第二代抗精神病药物课件

代抗精神病药物代抗精神病药物1950 发现阿立哌唑发现阿立哌唑 (1988)(1988)菊地哲郎菊地哲郎 DA DA 自身受体激动剂自身受体激动剂DA DA 自身受体激动剂，突触后自身受体激动剂，突触后 D2 D2 受体拮抗剂受体拮抗剂 (D2(D2 部分激动部分激动)19601970198019902000氯丙嗪 (1952)氟哌啶醇 (1958)舒必利 (1969)氯氮平(1990)利培酮 (1994)奥氮平 (1996)喹硫平 (1997)齐拉西酮(2001)阿立哌唑(2002)多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂55羟色胺羟色胺-多巴胺拮抗剂多巴胺拮抗剂 （SDAsSDAs）发现多巴胺受体阻断后的反应(1963-66)发现多巴胺自身受体发现多巴胺自身受体 (1972)(1972)建立了受体结合方法(1975)D1 和 D2 受体的分类 (1979)通过克隆技术对多巴胺受体亚型进行分类(1988-91)5-HT2A拮抗与阴性症状改善的关系 (1982-85)对抗精神病药物作用机制对抗精神病药物作用机制研究研究氯氮平 (1971)氯氮平的再研究 (Kane,1988)利坦色林 (1982)抗精神病药物的发展历史抗精神病药物的发展历史ECTECT利血平利血平氯丙嗪氯丙嗪氟哌啶醇氟哌啶醇氟奋乃静氟奋乃静硫利达嗪硫利达嗪氯氮平氯氮平利培酮利培酮奥氮平奥氮平喹硫平喹硫平齐拉西酮齐拉西酮1930s1940s1950s1960s1970s 1980s 1990s2000+第二代：非典型抗精神病药第二代：非典型抗精神病药第二代：非典型抗精神病药第二代：非典型抗精神病药第一代传统抗精神病药第一代传统抗精神病药第一代传统抗精神病药第一代传统抗精神病药佐替平佐替平氨磺必利氨磺必利 阿立哌唑阿立哌唑精神障碍药物治疗发展史精神障碍药物治疗发展史精神分裂症“规范化治疗”概念的提出 近年来，近年来，“规范化治疗规范化治疗”的概念已在多的概念已在多个学科受到关注，并大大促进了临床治个学科受到关注，并大大促进了临床治疗水平的提高。精神科学作为医疗领域疗水平的提高。精神科学作为医疗领域发展最快的学科之一，发展最快的学科之一，同时，该病对人同时，该病对人类生命健康影响最为突出、造成社会疾类生命健康影响最为突出、造成社会疾病负担最大。因此，规范化治疗更是不病负担最大。因此，规范化治疗更是不容忽视。容忽视。精神分裂症规范化治疗的概念即规范化的治疗程序即规范化的治疗程序,以达到走弯路最小、不良反应最小、费用开支最以达到走弯路最小、不良反应最小、费用开支最小、后续问题最小和疗效最大的小、后续问题最小和疗效最大的“四小一大四小一大”原则原则精神分裂症药物规范的治疗程序幻觉妄想状态幻觉妄想状态不依从患者不依从患者依从患者依从患者注射典型注射典型和不典型和不典型抗精神病抗精神病药物药物非典型抗精非典型抗精神病药物神病药物+注射苯二氮注射苯二氮卓类药物卓类药物口服或注射口服或注射非典型（经非典型（经济状况许可）济状况许可）或典型抗精或典型抗精神病药物神病药物无效，无效，ECT*治疗治疗典型或非典型典型或非典型抗精神病药合抗精神病药合并增效剂并增效剂典型或非典典型或非典型抗精神病型抗精神病药合并使用药合并使用有效继续有效继续无效无效有效继续有效继续如果有效，口如果有效，口服相应药物或服相应药物或注射长效非典注射长效非典型药物治疗，型药物治疗，换用长效非典型换用长效非典型药物，或者换另药物，或者换另一种非典型或典一种非典型或典型药物；如果仍型药物；如果仍无效，换用第三无效，换用第三种非典型或典型种非典型或典型药物；可谨慎使药物；可谨慎使用氯氮平或电抽用氯氮平或电抽搐治疗搐治疗无效无效有效继续有效继续氯氮平氯氮平以以幻幻觉觉妄妄想想为为主主要要临临床床相相首首次次发发作作患患者者中国精神分裂症防治指南中国精神分裂症防治指南精神分裂症全程治疗精神分裂症全程治疗足量足程原则急急性性期期：每每种种药药物物至至少少用用足足8 81212周周，若若仍仍无无效效才才考考虑换药虑换药巩固期巩固期:原有效剂量继续治疗原有效剂量继续治疗3-63-6个月个月因为疾病复发多在急性期治疗后的因为疾病复发多在急性期治疗后的6 6个月内个月内 维持期：维持期：逐渐减量逐渐减量,建立治疗窗进行较长时间治疗建立治疗窗进行较长时间治疗KaneKane主张主张,首发病人首发病人5 5年年,复发病人终生复发病人终生1008060402000 12 24 36 48 60 72 84没没有有足足程程治治疗疗意意味味着着复复发发Gitlin M,et al.美国精神病学杂志美国精神病学杂志 2001;158:183542未复发病人的百分比未复发病人的百分比%停药后的周数停药后的周数稳定病人中断治疗后稳定病人中断治疗后,78%,78%在一年内复发在一年内复发,96%,96%在两年内复发在两年内复发未复发者未复发者N=53复复 发发 的的 危危 害害患者的认知功能进一步受损，工作、交际和生活能力患者的认知功能进一步受损，工作、交际和生活能力 进一步丧失，生活质量下降进一步丧失，生活质量下降导致神经退行性变和大脑的永久性损伤导致神经退行性变和大脑的永久性损伤增加治疗的难度增加治疗的难度,预示着最终预后的不良预示着最终预后的不良给家庭带来更大的经济负担给家庭带来更大的经济负担降低患者和家属对治疗的信心，对医院的信任，从而影降低患者和家属对治疗的信心，对医院的信任，从而影响就诊率，降低医院的收益响就诊率，降低医院的收益认知缺损认知缺损85%以上的精神分裂症病人有认知功能缺损认知缺损与大脑结构的改变密切相关认知功能的恢复是患者真正康复、回归社会的关键之一抗精神病药物对认知功能的影响不尽相同 （新的研究发现与其神经保护作用有关）精神分裂症的认知功能缺损认知知测验严重受重受损主主观报告有告有认知知损害害家属家属报告有告有损害害主要不是由于主要不是由于药物或物或环境因素引起境因素引起发生于生于发病前，持病前，持续终生生与社会功能的关系比其他症状更密切与社会功能的关系比其他症状更密切Inferential thinkingInferential thinkingPerceptionPerceptionLanguage&communicationLanguage&communicationMotor functionMotor functionEmotionsEmotionsConationConation精神分裂症大脑的疾病 Rapoport et al,1999Gogtay et al,in press首发精神分裂症脑形态学纵向研究Mathalon et al,2001Davis et al,1998Pantellis et al,2002DeLisi et al,1997Gur et al,1998Hirayasu et al,1999Lieberman et al,2001Wood et al,2001Cahn et al,2002Ho et al,in press首发病人首发病人:灰质容积下降灰质容积下降,脑室容积扩大脑室容积扩大,伴随有预后不良，服药过多伴随有预后不良，服药过多前驱期病人转变为精神病前驱期病人转变为精神病:灰质容积下降灰质容积下降,具有渐进性具有渐进性童年起病的精神分裂症童年起病的精神分裂症:灰质容积下降灰质容积下降,脑室扩大脑室扩大,与预后的关系不定与预后的关系不定慢性精神分裂症灰质容积下降慢性精神分裂症灰质容积下降,脑室容积扩大脑室容积扩大,伴随预后不良伴随预后不良首发精神分裂症与对照组脑体积变化Cahn W,et al.Arch Gen Psychiatry.2002;59(11):1002-1010.病人病人病人病人病人病人对照对照对照对照对照对照-100-80-80-2-60-60-40-40-20-200020204040606080-402468灰质灰质,1-年内体积变化年内体积变化(cm3)全脑全脑,1-年内体积变化年内体积变化(cm3)侧脑室侧脑室,1-年内脑体积变化年内脑体积变化(cm3)精神分裂症灰质减少率Thompson PM,et al.Proc Natl Acad Sci USA.2001;98(20):11650-11655.男孩男孩女孩女孩年平均年平均减少减少0%-1%-2%-3%-4%-5%对照对照精神分裂症病人精神分裂症病人大脑结构与认知功能之间的关系 前额叶皮质与执行功能相关前额叶皮质与执行功能相关颞叶、海马、海马旁回分别与作业速度颞叶、海马、海马旁回分别与作业速度/精确度、记忆与执行功能、语言能力与抽精确度、记忆与执行功能、语言能力与抽象思考象思考/分类等认知能力相关分类等认知能力相关第三脑室扩大与患者的抽象第三脑室扩大与患者的抽象/弹性思考、弹性思考、语言、注意力语言、注意力/专注力等缺陷有关专注力等缺陷有关小脑蚓部白质的增加与精神分裂症患者较小脑蚓部白质的增加与精神分裂症患者较差的语言能力、即刻语言记忆有关差的语言能力、即刻语言记忆有关额叶和运动区参与初始学习（额叶和运动区参与初始学习（额叶和运动区参与初始学习（额叶和运动区参与初始学习（PET ImagesPET ImagesPET ImagesPET Images）大脑结构与认知功能之间的关系大脑结构与认知功能之间的关系 Carol A.Tamminga,M.D.Images in Neuroscience Am J Psychiatry 157:2,February 2000顶叶区顶叶区顶叶区顶叶区,运动前区和小脑区域与运动记忆运动前区和小脑区域与运动记忆运动前区和小脑区域与运动记忆运动前区和小脑区域与运动记忆的巩固阶段相关（的巩固阶段相关（的巩固阶段相关（的巩固阶段相关（PET ImagesPET ImagesPET ImagesPET Images）大脑结构与认知功能之间的关系大脑结构与认知功能之间的关系 Carol A.Tamminga,M.D.Images in Neuroscience Am J Psychiatry 157:2,February 2000Krapelin(1919)Krapelin(1919)提出提出“精神分裂病人在大脑的精神分裂病人在大脑的额叶、中央回及颞叶有受损额叶、中央回及颞叶有受损”的臆测，现已被的臆测，现已被现代影像诊断所证实现代影像诊断所证实精神分裂症神经病理学的第一个清楚的证据精神分裂症神经病理学的第一个清楚的证据 -脑室脑实质比率变大脑室脑实质比率变大研究发现颞叶体积减小，尤其是内侧（海马）研究发现颞叶体积减小，尤其是内侧（海马）大脑结构与认知功能之间的关系 首发精神分裂患者的第三脑室改变与健康对照组比较显示第三脑室明显扩大与健康对照组比较显示第三脑室明显扩大W.CAHN,et al,BRITISH JOURNAL OF PSYCHIATRY BRITISH(2 0 0 2),181(suppl.4 3)首发精神分裂症患者颞叶异常表现Alex Sumich,et.al Am J Psychiatry 159:7,July 2002首发精神分裂患者的海马（Hippocampus)与健康对照组比较明显减小左半球左半球p=0.007,.右半球右半球p=0.02认知恢复与回归社会认知损害是导致患者社会功能下降、最终认知损害是导致患者社会功能下降、最终发生精神残疾的重要原因发生精神残疾的重要原因精神分裂症病人经过治疗后，不仅仅是控精神分裂症病人经过治疗后，不仅仅是控制症状，还要恢复认知功能，才能真正制症状，还要恢复认知功能，才能真正康复康复,回归社会回归社会语言能力、语言记忆语言能力、语言记忆语词记忆和语言加工、语词记忆和语言加工、执行能力、警觉性执行能力、警觉性认知恢复与回归社会人际问题解决能力有关1社会功能有关21.Jean Addington et al.Schizophrenia Research 44(2000)47-56.2.Green,Michael Foster et al.Am J Psychiatry.1997 Mar;154(3):443-444.Green（1996）1改善认知缺损可以提高患者解决社会问题能力、社交行为能力、社会和职业能力以及生活质量McGurk(2000)2、Green(2000)3 等研究发现精神分裂患者的认知缺损与社会功能损害密切相关McGurk(2000)4 研究发现精神分裂患者的社会功能与预后及认知缺损的程度比阳性和阴性症状的严重程度关联更紧密认知恢复与回归社会1.Green MF.Am J Psychiatry.1996;153:321-330.2.McGurk SR,Schizophr Res.2000;45(3):175-184.3.Green MF,Schizophr Bull.2000;26(1):119-136.4.McGurk SR,Schizophr Res.2000;42:47-55.抗精神病药物对认知功能的影响 Stip(1996)发现典型抗精神病药物可引起或加重记忆损害，而非典型抗精神病药物对记忆无影响1 对非典型抗精神病药多项研究均显示其能改善精神分裂症的认知功能损害，并明显优于典型抗精神病药24 加用抗胆碱药或抗精神病药本身的抗胆碱作用，会影响即刻和短期记忆，并进一步影响认知过程如“发挥”功能5 抗精神病药所致的EPS对精神分裂症认知功能有影响61.Stip E:Can J Psychiatry,1996;41suppl(8):27-342.Lee MA,J Clin Psychiatry,1994,55(suppl B):823.Meyer-Lindenberg A,Pharmacopsychiatry,1997,30(2):354.Green MF,Am J Psychiatry,1997,154(6):7995.Borison RL.J Psychiatry Neurosci.2000;25(2):117-1246.Galletly CAJ Psychiatry Neurosci.2000;25(2):117-124.抗精神病药物对认知功能的影响 典型抗精神病药物典型抗精神病药物阻断中脑皮质多巴胺通阻断中脑皮质多巴胺通路路加重认知缺损加重认知缺损 第二代抗精神病药物 选择性阻断5HT2受体，通过5HT反馈通路调节中脑皮质多巴胺的释放 改善认知功能Meltzer教授和李新民教授进一步讨论了教授和李新民教授进一步讨论了非典型抗精神病药改善认知缺损和恢复非典型抗精神病药改善认知缺损和恢复社会职业功能，可能与其神经保护作用社会职业功能，可能与其神经保护作用有关有关抗精神病药物对认知功能的影响 单一用药原则 合并用药（同时应用两种以上抗精神病药）的弊端：疗效不佳时，不知该加哪种药 病情缓解时，不知该减哪种药 出现副作用时，不知是由哪种药引起 在以下情况时考虑合并用药：一种口服药有效，但疗效不完全，或副作用较大时，可合并长效针剂 应用2-3种药物系统治疗，仍无好转（难治性病例）个体化原则目前只能根据观察摸索个体化剂量目前只能根据观察摸索个体化剂量抗抗精精神神病病药药物物治治疗疗存存在在个个体体化化差差异异的的原原因因可可能能与受体基因多态性有关与受体基因多态性有关肝肝细细胞胞色色素素P450P450酶酶的的活活性性与与药药物物代代谢谢的的关关系系可可能也与个体化差异有关能也与个体化差异有关基因治疗是未来的发展方向基因治疗是未来的发展方向不同抗精神病药物的镇静作用氯氮平、喹硫平的镇静风险最高，奥氮平次之，而利培酮和传统药物氟哌啶醇的镇静风险较低。常见抗精神病药物镇静作用的比较常见抗精神病药物镇静作用的比较:Raphael J.Leo,Paula Del Regno.J Clin Psychiatry.2000;2:194-204.代谢综合征是导致心血管疾病的危险因素代谢综合征是导致心血管疾病的危险因素精神分裂症患者比正常精神分裂症患者比正常人提前人提前20-3020-30年早亡，主年早亡，主要是由心血管疾病所致。要是由心血管疾病所致。Sernyak MJ.J Clin Psychiarty 2007;68(suppl 4):14-18中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管杂志 2007;35(5):390-419抗精神病药物导致体重增加和肥胖80 个临床试验的30000 名患者进行荟萃分析发现：氯氮平和奥氮平导致体重增加最显著，其次为舍吲哚，利培酮导致的体重增加最少。Allison DB,Mentore JL,Heo M,Chandler LP,Cappelleri JC,Infante MC,Weiden PJ(1999).Am J Psychiatry 156:16861696.需综合考虑疗效不良反应费用负担疗效近似的情况下，需要考虑 药物的不良反应药物的长期治疗费用20042004年国际神经精神药理学会年国际神经精神药理学会(CINP)(CINP)会议提出会议提出如何选择合适的抗精神病药？如何选择合适的抗精神病药？对第二代抗精神病药物的个人评价对第二代抗精神病药物的个人评价氯氮平氯氮平利培酮利培酮奥氮平奥氮平喹硫平喹硫平阿立哌唑阿立哌唑齐拉西酮齐拉西酮Thank you!Thank you!