第二章-药动学1课件

药物代谢动力学药物代谢动力学第二章（Pharmacokinetics 药动学）uHe who seize the right moment,is the right man.-Goethe u谁把握机遇，谁就心想事成。谁把握机遇，谁就心想事成。-歌德歌德 第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程 第六节第六节 房室模型房室模型 第四节第四节 药动学常用参数药动学常用参数第三节第三节 血药浓度变化的时间过程血药浓度变化的时间过程第五节第五节 药物剂量的设计药物剂量的设计第一节第一节 药物的跨膜转运药物的跨膜转运 一、滤过一、滤过 二、简单扩散二、简单扩散 三、载体转运三、载体转运 二、药物消除动力学二、药物消除动力学 一、时量关系一、时量关系 一、消除半衰期一、消除半衰期 二、清除率二、清除率 三、表观分布容积三、表观分布容积 四、生物利用度四、生物利用度 一、一、C CSSSS和靶浓度和靶浓度二、维持量二、维持量三、负荷量三、负荷量典型试题典型试题 学习重点学习重点药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程 （图）（图）（图）（图）体循环体循环体循环体循环游离型药物游离型药物游离型药物游离型药物吸吸吸吸 收收收收游离游离游离游离结合结合结合结合作用部位作用部位作用部位作用部位“受体受体受体受体”组织库结合组织库结合组织库结合组织库结合游离游离游离游离结合结合结合结合分布分布分布分布生物转化生物转化生物转化生物转化代谢物代谢物代谢物代谢物结合型药物结合型药物结合型药物结合型药物排排排排 泄泄泄泄细胞膜细胞膜细胞膜细胞膜药物在体内转运基本屏障药物在体内转运基本屏障药物在体内转运基本屏障药物在体内转运基本屏障第第 一一 节节 药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运（Drug TransportDrug Transport）药物通过细胞膜的方式药物通过细胞膜的方式 溶解于膜脂质层溶解于膜脂质层顺浓度差扩散顺浓度差扩散借助流体静压或渗透压借助流体静压或渗透压通过水性通道扩散通过水性通道扩散跨膜蛋白、顺跨膜蛋白、顺一、被动转运一、被动转运二、载体转运二、载体转运一、被动转运一、被动转运 水溶性小分子药物水溶性小分子药物借助借助流体静压或流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的渗透压随体液通过细胞膜的水性通道水性通道的的转运，为被动转运。转运，为被动转运。大多数细胞膜大多数细胞膜大多数细胞膜大多数细胞膜（如肠黏膜上皮细胞）水（如肠黏膜上皮细胞）水（如肠黏膜上皮细胞）水（如肠黏膜上皮细胞）水性通道很小，性通道很小，性通道很小，性通道很小，直径约直径约直径约直径约4 4 4 48 8 8 8（1 1 1 1 =10=10=10=10 10101010m m m m），），），），仅水、尿素、锂离子等仅水、尿素、锂离子等仅水、尿素、锂离子等仅水、尿素、锂离子等小分子水溶性物质小分子水溶性物质小分子水溶性物质小分子水溶性物质能能能能通过，分子量通过，分子量通过，分子量通过，分子量100Da100Da100Da100Da者即不能通过。者即不能通过。者即不能通过。者即不能通过。1.1.滤过滤过相相相相反反反反，毛毛毛毛细细细细血血血血管管管管内内内内皮皮皮皮间间间间的的的的孔孔孔孔隙较大，直径可达隙较大，直径可达隙较大，直径可达隙较大，直径可达40404040 以上以上以上以上如肾小球滤过如肾小球滤过如肾小球滤过如肾小球滤过 极性小的药物分子脂溶性大极性小的药物分子脂溶性大，可溶，可溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜称胞膜称简单扩散简单扩散。属。属被动转运被动转运方式，故方式，故亦称亦称被动扩散被动扩散。绝大多数药物绝大多数药物按此方式通过细胞膜按此方式通过细胞膜2.2.简单扩散简单扩散（simple diffusionsimple diffusionsimple diffusionsimple diffusion）n 非离子型非离子型非离子型非离子型药物：药物：药物：药物：极性低，脂溶性高，易通过细胞膜极性低，脂溶性高，易通过细胞膜极性低，脂溶性高，易通过细胞膜极性低，脂溶性高，易通过细胞膜 （分子型药物）（分子型药物）（分子型药物）（分子型药物）n 离子型离子型离子型离子型药物：药物：药物：药物：极性高，脂溶性低，不易通过细胞膜极性高，脂溶性低，不易通过细胞膜极性高，脂溶性低，不易通过细胞膜极性高，脂溶性低，不易通过细胞膜 脂质层的现象称脂质层的现象称脂质层的现象称脂质层的现象称离子障离子障 绝大多数药物绝大多数药物均为均为弱酸弱酸（苯巴比妥）或（苯巴比妥）或弱碱弱碱性性（吗啡），在（吗啡），在水溶液水溶液中有中有离子型离子型和和非离子型非离子型状态。状态。H H H H+HAHAHAHAA A A A-HAHAHAHAB B B BBHBHBHBH+H H H H+B B B B细胞膜（离子障）细胞膜（离子障）细胞膜（离子障）细胞膜（离子障）弱酸性药弱酸性药弱酸性药弱酸性药弱碱性药弱碱性药弱碱性药弱碱性药离离子子障障H H H H+A A A A-BHBHBHBH+H H H H+1010 n pKapKa是是解离常数解离常数(Ka)(Ka)的负对数值的负对数值，等于弱酸性或弱碱，等于弱酸性或弱碱性药物在性药物在5050解离时溶液的解离时溶液的pHpH值。值。体液体液体液体液pHpHpHpH对弱酸、弱碱解离度的影响对弱酸、弱碱解离度的影响对弱酸、弱碱解离度的影响对弱酸、弱碱解离度的影响 505050500 0 0 0碱性药（碱性药（碱性药（碱性药（B B B B）酸性药（酸性药（酸性药（酸性药（A A A A）分分分分子子子子型型型型药药药药物物物物浓浓浓浓度度度度（）低低低低pHpHpHpH高高高高pHpHpHpH图：体液的图：体液的图：体液的图：体液的PhPhPhPh值对弱酸或弱碱性药物解离的影响值对弱酸或弱碱性药物解离的影响值对弱酸或弱碱性药物解离的影响值对弱酸或弱碱性药物解离的影响1.酸性药物在酸性溶液中解离少，易通过胞膜；酸性药物在酸性溶液中解离少，易通过胞膜；在碱性溶液中解离多，很难通过细胞膜。在碱性溶液中解离多，很难通过细胞膜。2.碱性药物相反碱性药物相反 某某人人过过量量服服用用苯苯巴巴比比妥妥（酸酸性性药药）中中毒毒，有有何何办办法法加加速速脑脑内内药药物物排排至至外外周周,并并从从尿中排出？尿中排出？问问 题题临床意义临床意义 在在生生理理情情况况下下细细胞胞内内液液pHpH为为7.07.0，细细胞胞外外液及液及血浆为血浆为7.47.4。故故弱弱酸酸性性药药物物在在细细胞胞外外液液解解离离型型多多（非非解解离离型型少少），不不易易入入细细胞胞内内，因因此此提提升升血血液液pHpH值值可使弱酸性药物向细胞外转运。可使弱酸性药物向细胞外转运。口服碳酸氢钠口服碳酸氢钠可解救巴比妥类药中毒。可解救巴比妥类药中毒。跨膜蛋白（特异性载体）跨膜蛋白（特异性载体）在细胞膜在细胞膜在细胞膜在细胞膜的一侧与的一侧与的一侧与的一侧与药物药物药物药物结合后，发生构型改变，在细结合后，发生构型改变，在细结合后，发生构型改变，在细结合后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的药物释出胞膜的另一侧将结合的药物释出胞膜的另一侧将结合的药物释出胞膜的另一侧将结合的药物释出二、载体转运二、载体转运（carrier-mediated carrier-mediated carrier-mediated carrier-mediated transporttransporttransporttransport）n n特点：特异性、饱和性、特点：特异性、饱和性、竞争性竞争性-如如如如丙磺舒丙磺舒丙磺舒丙磺舒竞争性抑制竞争性抑制竞争性抑制竞争性抑制青霉素青霉素青霉素青霉素在肾小管分泌在肾小管分泌在肾小管分泌在肾小管分泌1.1.主动转运：主动转运：逆电化学差转运、耗能逆电化学差转运、耗能 如如NaNa+2.2.异化扩散：顺电化学差转运、不耗能异化扩散：顺电化学差转运、不耗能 如葡萄糖进入如葡萄糖进入RBCRBC。第第 二二 节节 药物的体内过程药物的体内过程 Absorption,Distribution,Absorption,Distribution,Metabolism and ExcretionMetabolism and Excretion-体内过程又称为体内过程又称为ADMEADME系统系统 药物药物(除静脉注射和静脉滴注除静脉注射和静脉滴注)从给药部位从给药部位进入血液循环的过程。进入血液循环的过程。大多数药物以被动方式吸收。大多数药物以被动方式吸收。(一一)口服给药口服给药 是是最常用的给药途径最常用的给药途径 因为给药方便，大多数药物能充分吸收。因为给药方便，大多数药物能充分吸收。一、吸收一、吸收(Absorption)(Absorption)胃胃胃胃肠肠道各部位的吸收面大小道各部位的吸收面大小道各部位的吸收面大小道各部位的吸收面大小(m(m(m(m2 2 2 2)l l口腔口腔口腔口腔 0.5-l.0 0.5-l.0 0.5-l.0 0.5-l.0 l l胃胃胃胃 0.1-0.2 0.1-0.2 0.1-0.2 0.1-0.2 l l小肠小肠小肠小肠 100 100 100 100 l l大肠大肠大肠大肠 0.04-0.070.04-0.070.04-0.070.04-0.07l l直肠直肠直肠直肠 0.02 0.02 0.02 0.02 n n 停留时间长，吸收面积大停留时间长，吸收面积大1818 根据根据Fick扩散律扩散律通透量通透量(单位时间分子数单位时间分子数)=面积面积 通透系数通透系数 厚度厚度 吸收部位：主要在小肠吸收部位：主要在小肠 n n小肠小肠pHpH约约5-85-8，对药物解离影响小，对药物解离影响小 从胃肠道吸收的药物在从胃肠道吸收的药物在从胃肠道吸收的药物在从胃肠道吸收的药物在到达全身血循环前必到达全身血循环前必到达全身血循环前必到达全身血循环前必先先先先经过经过经过经过肝门静脉进入肝脏。有些药肝门静脉进入肝脏。有些药肝门静脉进入肝脏。有些药肝门静脉进入肝脏。有些药物物物物首次通过肝脏代谢明显或首次通过肝脏代谢明显或首次通过肝脏代谢明显或首次通过肝脏代谢明显或由胆道排泄量大由胆道排泄量大由胆道排泄量大由胆道排泄量大，则使进入，则使进入，则使进入，则使进入体循环的体循环的体循环的体循环的有效药量减少有效药量减少有效药量减少有效药量减少 称称称称首过消除，首过消除，首过消除，首过消除，也称也称也称也称首过代谢或首过代谢或首过代谢或首过代谢或首过效应。首过效应。首过效应。首过效应。硝酸甘油：舌下给药硝酸甘油：舌下给药 首过消除首过消除 (First pass eliminaiton)(First pass eliminaiton)药物经肝静脉药物经肝静脉入全身循环入全身循环上腔静脉上腔静脉药物经肝门静药物经肝门静脉入肝脏脉入肝脏小肠吸收药物小肠吸收药物代谢代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位 检测部位检测部位肠肠壁壁门静门静脉脉进入肠壁细胞内被代谢一部分也属进入肠壁细胞内被代谢一部分也属静脉注射静脉注射iviv、肌肉注射、肌肉注射imim、皮下注射、皮下注射ih ih 被动扩散滤过被动扩散滤过给药方式与血药浓度的关系给药方式与血药浓度的关系 （二）注射给药（二）注射给药特殊的注射给药特殊的注射给药 鞘内注射鞘内注射鞘内注射鞘内注射 动脉内注射动脉内注射动脉内注射动脉内注射 心室内注射心室内注射心室内注射心室内注射吸收迅速，吸收迅速，1-2min1-2min起起作用，作用，不亚于静脉注射不亚于静脉注射。因为：因为：肺泡表面积大肺泡表面积大（约（约100m100m2 2）血流量大血流量大(肺泡毛细血管肺泡毛细血管 面积面积80m80m2 2)肺泡囊壁薄肺泡囊壁薄（由单层上皮（由单层上皮细胞所构成），与毛细血管细胞所构成），与毛细血管壁的厚度只有壁的厚度只有0.5-1m0.5-1m（三）呼吸道吸入给药（三）呼吸道吸入给药1.1.全身作用：全身作用：气态气态全麻药全麻药、易气化（色甘酸钠）易气化（色甘酸钠）微粒的大小微粒的大小：通常吸入气雾剂的微粒大小以在通常吸入气雾剂的微粒大小以在2 25m5m范围范围内最适宜。内最适宜。2.2.局部作用：局部作用：沙丁胺醇沙丁胺醇 目的是在目的是在皮肤、眼、鼻、咽喉皮肤、眼、鼻、咽喉等部位产生等部位产生局部局部作用。作用。腱鞘炎腱鞘炎 封闭疗法封闭疗法 普鲁卡因（局麻药）普鲁卡因（局麻药）止痛止痛 醋酸强的松（激素类药物）醋酸强的松（激素类药物）抗炎抗炎（四）局部给药（四）局部给药 经皮给药：经皮给药：为了使药物血药浓度维持较长为了使药物血药浓度维持较长为了使药物血药浓度维持较长为了使药物血药浓度维持较长t t t t(属属属属全身全身全身全身给药给药给药给药)。如：如：硝酸甘油缓释贴皮剂硝酸甘油缓释贴皮剂 直肠给药：直肠给药：1.1.局部作用：局部作用：开塞露、甘油栓开塞露、甘油栓治疗便秘治疗便秘2.2.全身作用：全身作用：水合氯醛水合氯醛小儿惊厥小儿惊厥 抗生素抗生素 肺炎、肠炎等肺炎、肠炎等影响分布的因素：影响分布的因素：1.1.血浆蛋白结合血浆蛋白结合 1 1 1 1）游离型药物游离型药物游离型药物游离型药物可可可可跨膜转运：有药理活性，可被代谢跨膜转运：有药理活性，可被代谢跨膜转运：有药理活性，可被代谢跨膜转运：有药理活性，可被代谢2 2 2 2）结合型药物）结合型药物）结合型药物）结合型药物不能不能不能不能跨膜转运：无活性，不被代谢，跨膜转运：无活性，不被代谢，跨膜转运：无活性，不被代谢，跨膜转运：无活性，不被代谢，是是是是暂时的暂时的暂时的暂时的贮存形式，故作用时间延长贮存形式，故作用时间延长贮存形式，故作用时间延长贮存形式，故作用时间延长3 3 3 3）有饱和现象）有饱和现象）有饱和现象）有饱和现象4 4 4 4）有竞争性置换）有竞争性置换）有竞争性置换）有竞争性置换 药物从血循到达药物从血循到达药物从血循到达药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄作用、储存、代谢、排泄作用、储存、代谢、排泄作用、储存、代谢、排泄等部位等部位等部位等部位和组织的过程。和组织的过程。和组织的过程。和组织的过程。二、分布二、分布(distribution)(distribution)同时服用两个高蛋白结合率同时服用两个高蛋白结合率的药物临床有可能会出现什的药物临床有可能会出现什么情况么情况 药物与血浆蛋白结合药物与血浆蛋白结合药物与血浆蛋白结合药物与血浆蛋白结合特异性低特异性低特异性低特异性低，且血浆蛋白，且血浆蛋白，且血浆蛋白，且血浆蛋白结合点有限结合点有限结合点有限结合点有限，故合用两种血浆蛋白结合率高的药物可产生故合用两种血浆蛋白结合率高的药物可产生故合用两种血浆蛋白结合率高的药物可产生故合用两种血浆蛋白结合率高的药物可产生竞争性置换竞争性置换竞争性置换竞争性置换2.2.器官血流量器官血流量 硫喷妥钠硫喷妥钠的再分布的再分布3.3.药物与组织的亲和力药物与组织的亲和力（其实是主动转运）（其实是主动转运）（其实是主动转运）（其实是主动转运）碘碘碘碘浓集于甲状腺，浓集于甲状腺，浓集于甲状腺，浓集于甲状腺，钙钙钙钙沉积于骨骼，沉积于骨骼，沉积于骨骼，沉积于骨骼，氯喹氯喹氯喹氯喹肝脏分布多，肝脏分布多，肝脏分布多，肝脏分布多，四环素四环素四环素四环素易与新生骨牙组织易与新生骨牙组织易与新生骨牙组织易与新生骨牙组织不可逆结合不可逆结合不可逆结合不可逆结合4.体液的体液的PH值及药物的解离度（值及药物的解离度（Ka）细胞内液细胞内液细胞内液细胞内液pHpH为为为为7.07.0，细胞外液，细胞外液，细胞外液，细胞外液pHpH为为为为7.47.4膜孔膜孔膜孔膜孔5.5.血脑屏障血脑屏障 (Blood-brain barrier)(Blood-brain barrier)血脑屏障的通透性并非一成不变血脑屏障的通透性并非一成不变 青霉素在健康人即使注射青霉素在健康人即使注射青霉素在健康人即使注射青霉素在健康人即使注射大剂量也难进入大剂量也难进入大剂量也难进入大剂量也难进入脑脊液，而脑脊液，而脑脊液，而脑脊液，而脑膜炎患者脑膜炎患者脑膜炎患者脑膜炎患者可使血脑屏障可使血脑屏障可使血脑屏障可使血脑屏障通透性通透性通透性通透性增加增加增加增加，青霉素能在脑内达到有效治疗浓度，青霉素能在脑内达到有效治疗浓度，青霉素能在脑内达到有效治疗浓度，青霉素能在脑内达到有效治疗浓度 胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障。胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障。几乎所有的药物均能几乎所有的药物均能穿透胎盘进入胎儿体内穿透胎盘进入胎儿体内 妊娠前三个月的孕妇禁用任何药物妊娠前三个月的孕妇禁用任何药物。胎盘屏障胎盘屏障 （Placental barrierPlacental barrier）三、代谢三、代谢（MetabolismMetabolism）亦称亦称生物转化生物转化(Biotransformation)(Biotransformation)指药物在指药物在生物体生物体内发生内发生化学结构变化化学结构变化的过程。的过程。（一）代谢部位（一）代谢部位:肝脏。肝脏。肝脏。肝脏。（二）代谢步骤：（二）代谢步骤：相反应相反应相反应相反应：氧化、还原、水解氧化、还原、水解氧化、还原、水解氧化、还原、水解（引入或脱去（引入或脱去（引入或脱去（引入或脱去-OH-OH、-NH2-NH2）使多数药物灭活使多数药物灭活使多数药物灭活使多数药物灭活 增加极性（亲水），有利于肾排泄增加极性（亲水），有利于肾排泄增加极性（亲水），有利于肾排泄增加极性（亲水），有利于肾排泄相反应相反应相反应相反应：结合结合结合结合（葡萄糖醛酸、硫酸与（葡萄糖醛酸、硫酸与（葡萄糖醛酸、硫酸与（葡萄糖醛酸、硫酸与 相反应产物结合）相反应产物结合）相反应产物结合）相反应产物结合）进一步增加极性，有利于肾排泄进一步增加极性，有利于肾排泄进一步增加极性，有利于肾排泄进一步增加极性，有利于肾排泄（1 1）失去活性：）失去活性：）失去活性：）失去活性：多数药物多数药物多数药物多数药物（2 2）形成有活性的代谢物：）形成有活性的代谢物：）形成有活性的代谢物：）形成有活性的代谢物：少数，如阿司匹林少数，如阿司匹林少数，如阿司匹林少数，如阿司匹林水杨酸水杨酸水杨酸水杨酸（3 3）形成有毒性的代谢物：少数）形成有毒性的代谢物：少数）形成有毒性的代谢物：少数）形成有毒性的代谢物：少数，如哌替啶，扑热息痛，如哌替啶，扑热息痛，如哌替啶，扑热息痛，如哌替啶，扑热息痛 -故故故故生物转化不能说是解毒过程生物转化不能说是解毒过程生物转化不能说是解毒过程生物转化不能说是解毒过程（三）代谢后药理活性的改变（三）代谢后药理活性的改变1.1.专一性的酶：专一性的酶：如如AChE灭活灭活ACh。2.2.肝微粒体酶系：主是氧化酶系细胞色素肝微粒体酶系：主是氧化酶系细胞色素P P450450，其存在于其存在于肝肝细胞内质网中，并能促进细胞内质网中，并能促进药药物转物转 化，故简称化，故简称肝药酶肝药酶。肝药酶特点：肝药酶特点：非专一性酶、个体差异大、活性有限、非专一性酶、个体差异大、活性有限、易受药物的诱导或抑制。易受药物的诱导或抑制。（四）药物代谢的酶（四）药物代谢的酶（五）药物对肝药酶的影响（五）药物对肝药酶的影响1.1.药酶诱导剂：药酶诱导剂：利福平、苯巴比妥利福平、苯巴比妥n n能增强药酶活性或促进药酶的合成的药物；能增强药酶活性或促进药酶的合成的药物；能增强药酶活性或促进药酶的合成的药物；能增强药酶活性或促进药酶的合成的药物；n n能加速本身或其他药物的代谢，药效降低。能加速本身或其他药物的代谢，药效降低。能加速本身或其他药物的代谢，药效降低。能加速本身或其他药物的代谢，药效降低。2.2.药酶抑制剂：药酶抑制剂：异烟肼、氯霉素异烟肼、氯霉素n n凡能使药酶活性或减少药酶合成的药物；凡能使药酶活性或减少药酶合成的药物；凡能使药酶活性或减少药酶合成的药物；凡能使药酶活性或减少药酶合成的药物；n n减慢某些药物的代谢，使其药效加强，甚中毒。减慢某些药物的代谢，使其药效加强，甚中毒。减慢某些药物的代谢，使其药效加强，甚中毒。减慢某些药物的代谢，使其药效加强，甚中毒。l药酶诱导药酶诱导 苯巴比妥、利福平苯巴比妥、利福平l药酶抑制药酶抑制氯霉素、异烟肼氯霉素、异烟肼无诱导无诱导苯巴比妥诱导苯巴比妥诱导苯并芘诱导苯并芘诱导氯苯唑胺氯苯唑胺(骨松药骨松药)浓度（浓度（g/g组织）组织）时间（小时）时间（小时）大鼠，大鼠，iv诱导剂诱导剂2次次/日日 4日日四、排泄（四、排泄（Excretion)Excretion)药物排泄：药物排泄：药物药物原型原型及及其代谢产物其代谢产物排出体外的排出体外的过程。与生物转化统称为过程。与生物转化统称为消除消除。肾脏肾脏是主要排泄器官，是主要排泄器官，消化道、肺、消化道、肺、汗腺、唾液、泪液、乳汁（利汗腺、唾液、泪液、乳汁（利 福平）福平）等也可排泄药物。等也可排泄药物。36363636 滤过滤过 游离型药物及代谢物游离型药物及代谢物游离型药物及代谢物游离型药物及代谢物均可经肾小球滤过，均可经肾小球滤过，均可经肾小球滤过，均可经肾小球滤过，结合型药物结合型药物结合型药物结合型药物则不能，故血浆蛋白结合率高的药物排泄慢。则不能，故血浆蛋白结合率高的药物排泄慢。则不能，故血浆蛋白结合率高的药物排泄慢。则不能，故血浆蛋白结合率高的药物排泄慢。（一）肾脏排泄（一）肾脏排泄被动重吸收被动重吸收 药物自肾小球滤过后随着水分的重吸收而被浓缩，药物自肾小球滤过后随着水分的重吸收而被浓缩，药物自肾小球滤过后随着水分的重吸收而被浓缩，药物自肾小球滤过后随着水分的重吸收而被浓缩，故在故在故在故在肾小管腔的药物浓度远超过血药浓度肾小管腔的药物浓度远超过血药浓度肾小管腔的药物浓度远超过血药浓度肾小管腔的药物浓度远超过血药浓度。此浓度差决定此浓度差决定此浓度差决定此浓度差决定药物主要在肾小管重吸收入血液。药物主要在肾小管重吸收入血液。药物主要在肾小管重吸收入血液。药物主要在肾小管重吸收入血液。肾小球滤过率肾小球滤过率肾小球滤过率肾小球滤过率125ml/min125ml/min125ml/min125ml/min终尿终尿终尿终尿1ml/min1ml/min1ml/min1ml/min主动分泌主动分泌 近曲小管近曲小管近曲小管近曲小管以主动转运方式将药物自血浆分泌入肾小以主动转运方式将药物自血浆分泌入肾小以主动转运方式将药物自血浆分泌入肾小以主动转运方式将药物自血浆分泌入肾小管内。管内。管内。管内。经同一机制转运的药物合用经同一机制转运的药物合用经同一机制转运的药物合用经同一机制转运的药物合用可竞争转运载体产生可竞争转运载体产生可竞争转运载体产生可竞争转运载体产生竟竟竟竟争性抑制争性抑制争性抑制争性抑制。如：。如：。如：。如：丙磺舒丙磺舒丙磺舒丙磺舒-青霉素青霉素青霉素青霉素 噻嗪类噻嗪类噻嗪类噻嗪类-尿酸尿酸尿酸尿酸 改变尿液改变尿液pHpH值可改变药物排泄速度，用值可改变药物排泄速度，用于药物中毒的解救。于药物中毒的解救。LiverGutPortal veinBile duct二、消化道排泄二、消化道排泄 胆汁排泄胆汁排泄 如如：利福平治疗重症胆道感染利福平治疗重症胆道感染 肝肠循环肝肠循环 （enterohepaticenterohepatic circulation)circulation)经胆汁排入十二指肠的经胆汁排入十二指肠的药物（结合型）药物（结合型），部分可再经，部分可再经小肠小肠水解水解（游离）（游离）又重新被吸收，经门静脉进入肝脏，这种现象又重新被吸收，经门静脉进入肝脏，这种现象 意义意义(强心苷强心苷)大药量反复肝肠循环可延长作用时间和半衰期大药量反复肝肠循环可延长作用时间和半衰期（三）乳汁排泄（三）乳汁排泄（四）肺脏排泄（四）肺脏排泄检查呼出气中乙醇量是诊断酒后驾车的快速简便的方法检查呼出气中乙醇量是诊断酒后驾车的快速简便的方法检查呼出气中乙醇量是诊断酒后驾车的快速简便的方法检查呼出气中乙醇量是诊断酒后驾车的快速简便的方法血药浓度变化的时间过程血药浓度变化的时间过程 Time course of drug concentrationTime course of drug concentration第三节第三节 用药后，体内药量（浓度）随时间而变化，用药后，体内药量（浓度）随时间而变化，这种变化叫做这种变化叫做时量关系时量关系。通常以。通常以血浆药物浓度血浆药物浓度为为纵坐标，以时间为横坐标作图，即纵坐标，以时间为横坐标作图，即时量曲线时量曲线。一、时量关系一、时量关系潜潜 伏伏 期期潜潜 伏伏 期期血血血血药药药药浓浓浓浓度度度度时间时间时间时间（h h h h）有有 效效 期期有有 效效 期期失效失效失效失效起效起效起效起效峰浓度峰浓度峰浓度峰浓度CmaxCmaxCmaxCmax一次血管外给药后药物浓度时间曲线一次血管外给药后药物浓度时间曲线消消消消除除除除相相相相吸吸吸吸收收收收分分分分布布布布相相相相最小有效浓度最小有效浓度最小有效浓度最小有效浓度(MEC)(MEC)(MEC)(MEC)最小中毒浓度（最小中毒浓度（最小中毒浓度（最小中毒浓度（MTCMTCMTCMTC）达峰时间达峰时间达峰时间达峰时间TmaxTmaxTmaxTmax非静脉注射给药的时量曲线非静脉注射给药的时量曲线（n n n ng g g g/m m m mL L L L）残残 留留 期期残残 留留 期期42 时时 间间 血浆药物浓度血浆药物浓度(mg/L)(mg/L)一次口服一次口服 一次静脉注射一次静脉注射 同一病人分别一次口服和静注阿司匹林同一病人分别一次口服和静注阿司匹林同一病人分别一次口服和静注阿司匹林同一病人分别一次口服和静注阿司匹林650mg650mg650mg650mg后的药时曲线后的药时曲线后的药时曲线后的药时曲线吸收相吸收相吸收相吸收相分布相分布相分布相分布相消除相消除相消除相消除相CmaxTmax二、药物消除动力学二、药物消除动力学 指体内药物转消除的速率过程。按照指体内药物转消除的速率过程。按照药物消除速率药物消除速率与与血药浓度血药浓度之间的关系不同，之间的关系不同，可将动力学过程分为两类：可将动力学过程分为两类：（一）一级消除动力学（一）一级消除动力学 （first-order elimination kineticsfirst-order elimination kinetics）（二）零级消除动力学（二）零级消除动力学 （zero-order elimination kineticszero-order elimination kinetics）一、一级消除动力学：一、一级消除动力学：n=1n=1n=1n=1时，时，时，时，dC/dt=-keCdC/dt=-keC特点：特点：特点：特点：1.1.1.1.单位时间内消除药量与血药浓度成正比（恒比消除）单位时间内消除药量与血药浓度成正比（恒比消除）单位时间内消除药量与血药浓度成正比（恒比消除）单位时间内消除药量与血药浓度成正比（恒比消除）2.2.2.2.用药量用药量用药量用药量没有超过机体最大消除能力。没有超过机体最大消除能力。没有超过机体最大消除能力。没有超过机体最大消除能力。3.3.3.3.大多数药物属于此类消除大多数药物属于此类消除大多数药物属于此类消除大多数药物属于此类消除 二、零级消除动力学：二、零级消除动力学：n=0n=0n=0n=0 时，时，时，时，dC/dt=-kdC/dt=-kdC/dt=-kdC/dt=-k0 0 0 0特点：特点：特点：特点：1.1.1.1.单位时间内消除的药量固定不变（恒量消除）单位时间内消除的药量固定不变（恒量消除）单位时间内消除的药量固定不变（恒量消除）单位时间内消除的药量固定不变（恒量消除）2.2.2.2.机体达最大消除能力机体达最大消除能力机体达最大消除能力机体达最大消除能力，易蓄积中毒，易蓄积中毒，易蓄积中毒，易蓄积中毒血药浓度因不断消除而随时间不断衰减血药浓度因不断消除而随时间不断衰减 微分方程：微分方程：dC/dt=-kCdC/dt=-kCn n消除速率常数消除速率常数 0 0 0 0202020204040404060606060808080801001001001001 1 1 1 5 5 5 51010101050505050100100100100图图图图-零级动力学和一级动力学的药时曲线零级动力学和一级动力学的药时曲线零级动力学和一级动力学的药时曲线零级动力学和一级动力学的药时曲线 左图为常规坐标图，右图为半对数坐标图左图为常规坐标图，右图为半对数坐标图左图为常规坐标图，右图为半对数坐标图左图为常规坐标图，右图为半对数坐标图t t t t1 1 1 1t t t t2 2 2 2t t t t1 1 1 1t t t t2 2 2 2斜率斜率斜率斜率=-Ke/2.303=-Ke/2.303=-Ke/2.303=-Ke/2.303一级一级一级一级一级一级一级一级零级零级零级零级零级零级零级零级斜率斜率斜率斜率=-K=-K=-K=-K0 0 0 0 dC/dt=-k dC/dt=-k0 0 积分得：积分得：积分得：积分得：C C C Ct t t t=-k=-k=-k=-k0 0 0 0t+Ct+Ct+Ct+C0 0 0 0零级消除动力学零级消除动力学药动学重要参数药动学重要参数 Important Parameters in PharmacokineticsImportant Parameters in Pharmacokinetics 第第 四四 节节 零级消除动力学零级消除动力学零级消除动力学零级消除动力学:t t t t1/21/21/21/2=0.5 =0.5 =0.5 =0.5 C C C C0 0 0 0/k/k/k/k一级消除动力学一级消除动力学一级消除动力学一级消除动力学:t t t t1/21/21/21/2=0.693/Ke =0.693/Ke =0.693/Ke =0.693/Ke t t t t1/21/21/21/2t t t t1/21/21/21/2t t t t1/21/21/21/2t t t t1/21/21/21/2t t t t1/21/21/21/2Slope(Slope(Slope(Slope(斜率斜率斜率斜率)=-)=-)=-)=-Ke/2.303Ke/2.303Ke/2.303Ke/2.303时间（时间（时间（时间（h h h h）时间（时间（时间（时间（h h h h）血浆药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度单位时间消除药量单位时间消除药量单位时间消除药量单位时间消除药量与血药浓度成正比与血药浓度成正比与血药浓度成正比与血药浓度成正比 单位时间消除药量不变单位时间消除药量不变单位时间消除药量不变单位时间消除药量不变 Slope(Slope(Slope(Slope(斜率斜率斜率斜率)=-K)=-K)=-K)=-K0 0 0 0 血浆药物浓度消除一半所需时间，是药物血浆药物浓度消除一半所需时间，是药物在体内消除快慢的重要参数。在体内消除快慢的重要参数。一、消除半衰期一、消除半衰期（elimination half-life,telimination half-life,telimination half-life,telimination half-life,t1/21/21/21/2）药物半衰期的意义药物半衰期的意义1.1.确定给药间隔时间的主要依据；确定给药间隔时间的主要依据；4.4.药物分类药物分类3.3.了解肝肾消除器官功能状态。了解肝肾消除器官功能状态。2.2.预测连续给药后达到稳态的时间预测连续给药后达到稳态的时间和停药后药物从体内消除所需时间；和停药后药物从体内消除所需时间；87.5%94%97%87.5%94%97%87.5%94%97%87.5%94%97%药物在体内积蓄和消除半衰期的关系药物在体内积蓄和消除半衰期的关系药物在体内积蓄和消除半衰期的关系药物在体内积蓄和消除半衰期的关系多次间歇给药的药时曲线多次间歇给药的药时曲线时间（半衰期）时间（半衰期）稳态血药浓度稳态血药浓度 CssCss血血药药浓浓度度二、多次给药的稳态血药浓度二、多次给药的稳态血药浓度 （steady-state concentrationsteady-state concentrationsteady-state concentrationsteady-state concentration，CssCssCssCss）1.目的：目的：多次给药使血药浓度达多次给药使血药浓度达靶浓度靶浓度 (有效而不产生毒性反应的稳态血药浓度）有效而不产生毒性反应的稳态血药浓度）Css-max MEC2.怎样缩小波动度？怎样缩小波动度？?50505050 某病人病情危急，需立即达某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药到稳态浓度以控制，应如何给药 问问 题题 s其它方法其它方法 s缩短给药间隔时间缩短给药间隔时间 s加大剂量加大剂量三种不同给药方案对对稳态浓度的影响三种不同给药方案对对稳态浓度的影响C C C C：负荷量给药：负荷量给药：负荷量给药：负荷量给药A:A:A:A:缩短给药时间缩短给药时间缩短给药时间缩短给药时间B B B B：增加给药剂量：增加给药剂量：增加给药剂量：增加给药剂量A AB BC C首剂加倍首剂加倍二、生物利用度二、生物利用度(bioavailability,F)(bioavailability,F)给予一定剂量的药物后给予一定剂量的药物后进入全身血液循环的进入全身血液循环的药物药物的的百分率百分率。生物利用度：生物利用度：不但不但表示药物进入全身血液循环的表示药物进入全身血液循环的表示药物进入全身血液循环的表示药物进入全身血液循环的程度，程度，还还表示进入血液循环的表示进入血液循环的表示进入血液循环的表示进入血液循环的速度。速度。A:A:A:A:吸收速度快、吸收速度快、吸收速度快、吸收速度快、吸收量完全吸收量完全吸收量完全吸收量完全B B B B：吸收速度与：吸收速度与：吸收速度与：吸收速度与A A A A相同相同相同相同 但吸收量仅为但吸收量仅为但吸收量仅为但吸收量仅为A50%A50%A50%A50%C:C:C:C:吸收量完全，吸收量完全，吸收量完全，吸收量完全，但吸收速度为但吸收速度为但吸收速度为但吸收速度为A50%A50%A50%A50%A为北京制药厂产品为北京制药厂产品 B和和C为济南制药厂生为济南制药厂生产的两批产品产的两批产品(地高辛地高辛)制剂晶型、颗粒大小、生产质量控制的不同，制剂晶型、颗粒大小、生产质量控制的不同，制剂晶型、颗粒大小、生产质量控制的不同，制剂晶型、颗粒大小、生产质量控制的不同，会影响制剂的会影响制剂的会影响制剂的会影响制剂的崩解和溶解，崩解和溶解，崩解和溶解，崩解和溶解，从而改变药物的吸从而改变药物的吸从而改变药物的吸从而改变药物的吸收速度和程度收速度和程度收速度和程度收速度和程度（生物利用度）。（生物利用度）。（生物利用度）。（生物利用度）。时间时间时间时间血血血血药药药药浓浓浓浓度度度度三种不同的生物利用度三种不同的生物利用度三种不同的生物利用度三种不同的生物利用度峰浓度峰浓度峰浓度峰浓度达峰时间达峰时间达峰时间达峰时间MTCMTC学习重点环节学习重点环节1.1.离子障离子障2.2.首过消除首过消除3.3.药酶诱导剂？药酶抑制剂？药酶诱导剂？药酶抑制剂？4.4.结合型药物和游离型药物结合型药物和游离型药物5.5.一级消除和零级消除一级消除和零级消除6.t6.t1/21/2&F&F典型试题分析典型试题分析1.1.弱酸性药物在酸性尿液中：弱酸性药物在酸性尿液中：解离解离 再吸收再吸收 排泄排泄 。2.A2.A、B B两药竞争性与血浆蛋白结合，单用两药竞争性与血浆蛋白结合，单用A A药时药时 其其t t1/21/2为为5h5h，A A、B B两药合用后两药合用后A A药的药的t t1/21/2是：是：A.A.大于大于5h B.5h B.小于小于5h C.5h C.等于等于5h D.5h D.大于大于10h10h