精准医疗与糖尿病课件

1WHOWHO:控制糖尿病控制糖尿病控制糖尿病控制糖尿病,刻不容缓刻不容缓刻不容缓刻不容缓糖尿病糖尿病(T2D)是四大非传染病之一是四大非传染病之一,是仅次于心脑是仅次于心脑血管疾病和癌症的第三位死亡原因血管疾病和癌症的第三位死亡原因;全球每全球每9秒钟就有秒钟就有1人死于糖尿病人死于糖尿病,每年约死亡每年约死亡400万人万人,失明约失明约1500万人万人;使心脏病与脑卒中增加使心脏病与脑卒中增加34倍倍(US,CDC2007);仅仅2010年全球为此支出年全球为此支出3,780亿美元亿美元,占全球支出占全球支出的的12%!钱荣立钱荣立中国糖尿病杂志中国糖尿病杂志2010;18:88188220102010联合国糖尿病日联合国糖尿病日联合国糖尿病日联合国糖尿病日;中国蓝光行动中国蓝光行动中国蓝光行动中国蓝光行动1WHO:控制糖尿病控制糖尿病,刻不容缓刻不容缓糖尿病糖尿病(T2D)是四大非传染是四大非传染2糖尿病严重威胁人类健康糖尿病严重威胁人类健康糖尿病严重威胁人类健康糖尿病严重威胁人类健康Source:WHOandIDF 流行性日益加剧流行性日益加剧流行性日益加剧流行性日益加剧20002030死亡死亡3+million截肢截肢 1+million肾衰肾衰 500,000+失明失明300,000+医疗开支医疗开支USD156+billion糖尿病每年给全球带来的巨大损失糖尿病每年给全球带来的巨大损失全全球球糖糖尿尿病病患患者者（百百万万）2糖尿病严重威胁人类健康糖尿病严重威胁人类健康Source:WHO and I3中国糖尿病患者居全球之首中国糖尿病患者居全球之首中国糖尿病患者居全球之首中国糖尿病患者居全球之首“PrevalenceofDiabetesamongMenandWomeninChina”中国成年人中糖尿病发病率为中国成年人中糖尿病发病率为9.7%(远高于全远高于全球平均患病率球平均患病率6.4%),现有患者现有患者9,240万例万例,约占全球约占全球糖尿病患者糖尿病患者1/3,居全球之首居全球之首,第二位为印度第二位为印度,5080万万例例;WenyingYangetal.NEnglJMed2010;362:1090-1101CDS与与IDF联合调研结果指出联合调研结果指出:我国糖尿病治疗我国糖尿病治疗费用每年高达费用每年高达1,734亿元亿元(约约250亿美元亿美元),是非糖尿病是非糖尿病人的人的34倍倍;占全国医疗总支出的占全国医疗总支出的13%!2010,11,14第第4个联合国糖尿病日个联合国糖尿病日IDF主席主席Mbanya报告报告3中国糖尿病患者居全球之首中国糖尿病患者居全球之首“Prevalence of Di4全球现有十一大类抗糖尿病药全球现有十一大类抗糖尿病药全球现有十一大类抗糖尿病药全球现有十一大类抗糖尿病药1,胰岛素及其衍生物胰岛素及其衍生物;2,磺脲类磺脲类;3,双胍类双胍类;4,噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类;5,-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂;6,格列奈类胰岛素促泌剂格列奈类胰岛素促泌剂(Meglitinides);7,胰岛淀粉样肽胰岛淀粉样肽(Amylinanalogues);普兰林肽注射液普兰林肽注射液 8,肠促胰岛素激素拟似药肠促胰岛素激素拟似药(Incretinhormonemimetics);艾塞那肽注射液艾塞那肽注射液9,二肽基肽酶二肽基肽酶抑制剂抑制剂(DPP4-I);西他列汀西他列汀10,胰高血糖素样肽受体激动剂胰高血糖素样肽受体激动剂(GLP-1);利拉鲁肽利拉鲁肽11,钠钠-葡萄糖共同转运体抑制剂葡萄糖共同转运体抑制剂(Sodium-GlucoseCo-TransportInhibitors;SGLTs-I)。注注:黄色标记药物系目前认为与基因多态性密切相关者黄色标记药物系目前认为与基因多态性密切相关者4全球现有十一大类抗糖尿病药全球现有十一大类抗糖尿病药1,胰岛素及其衍生物胰岛素及其衍生物;注注:黄色标黄色标5当前当前当前当前T2DT2D的控制率仅约的控制率仅约的控制率仅约的控制率仅约40%,40%,而而而而T2DT2D却占全部糖尿病患者的却占全部糖尿病患者的却占全部糖尿病患者的却占全部糖尿病患者的90%95%!90%95%!PresentedbyTrudyN.GriffithBSc.Pharm(Hons)13August20105 当前当前T2D的控制率仅约的控制率仅约40%,而而T2D 6服用降糖药的患者服用降糖药的患者服用降糖药的患者服用降糖药的患者40%40%未能达标未能达标未能达标未能达标尤其是单一药物尤其是单一药物尤其是单一药物尤其是单一药物!过去的过去的10年年,约约40%T2D患者的患者的糖化血红蛋白糖化血红蛋白(glycosylatedhemoglobin,HbA1c)未能达到未能达到7%!尤其是服用单一药物不能控制血糖在最佳水平尤其是服用单一药物不能控制血糖在最佳水平!Pharmaceuticals2010,3,2610-26466服用降糖药的患者服用降糖药的患者40%未能达标未能达标尤其是单一药物尤其是单一药物!过去的过去的7为什么药物的有效率不尽人意为什么药物的有效率不尽人意为什么药物的有效率不尽人意为什么药物的有效率不尽人意?镇痛剂镇痛剂(COX-2)80%抑郁症抑郁症62%哮喘哮喘60%心律失常心律失常60%糖尿病糖尿病57%偏头痛偏头痛(急性急性)52%偏头痛偏头痛(预防预防)50%丙型肝炎丙型肝炎47%尿失禁尿失禁40%阿茨海默病阿茨海默病30%肿瘤肿瘤25%7为什么药物的有效率不尽人意为什么药物的有效率不尽人意?镇痛剂镇痛剂(COX-2)SLCO1B1:solute carrier organic anion transporter family,member 1B1)其基因变异有521TT,521TC,521CCN Engl J Med 2004;350:1838-49.95(95%CI 1.根据您的基因而选用药物!Kahn et al 报告长期服用(5年)的无效率:罗格列酮 15%Pharmacol.CYP2C8其基因变异有CYP2C8*3作者报告,在20042006年间,用二甲双胍共治疗T2D患者1,799例,以7%!二甲双胍 21%P450的基因多态型（Genetic polymorphism）使药物代谢存在着种族和个体差异，尤其是CYP2C19和2D6。抗糖尿病药长期服用(5年)的无效率知多少?2010 Oct;335(1):42-50.二甲双胍的摄取及其作用机制2010,11,14第4个联合国糖尿病日IDF主席Mbanya报告磺脲类与TCF7L2的变异TZDs未达标率:9,二肽基肽酶抑制剂(DPP4-I);西他列汀CYP2C9 polymorphisms may also serve as useful predictors of adverse effects.British Journal of Diabetes&Vascular Disease 2011 11:102006;355(23):242724438国人服用降糖药国人服用降糖药国人服用降糖药国人服用降糖药77%77%未达标未达标未达标未达标中华医学会糖尿病学分会中华医学会糖尿病学分会2011年年2月月11日在日在“诺和诺和诺德糖尿病论坛诺德糖尿病论坛”上公布的一项糖尿病患者调查上公布的一项糖尿病患者调查结果显示：结果显示：糖化血红蛋白糖化血红蛋白(HbA1C)以为标准以为标准，有的受访者不达标；有的受访者不达标；如以如以,为标准，为标准，则有则有77的受访者血糖控制不达标。的受访者血糖控制不达标。这项调查启动于年，这项调查启动于年，全国共有家全国共有家医院、医院、143,123名患者参与名患者参与。中华医学会糖尿病学。中华医学会糖尿病学分会主任委员纪立农介绍说，这是国际上迄今规分会主任委员纪立农介绍说，这是国际上迄今规模最大的型糖尿病患者调查，也突破了国内以模最大的型糖尿病患者调查，也突破了国内以往局限于大城市大医院的调查范围，受访患者来往局限于大城市大医院的调查范围，受访患者来自全国各地各级医院。自全国各地各级医院。SLCO1B1:solute carrier organ9抗糖尿病药长期服用抗糖尿病药长期服用抗糖尿病药长期服用抗糖尿病药长期服用(5(5年年年年)的无效率知多少的无效率知多少的无效率知多少的无效率知多少?Kahnetal报告长期服用报告长期服用(5(5年年)的无效率的无效率:罗格列酮罗格列酮15%二甲双胍二甲双胍21%格列苯脲格列苯脲34%N.Engl.J.Med.2006,355,2427-2443.9抗糖尿病药长期服用抗糖尿病药长期服用(5年年)的无效率知多少的无效率知多少?Kahn e1059%59%药物的不良反应与基因变异相关药物的不良反应与基因变异相关药物的不良反应与基因变异相关药物的不良反应与基因变异相关据报告据报告,在美国不良反应发生率最高的在美国不良反应发生率最高的27种药物种药物中中,有有16种种(59%)的发生原因是其代谢时至少有一种药的发生原因是其代谢时至少有一种药酶存在基因多态性酶存在基因多态性,主要是慢代谢型主要是慢代谢型(PM)患者患者;而一般而一般常见药物代谢酶的基因变异发生率为常见药物代谢酶的基因变异发生率为7%to22%!之之间间,其范围有极显著差异其范围有极显著差异.(P=.006-P.001).JAMA2001;286:2270-2279 1059%药物的不良反应与基因变异相关药物的不良反应与基因变异相关 据报告据报告,在美国不良反在美国不良反11T2DMT2DM是多基因是多基因是多基因是多基因/多因素疾病多因素疾病多因素疾病多因素疾病Nature.2009October8;461(7265):747753.11T2DM是多基因是多基因/多因素疾病多因素疾病Nature.2009 O12PGxPGx使使使使T2DT2D的药物治疗迈向个体化的药物治疗迈向个体化的药物治疗迈向个体化的药物治疗迈向个体化PharmacogenomicsintypeIIdiabetesmellitusmanagement:PharmacogenomicsintypeIIdiabetesmellitusmanagement:StepstowardpersonalizedmedicineStepstowardpersonalizedmedicine迄今迄今,经全基因组扫描经全基因组扫描(genome-wideassociationscans)和侯选基因和侯选基因*(candidategene)的的研究表明研究表明,糖尿病药物治疗的个体差异糖尿病药物治疗的个体差异,目前认为至目前认为至少少与四类降糖药与四类降糖药相关相关.*候選基因候選基因:一個位于被怀疑与某疾病有关的染色体区域中的一段基因一個位于被怀疑与某疾病有关的染色体区域中的一段基因,由转录出來的蛋白质推測為造成疾病的基因由转录出來的蛋白质推測為造成疾病的基因.PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:2799112 PGx使使T2D的药物治疗迈向个体化的药物治疗迈向个体化 13Pharmacogenetics:研究单个基因与个体药物研究单个基因与个体药物反应差异的相关性反应差异的相关性 Pharmacogenomics:研究多个基因或整个基因研究多个基因或整个基因组与个体药物反应差异的相关性组与个体药物反应差异的相关性目前已将二者统一称为目前已将二者统一称为PGx.什么是药物基因学与药物基因组学什么是药物基因学与药物基因组学什么是药物基因学与药物基因组学什么是药物基因学与药物基因组学?13 Pharmacogenetics:研究单个基因与个体研究单个基因与个体14基因是影响药物作用的关键因素基因是影响药物作用的关键因素基因是影响药物作用的关键因素基因是影响药物作用的关键因素14基因是影响药物作用的关键因素基因是影响药物作用的关键因素15PGxPGx是影响药物是影响药物是影响药物是影响药物PK/PDPK/PD的重要因素的重要因素的重要因素的重要因素药代动力学药代动力学:Absorption(吸收吸收)Distribution(分布分布)Metabolism(代谢代谢)Excretion(排泄排泄)药效动力学药效动力学:受体受体离子通道离子通道酶酶信息通路信息通路免疫系统免疫系统ADME15PGx是影响药物是影响药物PK/PD的重要因素的重要因素药代动力学药代动力学:ADM16基因多态性表现在何处基因多态性表现在何处基因多态性表现在何处基因多态性表现在何处?药物代谢酶药物代谢酶:如影响药物代谢的细胞色素如影响药物代谢的细胞色素450等等的多态性的多态性;药物转运蛋白药物转运蛋白:如影响药物吸收、分布和排泄的如影响药物吸收、分布和排泄的-糖蛋白的多态性糖蛋白的多态性;受体或靶位受体或靶位:如如肾上腺素能受体的多态性肾上腺素能受体的多态性;离子通道离子通道:如钙离子通道的多态性如钙离子通道的多态性;信息通路的靶点信息通路的靶点:如酪氨酸激酶等如酪氨酸激酶等;这些都是这些都是生物标记物生物标记物(Biomarkers),它们的多态它们的多态性导致了药物治疗中的药效和不良反应的多样性性导致了药物治疗中的药效和不良反应的多样性。16基因多态性表现在何处基因多态性表现在何处?药物代谢酶药物代谢酶:如影响药物代谢的细胞如影响药物代谢的细胞17 关于药酶的基因多态性关于药酶的基因多态性关于药酶的基因多态性关于药酶的基因多态性 P450的基因多态型（的基因多态型（Geneticpolymorphism）使）使药物代谢存在着种族和个体差异，尤其是药物代谢存在着种族和个体差异，尤其是CYP2C19和和2D6。目前分为。目前分为4种表型：种表型：正常代谢型正常代谢型EM,又称快代谢型又称快代谢型（ExtensiveMetabolizer，占，占75-85%）;缺乏代谢型缺乏代谢型PM,又称慢代谢型又称慢代谢型（PoorMetabolizer,占占5-10%）;超速代谢型超速代谢型UM（UltrarapidMetabolizer,占占1-10%);中间代谢型中间代谢型IM（IntermediateMetabolizer,占占10-15%)(此型介于此型介于EM与与PM之间）之间）。17 关于药酶的基因多态性关于药酶的基因多态性 18TransportersexpressedinthehumanhepatocyteTransportersexpressedinthehumanhepatocyte18Transporters expressed in thSLCO1B1:solute carrier organic anion transporter family,member 1B1)其基因变异有521TT,521TC,521CCInvest 2007:17:1422-1431二甲双胍 21%Clin.2010 August 1;3(8):26102646 OCT1 主要在肝细胞和肠上皮细胞表达,介导二甲双胍在这些细胞的摄取;4-fold 95%CI 2.British Journal of Diabetes&Vascular Disease 2011 11:10注:黄色标记药物系目前认为与基因多态性密切相关者如携带Pro/Ala者,较携带 Pro/Pro者显著降低罗格列酮的禁食血糖水平和HbA1c水平;如携带Pro12Ala,则PPAR-增加 7.Transporters expressed in the human hepatocyte相似的差别,在多剂量研究时也同样存在,携带CYP2C19 PM的患者与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,AUCss,AUC0 and Cmax 分别增加 3.Pharmaceuticals 2010;3:2610-2646Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991信息通路的靶点:如酪氨酸激酶等;2007;11(5):291-3022007,64,67-74注:黄色标记药物系目前认为与基因多态性密切相关者11,钠-葡萄糖共同转运体抑制剂(Sodium-Glucose Co-Transport Inhibitors;SGLTs-I)。Georgetown University Medical School据报告,每年有57%服用磺脲类的患者发生继发性无效;19甲苯磺丁脲 CYP2C9CYP2C9*3清除率降低SUR1Exon18 C/T 或 T/TExon16 C/T或t/T联合突变血浆C肽反应和胰岛素反应均下降格列美脲CYP2C9CYP2C9*3血浓度升高CYP2C9CYP2C9*3血浓度升高，胰岛素分泌增多，降糖效应增强二甲双胍苯乙双胍OCT1OCT2SLC22A1 408 Met Val突变病人的有效率降低罗格列酮PPAR PPAR Pro12Ala突变者疗效更佳易发生药源性水肿瑞格列奈OATP1B1SLCO1B1 T521CAUC增高CYP2C8CYP2C8*3AUC和Cmax降低40%那格列奈OATP1B1SLCO1B1 T521CCmax和AUC 增高CYP2C9CYP2C9*3血浆清除率下降发生低血糖的机率增高涉及降糖药的涉及降糖药的涉及降糖药的涉及降糖药的PGxPGxSLCO1B1:solute carrier organ20为什么有些人应用二甲双胍无效为什么有些人应用二甲双胍无效为什么有些人应用二甲双胍无效为什么有些人应用二甲双胍无效?FDA;1995FDA;199520 为什么有些人应用二甲双胍无效为什么有些人应用二甲双胍无效?FDA;199521二甲双胍是治疗二甲双胍是治疗二甲双胍是治疗二甲双胍是治疗T2DT2D的一线药物的一线药物的一线药物的一线药物减少肝糖的输出减少肝糖的输出增加胰岛素敏感增加胰岛素敏感降低降低LDL和和TG降低降低C反应蛋白反应蛋白减轻体重或保持减轻体重或保持不引发低血糖风险不引发低血糖风险可引发恶心痉挛及腹泻可引发恶心痉挛及腹泻罕见乳酸中毒罕见乳酸中毒禁忌证禁忌证:CHF,肾功不良肾功不良,80岁老人岁老人!21 二甲双胍是治疗二甲双胍是治疗T2D的一线药物的一线药物减少肝减少肝22在服用二甲双胍的患者中在服用二甲双胍的患者中在服用二甲双胍的患者中在服用二甲双胍的患者中,有有有有35-40%35-40%禁食血糖水平未达标禁食血糖水平未达标禁食血糖水平未达标禁食血糖水平未达标!Diabet.Care1994,17,1100-1109Diabet.Med.1994,11,953-960Metforminisnotwithoutadverseeventssuchasdiarrheaandnauseathatoccurinabout30%ofpatients;oramoreseriousbutveryraresideeffect,lacticacidosis.Despiteanexceptionalefficacyandsafetyprofile,severalT2Ds(about38%)stillfailtoreachglycemicgoalsinmetformintherapy.PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:2799122 在服用二甲双胍的患者中在服用二甲双胍的患者中,有有35-40%23临床证明单用二甲双胍易出现继临床证明单用二甲双胍易出现继临床证明单用二甲双胍易出现继临床证明单用二甲双胍易出现继发性发性发性发性失效失效失效失效SecondaryFailureofMetforminMonotherapyinClinicalPracticeSecondaryFailureofMetforminMonotherapyinClinicalPractice作者报告作者报告,在在20042006年间年间,用二甲双胍共治疗用二甲双胍共治疗T2D患者患者1,799例例,以以7%!注注:继发性失效定义继发性失效定义1,需加用或换用第二种降糖药需加用或换用第二种降糖药;2,随后的随后的HbA1C7.5%。DiabetesCare2010;33:50150623临床证明单用二甲双胍易出现继发性失效临床证明单用二甲双胍易出现继发性失效Secondary 24二甲双胍在体内的转运二甲双胍在体内的转运二甲双胍在体内的转运二甲双胍在体内的转运二甲双胍为一亲水性有机阳离子二甲双胍为一亲水性有机阳离子(pKa12.4),是有是有机阳离子转运体机阳离子转运体(organiccationtransporters;OCTs)包括包括OCT1,OCT2的底物的底物,OCT1主要在肝细胞表达主要在肝细胞表达,OCT2则在肾细胞中表达则在肾细胞中表达,二者分別将二甲双胍转运至二者分別将二甲双胍转运至肝细胞内和肾脏上皮细胞内肝细胞内和肾脏上皮细胞内.Pharmaceuticals2010;3:2610-264624二甲双胍在体内的转运二甲双胍在体内的转运二甲双胍为一亲水性有机阳离子二甲双胍为一亲水性有机阳离子(p25二甲双胍的摄取及其作用机制二甲双胍的摄取及其作用机制二甲双胍的摄取及其作用机制二甲双胍的摄取及其作用机制LKB,alias of serine-threonine kinase 11(STK11);PGC-1,peroxisome proliferator activated receptor coactivator 1;TORC2,target of rapamycin complex 2.J.Clin.Invest2007:17:1422-1431J.Clin.Invest2007:17:1422-143125二甲双胍的摄取及其作用机制二甲双胍的摄取及其作用机制LKB,alias of s26涉及二甲双胍的涉及二甲双胍的涉及二甲双胍的涉及二甲双胍的PGxPGx转运体转运体转运体转运体基因多态性基因多态性基因多态性基因多态性OCTs:Organiccationtransportergene(有机阳离子有机阳离子转运体基因转运体基因)OCT1:由由SLC22A1编码编码,承载肝摄取承载肝摄取;OCT2:由由SLC22A2编码编码,承载肾排泄承载肾排泄;MATE:Multidrugandtoxinextrusiongene(多药与毒素外排基因多药与毒素外排基因)MATE1:由由SLC47A1编码编码,承载从肝细胞转运承载从肝细胞转运至胆汁至胆汁;MATE2:由由SLC47A2编码编码,承载肾排泄承载肾排泄.ActaPharm60;38740626涉及二甲双胍的涉及二甲双胍的PGx转运体基因多态性转运体基因多态性 OCTs:27OCTsOCTs的表达及其基因多态性的表达及其基因多态性的表达及其基因多态性的表达及其基因多态性OCT1主要在肝细胞和肠上皮细胞表达主要在肝细胞和肠上皮细胞表达,介导二甲双胍介导二甲双胍在这些细胞的摄取在这些细胞的摄取;OCT2,主要在远端肾小管细胞表达主要在远端肾小管细胞表达,介导、促进包括二介导、促进包括二甲双胍在内的许多生物异源性物质在尿中的排泄甲双胍在内的许多生物异源性物质在尿中的排泄OCT1的变异已知有的变异已知有12个个:S14F,R61C,F160L,S189L,G220V,P341L,R342H,G401S,V408M,420del,G465R,R488M,其中标记为其中标记为兰色者为功能降低的转运体兰色者为功能降低的转运体。PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:2799127OCTs的表达及其基因多态性的表达及其基因多态性 OCT1 主要在肝细胞和主要在肝细胞和28为什么二甲双胍必需个体化给药为什么二甲双胍必需个体化给药为什么二甲双胍必需个体化给药为什么二甲双胍必需个体化给药?应用最广泛应用最广泛;在美国处方量排名前在美国处方量排名前15位位!治疗指数窄治疗指数窄;为多因素病为多因素病;疗效差异大疗效差异大;有的有效有的有效,有的无效有的无效,有的甚至发生乳酸中毒有的甚至发生乳酸中毒!(MALArangefromthreetoninecasesper100,000patient-years)onceitdevelops,ithasbeenassociatedwitha50%to75%mortalityrate.NEnglJMed.1998;338:265-6.Letter;DiabetesCare.1999;22:925-7.Ellenhornsmedicaltoxicology:1997;728-731.在肝脏起效在肝脏起效;转运体或肝功能影响很大转运体或肝功能影响很大主经肾排泄主经肾排泄;转运体或肾功能影响很大转运体或肾功能影响很大28为什么二甲双胍必需个体化给药为什么二甲双胍必需个体化给药?应用最广泛应用最广泛;在美国处方量在美国处方量PGC-1,peroxisome proliferator activated receptor coactivator 1;为什么20%欧洲人的二甲双胍疗效差?（Poor Metabolizer,占5-10%）;OCT1基因多态性显著降低二甲双胍的疗效二甲双胍 21%2 and SUR1受体以及代谢磺脲类药物的CYP2C9发生变异;British Journal of Diabetes&Vascular Disease 2011 11:10缺乏代谢型 PM,又称慢代谢型7,胰岛淀粉样肽(Amylin analogues);普兰林肽注射液Pharmacol.二甲双胍为一亲水性有机阳离子(pKa 12.吡格列酮(45 mg/d;26 weeks)25.因为亚洲人的PM占10-25%,而白人仅有2-6%。服用降糖药的患者40%未能达标尤其是单一药物!P450的基因多态型（Genetic polymorphism）使药物代谢存在着种族和个体差异，尤其是CYP2C19和2D6。4倍(95%CI 2.CYP2C9 polymorphisms may also serve as useful predictors of adverse effects.为什么有些国人应用磺脲类易发生ADR?CYP2C8/SLCO1B1基因多态性 对罗格列酮疗效的影响2010 Oct;335(1):42-50.British Journal of Diabetes&Vascular Disease 2011 11:1060(2010)3874062010 Oct;335(1):42-50.2010 August 1;3(8):26102646如携带Pro/Ala者,较携带 Pro/Pro者显著降低罗格列酮的禁食血糖水平和HbA1c水平;如携带Pro12Ala,则PPAR-增加 7.根据您的基因而选用药物!There are several other KCNJ11 variants(which include F333I,F35V,R201H,R201C,Q52R,I296L,L164P,G53S,G53R)and ABCC8 variants(which include I182V,H1023Y,I1424Y,F132L)（Poor Metabolizer,占5-10%）;迄今资料显示,一系列基因影响着口服降糖药的疗效,为此,有关糖尿病个体化治疗的成绩与日俱增,特别是关注的焦点集中在如何保证剂量准确的领域,即防止因过量或不合理用药所致的低血糖!PGx&抗高血糖药主要关注三个基因多态性为什么有些人应用二甲双胍无效?在二甲双胍组未见此相关性。OCTs的表达及其基因多态性携带杂合子CYP2C9*1/*2的患者可轻度减少格列本脲的肾清除,较携带纯合子CYP2C9*2/*2 者降低10%;2005;60(1):103106.PGC-1,peroxisome proliferator activated receptor coactivator 1;2007,64,67-7460(2010)387406Diabetes Care 2010;33:501506携带纯合子CYP2C9*3/*3的患者可显著减少格列本脲的肾清除。抗糖尿病药长期服用(5年)的无效率知多少?OCT1 主要在肝细胞和肠上皮细胞表达,介导二甲双胍在这些细胞的摄取;29OCT1OCT1等位基因对二甲双胍摄取的影响等位基因对二甲双胍摄取的影响等位基因对二甲双胍摄取的影响等位基因对二甲双胍摄取的影响*PP180mg/dl)高达高达34%,而罗格列酮为而罗格列酮为15%;二甲双胍为二甲双胍为21%;UKPDS试验表明试验表明,每年约有每年约有1%服用磺脲类的患者服用磺脲类的患者发生严重低血糖发生严重低血糖!.N.Engl.J.Med.2006;355(23):2427244336磺脲类的疗效差异很大据报告磺脲类的疗效差异很大据报告,每年有每年有57%服用磺脲类的患服用磺脲类的患37磺脲类降糖机制磺脲类降糖机制磺脲类降糖机制磺脲类降糖机制SchematicRepresentationofthePancreaticBetaCell,IllustratingtheRoleoftheSchematicRepresentationofthePancreaticBetaCell,IllustratingtheRoleoftheATP-SensitivePotassium(KATP-SensitivePotassium(KATPATP)Channel)ChannelinInsulinSecretion.inInsulinSecretion.N Engl J Med 2004;350:1838-49.37磺脲类降糖机制磺脲类降糖机制Schematic Repres38影响磺脲类作用的基因多态性影响磺脲类作用的基因多态性影响磺脲类作用的基因多态性影响磺脲类作用的基因多态性ActaPharm.60(2010)387406transcriptionfactor1(TCF1 transcriptionfactor2(TCF2)38 影响磺脲类作用的基因多态性影响磺脲类作用的基因多态性Acta Pharm.39涉及磺脲类的基因多态性涉及磺脲类的基因多态性涉及磺脲类的基因多态性涉及磺脲类的基因多态性Kir6.2pore:为为KATPchannels的亚单位的亚单位,由由KCNJ11gene编码编码,系系SU的靶点的靶点;SUR1subunits:为为KATPchannels的亚单位由的亚单位由ABCC8gene编编码码,系系SU的靶点的靶点;Inactivatingmutationscausethechanneltobeclosedandthusthe-cellstoover-secreteinsulin,causinghyperinsulinaemichypoglycaemia.Activatingmutationscausethe-celltobeunresponsivetoglucoseandthereforeareacauseofneonataldiabetesmellitus(NDM)TCF7L2:直接影响直接影响SU的疗效的疗效;CYP2C9,CYP2C19:SU的代谢的代谢;HNF1&HNF1:直接影响直接影响SU的疗效的疗效;IRS1:直接影响直接影响SU的疗效的疗效;NOS1AP:降低降低SU的疗效的疗效.ActaPharm2010;60:38740639涉及磺脲类的基因多态性涉及磺脲类的基因多态性 Kir6.2 pore:为为40两种最重要的两种最重要的两种最重要的两种最重要的CYP2C9CYP2C9基因多态性基因多态性基因多态性基因多态性CYP2C9*2:是单核苷酸中的外显子是单核苷酸中的外显子3位由位由CT),其活性仅是正常功能者的其活性仅是正常功能者的40%左右左右;CYP2C9*3:是单核苷酸中的外显子是单核苷酸中的外显子7位由位由AC),其活性仅是正常功能者的其活性仅是正常功能者的10%左右左右;40两种最重要的两种最重要的CYP2C9基因多态性基因多态性CYP2C9*2:41CYP2C9CYP2C9基因多态性显著降低磺脲类的疗效基因多态性显著降低磺脲类的疗效基因多态性显著降低磺脲类的疗效基因多态性显著降低磺脲类的疗效Arecentpopulation-basedstudyofincidentsulfonylureausersfoundthatType2diabetespatientswithCYP2C9*2/*2,*2/*3or*3/*3genotypeswere3.4-timesmorelikelytoachieveatreatmentHbA1coflessthan7%comparedwithCYP2C9wild-typehomozygotes.Furthermore,patientswithatleastonecopyoftheCYP2C9*2or*3allelewerelesslikelytoexperiencesulfonylureamonotherapytreatmentfailureClin.Pharmacol.Ther.2009;87(1):5256 41CYP2C9基因多态性显著降低磺脲类的疗效基因多态性显著降低磺脲类的疗效A rec42CYP2C9CYP2C9基因多态性显著增加磺脲类的基因多态性显著增加磺脲类的基因多态性显著增加磺脲类的基因多态性显著增加磺脲类的ADRADRCYP2C9polymorphismsmayalsoserveasusefulpredictorsofadverseeffects.Forexample,adifferentstudyshowedthatsulfonylurea-treatedpatientswhopossessedtheCYP2C9*3/*3or*2/*3genotypehad5.2-timestheoddsofaseverehypoglycemiceventthantheotherCYP2C9genotypegroups.Br.J.Clin.Pharmacol.2005;60(1):103106.42CYP2C9基因多态性显著增加磺脲类的基因多态性显著增加磺脲类的ADRCYP243CYP2C9CYP2C9基因多态性影响磺脲类的疗效基因多态性影响磺脲类的疗效基因多态性影响磺脲类的疗效基因多态性影响磺脲类的疗效携带杂合子携带杂合子CYP2C9*1/*2的患者可轻度减少格列的患者可轻度减少格列本脲本脲的肾清除的肾清除,较携带纯合子较携带纯合子CYP2C9*2/*2者降者降低低10%;携带杂合子携带杂合子CYP2C9*1/*3和和CYP2C9*2/*3的患的患者可减少甲苯磺丁脲者可减少甲苯磺丁脲肾清除率肾清除率50%;携带纯合子携带纯合子CYP2C9*3/*3的患者可显著减少格的患者可显著减少格列本脲列本脲的肾清除。的肾清除。ActaPharm2010;60:38740643CYP2C9基因多态性影响磺脲类的疗效基因多态性影响磺脲类的疗效携带杂合子携带杂合子CYTORC2,target of rapamycin complex 2.服用降糖药的患者40%未能达标尤其是单一药物!相似的差别,在多剂量研究时也同样存在,携带CYP2C19 PM的患者与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,AUCss,AUC0 and Cmax 分别增加 3.迄今,经全基因组扫描(genome-wide association scans)和侯选基因*(candidate gene)的研究表明,糖尿病药物治疗的个体差异,目前认为至少与四类降糖药相关.July 07,2010Diabet.全球糖尿病患者（百万）携带杂合子CYP2C9*1/*2的患者可轻度减少格列本脲的肾清除,较携带纯合子CYP2C9*2/*2 者降低10%;Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991Metabolism(代谢)为什么有些人应用二甲双胍无效?4-fold 95%CI 2.7,胰岛淀粉样肽(Amylin analogues);普兰林肽注射液2010;60:387406N Engl J Med 2004;350:1838-49.OCT 1:由SLC22A1编码,承载肝摄取;应用最广泛;在美国处方量排名前15位!Acta Pharm.缺乏代谢型 PM,又称慢代谢型SNP11377磺脲类与TCF7L2的变异OCT1等位基因对二甲双胍摄取的影响44 携带杂合子携带杂合子CYP2C9*1/*2和和纯合子纯合子CYP2C9*3/*3的患者的患者,与携带野生型与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比的患者相比,可分别减少可分别减少甲苯磺丁甲苯磺丁脲、格列本脲以及格列吡嗪脲、格列本脲以及格列吡嗪的肾清除率的肾清除率16%、50%和和20%,携带纯合子携带纯合子CYP2C9*2/*2的患者的患者,与携带野与携带野生型生型CYP2C9*1/*1的患者相比的患者相比,可分别减少可分别减少甲苯甲苯磺丁脲、格列本脲磺丁脲、格列本脲的肾清除率的肾清除率75%和和90%。CYP2C9CYP2C9基因多态性影响磺脲类的疗效基因多态性影响磺脲类的疗效基因多态性影响磺脲类的疗效基因多态性影响磺脲类的疗效TORC2,target of rapamycin com45为什么有些国人应用磺脲类易发生为什么有些国人应用磺脲类易发生为什么有些国人应用磺脲类易发生为什么有些国人应用磺脲类易发生ADR?ADR?Br.J.Clin.Pharmacol.2007,64,67-74.因为亚洲人的因为亚洲人的PM占占10-25%,而白人仅有而白人仅有2-6%。如携带如携带CYP2C19PM的中国男性患者的中国男性患者,服用格服用格列齐特后的列齐特后的AUC,与携带野生型与携带野生型CYP2C9*1/*1的患的患者相比增加者相比增加3.4-fold95%CI2.5,4.7;P0.01;其其半衰期也从半衰期也从15.1h延长至延长至44.5h(P0.01);相似的差别相似的差别,在多剂量研究时也同样存在在多剂量研究时也同样存在,携带携带CYP2C19PM的患者与携带野生型的患者与携带野生型CYP2C9*1/*1的的患者相比患者相比,AUCss,AUC0andCmax分别增加分别增加3.4倍倍(95%CI2.9,4.0)、4.5倍倍(95%CI3.8,5.4)和和2.9倍倍(95%CI2.4,3.4),(P0.01),其其半衰期也从半衰期也从13.5h延长至延长至24.6h(P1/2,依此给患者调整剂量极为重要。依此给患者调整剂量极为重要。ActaPharm.2010;60:387406近期近期Zeller等提岀将等提岀将格列苯脲格列苯脲淘汰岀局淘汰岀局,因显著因显著增加增加AMI死亡率。是否与患者基因变异相关死亡率。是否与患者基因变异相关?JCEM2010;95;4993500246格列苯脲与格列苯脲与CYP2C9基因多态性基因多态性(glyburide 47CYP2C9CYP2C9基因多态性基因多态性基因多态性基因多态性与磺脲类等的清除率与磺脲类等的清除率与磺脲类等的清除率与磺脲类等的清除率47CYP2C9基因多态性与磺脲类等的清除率基因多态性与磺脲类等的清除率48 相关生物标记物的基因多态性相关生物标记物的基因多态性相关生物标记物的基因多态性相关生物标记物的基因多态性对磺脲类作用的重要影响对磺脲类作用的重要影响对磺脲类作用的重要影响对磺脲类作用的重要影响ThereareseveralotherKCNJ11variants(whichincludeF333I,F35V,R201H,R201C,Q52R,I296L,L164P,G53S,G53R)andABCC8variants(whichincludeI182V,H1023Y,I1424Y,F132L)PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:2799148 相关生物标记物的基因多态性相关生物标记物的基因多态性对磺脲类作用的对磺脲类作用的49CYP2C19CYP2C19基因多态性基因多态性基因多态性基因多态性对格对格对格对格列齐特列齐特列齐特列齐特PKPK的影响的影响的影响的影响(单剂量单剂量单剂量单剂量)Br.J.Clin.Pharmacol.2007,64,67-7449CYP2C19基因多态性对格基因多态性对格列齐特列齐特PK的影响的影响(单剂量单剂量)50CYP2C19CYP2C19基因多态性对基因多态性对基因多态性对基因多态性对格格格格列齐特列齐特列齐特列齐特PKPK的影响的影响的影响的影响(多剂量多剂量多剂量多剂量)Br.J.Clin.Pharmacol.2007,64,67-7450CYP2C19 基因多态性对格基因多态性对格列齐特列齐特PK的影响的影响(多剂量多剂量51磺脲类与磺脲类与磺脲类与磺脲类与TCF7L2TCF7L2变异变异变异变异 GoDARTSGoDARTS(GeneticsofDiabetesAuditandResearchTayside)(GeneticsofDiabetesAuditandResearchTayside)studystudy方法方法:1997July2006,901例口服磺脲类例口服磺脲类,945例口服二甲例口服二甲双胍双胍,研究研究转录因子转录因子7-相似物相似物2(Transcriptionfactor7-like2;TCF7L2)的等位基因的等位基因rs12255372和和rs7903146是是否影响两类药物的作用否影响两类药物的作用;无效指标是用药无效指标是用药312个月后个月后HbA1C7%。Diabetes56:21782182,200751 磺脲类与磺脲类与TCF7L2变异变异 GoDARTS 52磺脲类与磺脲类与磺脲类与磺脲类与TCF7L2TCF7L2的变异的变异的变异的变异结果结果:携带携带rs12255372T/T等位基因的患者与携带等位基因的患者与携带rs12255372G/G的患者相比的患者相比,无效率的无效率的Oddsratio(OR)为为1.95(95%CI1.233.06;P0.005),如以基线如以基线HbA1C相比相比,则则OR为为2.1695%CI1.213.86,P=0.009);携带携带rs7903146等位基因的患者其结果相似等位基因的患者其结果相似;在二甲双胍组未见此相关性。在二甲双胍组未见此相关性。Diabetes56:21782182,200752磺脲类与磺脲类与TCF7L2的变异的变异结果结果:53涉及涉及涉及涉及格列奈类格列奈类格列奈类格列奈类/二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍/噻唑烷二酮噻唑烷二酮噻唑烷二酮噻唑烷二酮的基因多态性的基因多态性的基因多态性的基因多态性ActaPharm.60(2010)38740653涉及格列奈类涉及格列奈类/二甲双胍二甲双胍/噻唑烷二酮的基因多态性噻唑烷二酮的基因多态性Act54涉及格列奈类的基因多态性涉及格列奈类的基因多态性涉及格列奈类的基因多态性涉及格列奈类的基因多态性CYP2C9其基因变异有其基因变异有CYP2C9*3CYP2C8其基因变异有其基因变异有CYP2C8*3SLCO1B1:solutecarrierorganicaniontransporterfamily,member1B1)其基因变异有其基因变异有521TT,521TC,521CCOATP:其基因变异有其基因变异有OATP1B1IGF2BP2(insulin-likegrowthfactor2mRNAbindingprotein2)Pharmaceuticals(Basel).2010August1;3(8):26102646PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:2799154涉及格列奈类的基因多态性涉及格列奈类的基因多态性CYP2C9其基因变异有其基因变异有CYP255PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:27991转运体转运体转运体转运体/药酶基因多态性影响格列奈类的疗效药酶基因多态性影响格列奈类的疗效药酶基因多态性影响格列奈类的疗效药酶基因多态性影响格列奈类的疗效55 Pharmacogenomics and Per562C92C9基因多态性影响基因多态性影响基因多态性影响基因多态性影响格列奈类的清除格列奈类的清除格列奈类的清除格列奈类的清除研究表明研究表明CYP2C9*3可减少格列奈类的清除可减少格列奈类的清除,而而CYP2C8*3则增加格列奈类的清除。则增加格列奈类的清除。MolDiagnTher.2007;11(5):291-302562C9基因多态性影响格列奈类的清除基因多态性影响格列奈类的清除研究表明研究表明 CYP2572C92C9基因多态性影响基因多态性影响基因多态性影响基因多态性影响格列奈类的疗效格列奈类的疗效格列奈类的疗效格列奈类的疗效携带携带CYP2C9*3的患者的患者,可显著降低那格列奈的清可显著降低那格列奈的清除率除率;而携带而携带CYP2C9*2的患者的患者,其药动学参数与携带其药动学参数与携带野生型野生型CYP2C9*1的患者却相似的患者却相似;携带携带CYP2C9*3/*3的患者与携带野生型的患者与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比的患者相比,可增加低血糖的风险可增加低血糖的风险,特特别是那格列奈剂量超过别是那格列奈剂量超过120mg时时!MolDiagnTher.2007;11(5):291-30257 2C9基因多态性影响格列奈类的疗效基因多态性影响格列奈类的疗效 携带携带CYP2C958 SLCO1B1SLCO1B1基因多态性对格列奈类的影响基因多态性对格列奈类的影响基因多态性对格列奈类的影响基因多态性对格列奈类的影响SLCO1B1有三个等位基因有三个等位基因:521TT,521TC,521CC;携带杂合子携带杂合子521TC和纯合子和纯合子521CC的患者与携带纯合的患者与携带纯合子子521TT相比相比,可分别显著增加那可分别显著增加那格列奈的血浓度格列奈的血浓度83%和和76%;半衰期延长半衰期延长78%,(p=0.036);提示提示SLCO1B1基因多态性可显著增加那格列奈血浓度基因多态性可显著增加那格列奈血浓度,可能是减少了肝细胞的摄取所致。可能是减少了肝细胞的摄取所致。58 SLCO1B1基因多态性对格列奈类的影响基因多态性对格列奈类的影响SLCO1B59涉及噻唑烷二酮类的基因多态性涉及噻唑烷二酮类的基因多态性涉及噻唑烷二酮类的基因多态性涉及噻唑烷二酮类的基因多态性PPAR-gene:过氧化物体增殖激活受体过氧化物体增殖激活受体-基因变异有基因变异有PPAR-heterozygousgenotype(rs1801282;Pro12Ala)和和homozygousgenotype(Pro12Pro).lipoproteinlipasegene:其基因变异有其基因变异有S447S和和S447XCYP2C8gene:其基因变异有其基因变异有CYP2C8*1/*3CYP2C8*3/*3ACDCgene:adipocyteC1qandcollagendomain-containing(ACDC)gene,编码编码adiponectin其基因变异有其基因变异有SNP45,SNP276,SNP11377SLCO1B1:solutecarrierorganicaniontransporterfamily,member1B1)其基因变异有其基因变异有521TT,521TC,521CCADIPOQ:其基因变异有其基因变异有rs1501288和和rs2241766PGC-1(PPAR-coac