肿瘤靶向治疗基本原理及分类课件

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肿瘤治疗现状肿瘤治疗现状 外科手术外科手术 放射治疗放射治疗 化疗化疗 中医药中医药 介入疗法介入疗法 生物疗法生物疗法 基因疗法基因疗法 关键词:切除肿块关键词:切除肿块 缺点:刺激肿瘤生长,加速肿瘤转移缺点:刺激肿瘤生长,加速肿瘤转移 关键词:杀死局部肿瘤细胞关键词:杀死局部肿瘤细胞 缺点:后遗症较多缺点:后遗症较多 关键词:杀死肿瘤细胞关键词:杀死肿瘤细胞 缺点:副作用大缺点:副作用大 关键词:抑制肿瘤生长关键词:抑制肿瘤生长 缺点:杀伤力较弱缺点:杀伤力较弱 关键词:抑制、破坏肿瘤关键词:抑制、破坏肿瘤 缺点:费用昂贵缺点:费用昂贵关键词:癌基因和抑癌基因关键词:癌基因和抑癌基因 缺点:科研阶段缺点:科研阶段 手术或化疗、生物疗法联合关键词:破坏肿瘤生存环境关键词:破坏肿瘤生存环境 缺点:费用昂贵缺点:费用昂贵 ,操作有难度,操作有难度肿瘤治疗现状 外科手术 关键词:切除肿块 关键词:杀死局部肿1靶向治疗层次器官靶向 针对某个器官,例如某种药物只对某个器官的肿瘤有效 细胞靶向 分子靶向 针对某种类别的肿瘤细胞,药物进入体内后可选择性地与这类细胞特异性地结合,从而引起细胞凋亡。如:40年代用碘131治疗甲状腺癌。针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的某部分分子,或者是指一个核苷酸的片段,或者一个基因产物进行治疗 靶向治疗层次器官靶向 针对某个器官,例如某种药物只对某个器官2分子靶向治疗原理肿瘤分子靶向治疗是利用具有一定特异性的载体,将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位,把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内,而尽量减少对正常细胞、组织或器官的功能的影响,从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。分子靶向治疗原理肿瘤分子靶向治疗是利用具有一定特异性的载体,3肿瘤分子靶向诊疗基本程序 取材手术活检、穿刺活检、镜下取材、抽取积液收集体液脱落细胞等。检测,确定肿瘤靶位用药治疗分子靶点检测肿瘤标志物肿瘤分子靶向诊疗基本程序 取材手术活检、穿刺活检、镜下取材、4分子靶点检测方法免疫组织化学(IHC)荧光原位杂交(FISH)显色原位杂交(CISH)Southern印记杂交(Southern blot)PT-PCR,Realtime PCR等分子靶点检测方法免疫组织化学(IHC)5高亲合力高通透性高特异性高同源性高稳定性理想的靶向药物高亲合力高通透性高特异性高同源性高稳定性理想的靶向药物6传统化疗药物传统化疗药物分子靶向药物分子靶向药物作用靶点作用靶点DNA,RNA或蛋白质 特定蛋白分子,核苷酸片断选择特异性选择特异性差强治疗效果治疗效果差别很大效果明显不良反应不良反应消化道和造血系统少有,但独特反应分子靶向药物与传统化疗药物对比传统化疗药物分子靶向药物作用靶点DNA,RNA或蛋白质特定蛋7靶向治疗药物分类1.肿瘤细胞表面靶标的单克隆抗体单克隆抗体。是通过直接激活抗体依赖的细胞毒作用,激活补体途径或与细胞膜受体结合对抗膜介导的生长控制作用。(1)抗HER2抗体:曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、美坦生T-DM1 (2)抗CD20、CD30抗体:利妥昔单抗、Adcetris (3)抗EGFR(表皮生长因子受体)抗体:西妥昔单抗、帕尼单抗 (4)抗VEGF(血管内皮生长因子)受体:贝伐单抗 (5)抗CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4)抗体:Ipilimumab 晚期恶黑靶向治疗药物分类1.肿瘤细胞表面靶标的单克隆抗体。82.酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂。酪氨酸激酶是促成蛋白质酪氨酸残基发生磷酸化的一种蛋白激酶,在细胞生长、分化、增殖方面有重要作用。(1)以Bcr-Abl 融合蛋白为靶点的酪氨酸激酶抑制剂(CML):伊马替尼(c-Kit、PDGFR)、尼罗替尼、达沙替尼。(2)以表皮生长因子受体为靶点的酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI,19.21外显子突变的EGFR基因):吉非替尼、厄洛替尼、阿帕替尼。(3)ALK基因重排(最常见的是 EML4-ALK 易位)可见于约 2%-7%的 NSCLC,启动了间变淋巴瘤激酶通路,抑制药物:克唑替尼。(4)多靶点酪氨酸激酶抑制剂,阻断VEGF/RAF/MER/ERK介导的多信号转导通路:索拉菲尼(多吉美)、舒尼替尼,用于晚期肾癌和肝癌。2.酪氨酸激酶抑制剂。93.血管生成抑制剂血管生成抑制剂。肿瘤血管生长速度可达正常血管的200倍,已知正调节因子有VEGF(血管内皮细胞因子)、PDGF(血小板衍生生长因子)、FGF(碱性成纤维细胞生长因子)、TGF(转化生长因子)等10余种。(1)循环VEGF抑制剂:阿柏西普(Ziv-aflibercept)、贝伐单抗。(2)多靶点酪氨酸激酶抑制剂也可以VEGF抗血管生成。3.血管生成抑制剂。104.细胞分化诱导剂细胞分化诱导剂。恶性肿瘤由于基因调控异常,导致成熟分化障碍。目前研究最深入的细胞分化诱导剂是维A酸类:全反式视黄酸ATRA、9/13-顺式维A酸。该类药物可激活维A酸核受体(RAR)蛋白,使之与特定DNA序列基因调控区结合,从而调控特定基因的转录活性,调节细胞的分化、增殖凋亡。4.细胞分化诱导剂。115.其他(1)雷帕霉素靶点(mTOR)抑制剂,阻断细胞周期G1向S进展,用于治疗晚期肾癌、乳腺癌。依维莫司。(2)泛素-蛋白酶体抑制剂,用于治疗多发骨髓瘤等。硼替佐米。(3)BRAF突变抑制剂,达拉菲尼、维罗非尼。(4)肿瘤代谢底物靶点,碘131治疗甲状腺癌。等等。5.其他12Thank You!Thank You!13BRAF基因位于人染色体7q34,是Ras-Raf-MEK-ERK信号转导通路重要的转导因子,主要通过有丝蛋白激酶通路中的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶来发挥作用,该酶将细胞表面的受体和RAS蛋白通过MEK和ERK与核内的转录因子相连接,启动多种因子参与调控细胞内多种生物学事件,如细胞生长、分化和凋亡等。BRAF在结直肠癌的高、中、低分化中表达的阳性率差异明显,肿瘤分化程度越低,BRAF阳性表达率越高。最新的研究显示,西妥昔单抗(爱必妥)治疗的有效性受KRAS基因和BRAF基因状态的影响,突变型的KRAS基因和BRAF基因无需EGFR接收信号能够自动活化该通路并启动下游信号的转导,因此只有野生型KRAS和BRAF基因的患者才能从抗EGFR的治疗中获益,而突变型的患者则不能。因此,美国国立综合癌症网络(NCCN)推荐在使用抗EGFR单克隆抗体进行治疗之前,先对患者进行KRAS和BRAF基因突变检测。BRAF基因位于人染色体7q34,是Ras-Raf-MEK14
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