、进度等。方案经验证总负责人批准方案经验证总负责人批准组织实施组织实施整理数据，起草验证报告，报验证总负责人审整理数据，起草验证报告，报验证总负责人审批批临时性批准临时性批准验证总负责人根据报告结论，决定是否临时批验证总负责人根据报告结论，决定是否临时批准出厂准出厂审批验证报告审批验证报告 验证报告验证报告(草稿草稿)经汇报研究，提出正式报告，经汇报研究，提出正式报告，由验证总负责人签署批准由验证总负责人签署批准发放验证证书发放验证证书 由验证总负责人批准，出具验证合格证书由验证总负责人批准，出具验证合格证书7/16/20245212 24 4第八章第八章 验验 证证3 37/16/202453验证文件验证文件验证工作管理制度，验证工作管理制度，如验证管理、验证工作如验证管理、验证工作内容、验证工作基本程序等；内容、验证工作基本程序等；验证方案，验证方案，如验证对象、验证目的、验证小如验证对象、验证目的、验证小组、验证时间、实施步骤、技术要求等；组、验证时间、实施步骤、技术要求等；验证原始数据；验证原始数据；验证报告，验证报告，包括验证结果、偏差分析、评价包括验证结果、偏差分析、评价与建议、结论、再验证周期等。与建议、结论、再验证周期等。7/16/202454 验验证证全全过过程程的的记记录录、数数据据和和分分析析内容均应以文件形式保存内容均应以文件形式保存验证总计划验证总计划验证项目及日期验证项目及日期验证目的验证目的验证方案及批准人验证方案及批准人厂房设施的验证厂房设施的验证7/16/202455设备验证报告设备验证报告工艺验证报告工艺验证报告产产品品验验证证报报告告，验验证证各各批批的的试试验验记记录录及及数据；数据；评价和建议，包括再验证的时间建议；评价和建议，包括再验证的时间建议；验证证书。验证证书。7/16/20245612 24 4第八章第八章 验验 证证3 37/16/202457压片生产设备压片生产设备GMP要求及验证要求及验证目前国内各制药企业所使用的国产压片机种目前国内各制药企业所使用的国产压片机种类大致有四种，即类大致有四种，即单冲式压片机、花篮式压单冲式压片机、花篮式压片机、旋转式压片机和高速旋转式压片机片机、旋转式压片机和高速旋转式压片机。其中其中旋转式压片机和高速旋转式压片机旋转式压片机和高速旋转式压片机以其以其具有产量高，质量稳定，适合规模生产等特具有产量高，质量稳定，适合规模生产等特点，已经作为片剂生产的主要设备，压片生点，已经作为片剂生产的主要设备，压片生产设备产设备GMP要求及验证也就围绕着这二种设要求及验证也就围绕着这二种设备展开。备展开。7/16/202458压片生产设备压片生产设备GMP要求要求一、压片生产设备的设计要求一、压片生产设备的设计要求1、设备的选型设备的选型1 1）接近并超过国际先进水平，或与国内同）接近并超过国际先进水平，或与国内同类型产品相比具有明显的技术优势。类型产品相比具有明显的技术优势。2 2）具有吸尘净化功能和清洗功能。）具有吸尘净化功能和清洗功能。3 3）操作上方便、可靠）操作上方便、可靠,有必要的调节装置。有必要的调节装置。如机械调节装置，充填调节装置，压力调如机械调节装置，充填调节装置，压力调节装置，速度调节装置，片厚调节装置等节装置，速度调节装置，片厚调节装置等 7/16/2024594）具有可靠的安全保护功能。如压力过载保护）具有可靠的安全保护功能。如压力过载保护功能，电流过载保护功能。有些自动化控制程功能，电流过载保护功能。有些自动化控制程度较高的设备还具有断冲保护功能、废片剔除度较高的设备还具有断冲保护功能、废片剔除功能、故障报警功能、自动称量检测功能等。功能、故障报警功能、自动称量检测功能等。5）压片室的设计应满足密闭（与外界隔离）、）压片室的设计应满足密闭（与外界隔离）、无污染、无死角，易观察、易清洗、装拆模具无污染、无死角，易观察、易清洗、装拆模具方便等要求。方便等要求。6）具有防止对人体伤害的保护装置。如接地装）具有防止对人体伤害的保护装置。如接地装置，过电流断路保护装置，自动开启断流保护置，过电流断路保护装置，自动开启断流保护装置等。装置等。7）外观设计美观、简洁，易于操作、观察和维）外观设计美观、简洁，易于操作、观察和维修。修。7/16/2024602、性能参数的确定、性能参数的确定1）符合国家或行业标准。）符合国家或行业标准。制订严于国家或行业标制订严于国家或行业标准的企业产品标准，并积极推行采用国际标准，如准的企业产品标准，并积极推行采用国际标准，如药片冲模的药片冲模的EU标准和标准和IPT标准。标准。2）良好的密封隔离措施。）良好的密封隔离措施。如机械构件与压片室之如机械构件与压片室之间的密封隔离，冲杆体（上下运动导向作用）与冲间的密封隔离，冲杆体（上下运动导向作用）与冲顶（与物料接触的部位）之间的密封隔离，转台上、顶（与物料接触的部位）之间的密封隔离，转台上、下体（作冲杆体导向）与中间工作台面（物料流动、下体（作冲杆体导向）与中间工作台面（物料流动、片剂成型的区域）之间的密封隔离，压片室与外界片剂成型的区域）之间的密封隔离，压片室与外界之间的密封隔离等。之间的密封隔离等。7/16/2024613）良好的机械性能。）良好的机械性能。传动平稳、精度适宜、低噪传动平稳、精度适宜、低噪声、无明显振动和异常热变形。声、无明显振动和异常热变形。4）选择适宜的原材料、标准件和配套件。）选择适宜的原材料、标准件和配套件。根据机根据机构部件的不同作用和用途，经济地、合理地选择原构部件的不同作用和用途，经济地、合理地选择原材料、标准件和配套件。对与物料接触的原材料、材料、标准件和配套件。对与物料接触的原材料、标准件和配套件的选择则应符合不对药物性质、纯标准件和配套件的选择则应符合不对药物性质、纯度和质量产生影响的要求，如选择奥氏体不锈钢材度和质量产生影响的要求，如选择奥氏体不锈钢材料；选择无毒的非金属材料；对某些碳钢或铸铁零料；选择无毒的非金属材料；对某些碳钢或铸铁零件表面进行涂覆处理，（涂覆材料须符合件表面进行涂覆处理，（涂覆材料须符合GMP要求要求且不易被剥落）。且不易被剥落）。7/16/2024623、技术文件管理、技术文件管理1）有一整套比较完整的、符合国家标准的、结）有一整套比较完整的、符合国家标准的、结合本企业实际情况的、满足设备制造、安装、运合本企业实际情况的、满足设备制造、安装、运行的技术文件和质量记录。行的技术文件和质量记录。a）在设备的选型阶段：）在设备的选型阶段：有信息收集，市场调研，有信息收集，市场调研，技术调查，可行性分析，开发决策等文件和记录。技术调查，可行性分析，开发决策等文件和记录。b）在设备的设计阶段：）在设备的设计阶段：有产品设计方案，技术有产品设计方案，技术经济成本分析，设计计算，设计验证，结构和零经济成本分析，设计计算，设计验证，结构和零部件设计，工艺设计等文件和记录。部件设计，工艺设计等文件和记录。2）建立文件控制档案，规范管理，保证设计体）建立文件控制档案，规范管理，保证设计体系的运行质量和可追溯性。系的运行质量和可追溯性。7/16/202463二、压片生产设备的制造要求二、压片生产设备的制造要求1、采购、采购1）建立采购质量控制档案，挑选合格的、有信誉）建立采购质量控制档案，挑选合格的、有信誉的供应商，确保采购质量。的供应商，确保采购质量。2）依据采购文件的要求，采购符合质量要求的，）依据采购文件的要求，采购符合质量要求的，并有质量保证书或合格证的原材料及各类物资。并有质量保证书或合格证的原材料及各类物资。3）对主要关键零件和有）对主要关键零件和有GMP要求的原材料进行必要求的原材料进行必要的材料化学分析。要的材料化学分析。4）对重要的标准件及配套件，实施进厂检验和质）对重要的标准件及配套件，实施进厂检验和质量跟踪。量跟踪。7/16/2024642、制造、制造1）依据设计图样、工艺文件及相关标准进行零部）依据设计图样、工艺文件及相关标准进行零部件制造、装配和调试。件制造、装配和调试。2）对主要关键零件的制造设立加工质量控制点，）对主要关键零件的制造设立加工质量控制点，规范施工。规范施工。3）加强对有）加强对有GMP要求的零部件制造的质量检查，要求的零部件制造的质量检查，防止混料，防止敲毛碰伤。防止混料，防止敲毛碰伤。4）对一些有）对一些有GMP要求零部件的表面涂覆工艺进行要求零部件的表面涂覆工艺进行必要的质量控制，防止涂层剥落、锈蚀。必要的质量控制，防止涂层剥落、锈蚀。7/16/2024653、检验、检验1）依据设计图样、工艺文件及相关标准进行）依据设计图样、工艺文件及相关标准进行零部件制造、装配和调试的检验。零部件制造、装配和调试的检验。2）建立进货检验、工序检验、最终检验制度。）建立进货检验、工序检验、最终检验制度。3）制订产品性能及主要关键零件检验规程。）制订产品性能及主要关键零件检验规程。4）建立产品质量控制档案，记录、检查、跟）建立产品质量控制档案，记录、检查、跟踪、反馈产品质量。踪、反馈产品质量。7/16/202466三、三、压片生产设备的安装要求压片生产设备的安装要求1、制造商制订设备的使用说明书，内容包括：、制造商制订设备的使用说明书，内容包括：机器的组成及用途；技术参数；运输、安装、机器的组成及用途；技术参数；运输、安装、储存；操作与调整；维修保养；易损零件目储存；操作与调整；维修保养；易损零件目录，并有义务帮助、指导用户安装使用好设录，并有义务帮助、指导用户安装使用好设备。备。2、用户根据使用说明书中的设备安装方法和、用户根据使用说明书中的设备安装方法和要求进行安装。要求进行安装。3、设备安装环境满足药品生产质量管理规、设备安装环境满足药品生产质量管理规范（范（1998年修订）的有关规定。年修订）的有关规定。7/16/2024674、配置必要的辅助设施，如电源、压缩空气、配置必要的辅助设施，如电源、压缩空气源、加料装置、除尘装置等。源、加料装置、除尘装置等。5、设备经空运转或试运转，以确认设备各机、设备经空运转或试运转，以确认设备各机构功能的稳定性和可调节能力，仪器仪表工构功能的稳定性和可调节能力，仪器仪表工作可靠性、安全性。作可靠性、安全性。6、制造商与用户确认药品生产工艺，使设备、制造商与用户确认药品生产工艺，使设备满足药品生产工艺的条件，并且达到最佳状满足药品生产工艺的条件，并且达到最佳状态。态。7/16/202468四、压片生产设备的性能要求四、压片生产设备的性能要求1、选择一种或几种实物试车参数，、选择一种或几种实物试车参数，如压制片如压制片剂的形状、大小、厚度，确定与之相适应的剂的形状、大小、厚度，确定与之相适应的转速进行实物生产，压制的片剂质量符合成转速进行实物生产，压制的片剂质量符合成品要求和国家标准。品要求和国家标准。2、设备在模拟生产运行或实物生产运行中符、设备在模拟生产运行或实物生产运行中符合设计参数，合设计参数，压片工作室内无异常漏粉、漏压片工作室内无异常漏粉、漏液或金属屑、粒剥落现象。液或金属屑、粒剥落现象。7/16/2024693、操作维护简单、安全、合理，模具、加料、操作维护简单、安全、合理，模具、加料器等零部件拆装器等零部件拆装方便。方便。4、设备易清洗，无死角，无泄漏。、设备易清洗，无死角，无泄漏。7/16/202470压片生产装备压片生产装备GMP验证验证一、设计验证一、设计验证设计验证范围包括：设计验证范围包括：设备选型，性能参数设备选型，性能参数设定，技术文件管理。设计验证的要求、验设定，技术文件管理。设计验证的要求、验证方法及评价。证方法及评价。7/16/202471二、制造验证二、制造验证制造验证范围包括：制造验证范围包括：材料采购，材料采购，零部件制零部件制造、装配、调试及检验。制造验证的要求、造、装配、调试及检验。制造验证的要求、验证方法及评价。验证方法及评价。7/16/202472三、三、安装验证安装验证安装验证的目的安装验证的目的是检查机器在安装环境下是检查机器在安装环境下的适应性，以及辅助配套设施的完备程度：的适应性，以及辅助配套设施的完备程度：检查机器在空运转情况下，各机构运转的稳检查机器在空运转情况下，各机构运转的稳定性和仪器仪表工作可靠性，为机器的性能定性和仪器仪表工作可靠性，为机器的性能验证提供保障。验证提供保障。安装验证范围包括：安装验证范围包括：计量及某些性能参数计量及某些性能参数的确认，对药品生产工艺的确认。安装验证的确认，对药品生产工艺的确认。安装验证要求、验证方法及评价。要求、验证方法及评价。7/16/202473四、性能验证四、性能验证性能验证的目的性能验证的目的是用户确认，是机器在用户处正是用户确认，是机器在用户处正式模拟实际生产情况来检验机器的使用性能。式模拟实际生产情况来检验机器的使用性能。性能验证一般用空白颗粒模拟确认机器的使用性性能验证一般用空白颗粒模拟确认机器的使用性能，能，也可根据实际情况采用相近似的生产批号用颗也可根据实际情况采用相近似的生产批号用颗粒来确认。验证的批次及成品的规格，可根据机粒来确认。验证的批次及成品的规格，可根据机器器特点或实际生产情况来确定。性能验证试验的时间特点或实际生产情况来确定。性能验证试验的时间一般为一般为1小时，取样以每小时，取样以每15分钟一次，每次每出口取分钟一次，每次每出口取料料5片。也可由设备制造单位与用户协商验证内容与片。也可由设备制造单位与用户协商验证内容与取样要求。取样要求。性能验证范围包括：性能验证范围包括：片剂质量的认定及设备运行片剂质量的认定及设备运行质量的确认。性能验证要求、方法及评价。质量的确认。性能验证要求、方法及评价。7/16/2024745 5、验证片剂质量的试车条件验证片剂质量的试车条件 1)1)试验颗粒：（试验颗粒：（2020100100）目，细粉含量）目，细粉含量不超过不超过3030的糊精干颗粒。的糊精干颗粒。2)2)试车时间：试车时间：连续负荷运行连续负荷运行1 1小时，每隔小时，每隔1515分钟取样一次，共取四次。分钟取样一次，共取四次。3)3)片剂与转速确定：片剂与转速确定：当压制片厚当压制片厚4 4毫米的毫米的1212毫米斜边形片时，转台转速毫米斜边形片时，转台转速2222转转/分：当压分：当压制片厚制片厚3 3毫米的毫米的55毫米斜边形片时，转台转毫米斜边形片时，转台转速速3636转转/分。分。7/16/2024756、片剂成品质量评定规则片剂成品质量评定规则1)片剂重量差异评定计算公式片剂重量差异评定计算公式（Gmin-G20)G20100%-(1)（Gmax-G20)G20100%-(2)其中：其中：(1)式式-片剂最小重量差异限度公式片剂最小重量差异限度公式;(2)式式-片剂最大重量差异限度公式片剂最大重量差异限度公式;Gmin-被检片剂最小重量被检片剂最小重量;Gmax-被检片剂最大重量被检片剂最大重量;G20-被检片剂被检片剂20片平均重量。片平均重量。7/16/2024762)片剂硬度评定方式片剂硬度评定方式从从20片片剂中任意抽取四片，测定片片片剂中任意抽取四片，测定片剂硬度，允许经过调整后再次测定。剂硬度，允许经过调整后再次测定。3)片剂外观质量评定片剂外观质量评定外观光洁，无缺陷、松片、裂片、麻点外观光洁，无缺陷、松片、裂片、麻点等现象，允许经过调整后再次测定。等现象，允许经过调整后再次测定。7/16/202477如何过好如何过好GMP设备验证关设备验证关设备验证对国内制药企业来说一直是最为困设备验证对国内制药企业来说一直是最为困难、最头痛的课题，难、最头痛的课题，主要原因是：主要原因是：观念陈旧，许多人认为设备验证对产品并没观念陈旧，许多人认为设备验证对产品并没有直接影响，以前的产品都是这样生产出来有直接影响，以前的产品都是这样生产出来的，验证岂不是增添麻烦的，验证岂不是增添麻烦参考资料稀少，这方面国内出版的书籍较少，参考资料稀少，这方面国内出版的书籍较少，不能满足现有不能满足现有GMP认证的需要，许多企业好认证的需要，许多企业好像无从下手；像无从下手；7/16/202478验证是一项综合性系统工程，验证是一项综合性系统工程，需要多部门多需要多部门多专业的综合配合才能进行，它涉及的科目广专业的综合配合才能进行，它涉及的科目广泛，参加验证的人员不仅要懂得药学方面的泛，参加验证的人员不仅要懂得药学方面的知识，而且要了解工程、机械、建筑、设施知识，而且要了解工程、机械、建筑、设施等方面的学科，因此，从技术角度来讲要求等方面的学科，因此，从技术角度来讲要求也比较高；也比较高；7/16/202479形式过关主义，许多企业在形式过关主义，许多企业在GMP软件制作中，软件制作中，制作的详尽完美，但在设备验证这一块却显制作的详尽完美，但在设备验证这一块却显得力不从心，有的只是列几个简单的标题，得力不从心，有的只是列几个简单的标题，没有什么验证的内容，只想能通过没有什么验证的内容，只想能通过GMP认证认证就行了。就行了。7/16/202480那么新修订的那么新修订的GMP为什么要强调设备验证呢为什么要强调设备验证呢？首先我们首先我们从验证的定义中可以看到答案从验证的定义中可以看到答案：验证就是证明任何程序、生产过程、设备、验证就是证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确定能达到预期结果的有物料、活动或系统确定能达到预期结果的有文件证明的一系列活动；其次强调设备验证文件证明的一系列活动；其次强调设备验证是为适应是为适应WTO向国际接轨的具体举措，也是向国际接轨的具体举措，也是GMP趋向完善的标志。趋向完善的标志。7/16/202481针对我国目前这种现状，谈一谈关于设针对我国目前这种现状，谈一谈关于设备验证的几点体会备验证的几点体会成立成立GMP办公室，抽调各个职能部门专办公室，抽调各个职能部门专业技术人员组成验证领导小组，从组织上予业技术人员组成验证领导小组，从组织上予以保证，若是企业某一方面不具备这样素质以保证，若是企业某一方面不具备这样素质的人才可以向有关单位借调或直