弥漫性血管内凝血课件

弥散性血管内凝血北京协和医院血液科北京协和医院血液科赵永强赵永强弥散性血管内凝血北京协和医院血液科赵永强1 凝血与纤溶内源性凝血内源性凝血外源性凝血外源性凝血内皮损伤内皮损伤胶原胶原TFXIIXIIaXIXIaIXaIXVII/TFVIIa/TFVIIIVIIIaXaXXVaV凝血酶原凝血酶原凝血酶凝血酶组织损伤组织损伤纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原XIIIXIIIa交连的纤维蛋白交连的纤维蛋白纤溶酶原纤溶酶原纤溶酶纤溶酶tPAFDP纤溶系统纤溶系统 凝血与纤溶内源性凝血外源性凝血内皮损伤胶原2 弥弥散散性性血血管管内内凝凝血血(DIC)(DIC)不不是是一一个个独独立立的的疾疾病病，而而是是继继发发于于不不同同病病因因的的血血栓栓-出出血血综合征。综合征。基基本本特特征征：病病理理性性凝凝血血酶酶和和纤纤溶溶酶酶大大量量生生成成，导导致致广广泛泛微微血血栓栓形形成成、出出血血、微微血血管管病性溶血及脏器功能不全。病性溶血及脏器功能不全。重点：重点：两个酶两个酶及相关的及相关的两个主要表现两个主要表现 弥散性血管内凝血(DIC)不是一个3病因和发病机制病因和发病机制病因和发病机制4病因和发病机制病因和发病机制病因和发病机制5病因和发病机制病因和发病机制病因和发病机制6病因和发病机制病因和发病机制病因和发病机制7DIC的常见病因及发病机制的常见病因及发病机制内毒素、低血压内毒素、低血压血管炎、烧伤等血管炎、烧伤等内毒素、内毒素、抗原抗体复合物抗原抗体复合物产科意外、外伤、产科意外、外伤、手术、肿瘤、溶血、手术、肿瘤、溶血、内皮细胞损伤内皮细胞损伤中性粒细胞中性粒细胞黏附、活化黏附、活化单核细胞单核细胞释放释放IL-1、TNF内皮细胞损伤内皮细胞损伤组织因子释放组织因子释放内源性凝血激活内源性凝血激活外源性凝血激活外源性凝血激活肿瘤、胰腺炎、蛇毒肿瘤、胰腺炎、蛇毒因子因子X活化活化凝血酶生成凝血酶生成纤溶酶生成纤溶酶生成血管内血管内凝血凝血纤溶亢进纤溶亢进释放释放tPADIC的常见病因及发病机制内毒素、低血压内毒素、产科意外、外8病理生理病理生理 无论何种病因引起的无论何种病因引起的DICDIC，凝血酶凝血酶和和纤纤溶酶溶酶的过度生成为其共同特征。的过度生成为其共同特征。病理性凝血酶的生成导致血管内广泛病理性凝血酶的生成导致血管内广泛凝凝血血，随之因血小板和凝血因子的大量消耗和，随之因血小板和凝血因子的大量消耗和继发纤溶亢进，导致继发纤溶亢进，导致出血出血。临床上血栓形成或出血的程度取决于凝临床上血栓形成或出血的程度取决于凝血酶和纤溶酶活性之间的平衡和机体的代偿血酶和纤溶酶活性之间的平衡和机体的代偿状况。状况。病理生理 无论何种病因引起的DIC，凝血酶和9病因病因病理性病理性凝血酶凝血酶生成生成病理性病理性纤溶酶纤溶酶生成生成血管内广泛凝血血管内广泛凝血消耗凝血因子消耗凝血因子消耗血小板消耗血小板降解纤维蛋白降解纤维蛋白(原原)产生产生FDP 脏器功能不全脏器功能不全 微血管病性微血管病性溶血溶血出血出血 脏器脏器微血栓形成微血栓形成病理生理病理生理病因病理性凝血酶生成病理性纤溶酶生成血管内广泛凝血消耗凝血因10临床表现临床表现 从从DIC的病理生理可以看出，由于病理的病理生理可以看出，由于病理性凝血酶和纤溶酶的大量生成，性凝血酶和纤溶酶的大量生成，DIC表现为表现为广泛微血栓的形成，因凝血因子、血小板广泛微血栓的形成，因凝血因子、血小板大量消耗及纤溶亢进引起出血，血栓与出大量消耗及纤溶亢进引起出血，血栓与出血等引起的脏器功能不全。血等引起的脏器功能不全。临床表现 从DIC的病理生理可以看出，由于病理11 微血栓形成微血栓形成 主主要要见见于于急急性性DIC的的早早期期和和慢慢性性DIC；表表现现缺缺乏乏特特异异性性、急急性性DIC时时持持续续时时间间短短、易易归归咎咎于于原原发发病病，故易被忽视；故易被忽视；常导致脏器功能不全。常导致脏器功能不全。微血栓形成12出血出血 多为全身性、多部位出血，可为自发性；多为全身性、多部位出血，可为自发性；常无法用原发病解释；常无法用原发病解释；最常见部位：皮肤、粘膜。穿刺部位和最常见部位：皮肤、粘膜。穿刺部位和手术创口持续渗血常令人想到手术创口持续渗血常令人想到DICDIC；深组织出血：呕血、便血、咯血、血尿、深组织出血：呕血、便血、咯血、血尿、阴道出血等；阴道出血等；最严重出血：颅内出血，常在短时间内最严重出血：颅内出血，常在短时间内危及生命。危及生命。出血13脏器功能不全脏器功能不全 微微血血栓栓形形成成（而而非非出出血血）是是引引起起组组织织缺缺氧氧及及脏脏器器功功能能不不全全更更为为常常见见的的原原因因。脏脏器器功功能能不不全全的的发发生生率率依依次次为为：皮皮肤肤、肺肺、肾肾、垂垂体体、肝肝、肾肾上上腺腺、心心脏、脑。脏、脑。皮肤和粘膜：表现为血栓性坏死；皮肤和粘膜：表现为血栓性坏死；肺：呼吸困难、低氧血症、肺：呼吸困难、低氧血症、ARDS；肾：蛋白尿、少尿，重则尿闭及肾衰；肾：蛋白尿、少尿，重则尿闭及肾衰；肝：黄疸和肝功能损害；肝：黄疸和肝功能损害；肾上腺：可致休克，尤其多见于暴发流脑；肾上腺：可致休克，尤其多见于暴发流脑；脑：神志不清、昏迷。脑：神志不清、昏迷。脏器功能不全14 微血管病性溶血微血管病性溶血 由于微血管内广泛血栓形成，红细胞由于微血管内广泛血栓形成，红细胞在通过时因受到挤压而发生变形、破碎，在通过时因受到挤压而发生变形、破碎，最终在流经脾脏时被清除。严重溶血可导最终在流经脾脏时被清除。严重溶血可导致贫血，称为微血管病性溶血性贫血。致贫血，称为微血管病性溶血性贫血。微血管病性溶血15DICDIC的一般表现的一般表现 可可出出现现发发热热、低低血血压压、低低氧氧血血症症、酸酸中毒、休克等。中毒、休克等。DICDIC原发病的表现原发病的表现 有有时时可可与与DICDIC的的症症状状和和体体征征相相混混淆淆。故故对对易易引引起起DICDIC的的疾疾病病应应强强调调常常规规进进行行DICDIC的的监测。监测。DIC的一般表现16临床分型临床分型 根据起病的缓急和临床表现，根据起病的缓急和临床表现，临床上一般将临床上一般将DICDIC分为两型：分为两型：急性急性DICDIC 慢性慢性DICDIC临床分型 根据起病的缓急和临床表现，临床上一般将DIC17 急性急性DICDIC 起病较急，可在数小时至起病较急，可在数小时至1 12 2天内发病；天内发病；多见于严重感染、羊水栓塞、胎盘早剥、多见于严重感染、羊水栓塞、胎盘早剥、溶血性输血反应和严重创伤或大手术；溶血性输血反应和严重创伤或大手术；病情凶险，常快速进展到消耗性低凝期病情凶险，常快速进展到消耗性低凝期和纤溶亢进期，多有广泛和严重的出血，伴和纤溶亢进期，多有广泛和严重的出血，伴短暂或持续血压下降，死亡率较高。短暂或持续血压下降，死亡率较高。急性DIC18 慢性慢性DICDIC 起病较慢，可于数天甚至数周后发病；起病较慢，可于数天甚至数周后发病；多见于肿瘤、死胎滞留等；多见于肿瘤、死胎滞留等；临床上以血栓栓塞为多见，早期较少有临床上以血栓栓塞为多见，早期较少有出血表现。出血表现。慢性DIC19临床分期临床分期 根据病理生理改变，根据病理生理改变，急性急性DICDIC一般分一般分为三期：高凝期、消耗性低凝期、纤溶亢为三期：高凝期、消耗性低凝期、纤溶亢进期。进期。主要取决于凝血酶和纤溶酶活性之间主要取决于凝血酶和纤溶酶活性之间的平衡以及机体的代偿情况。的平衡以及机体的代偿情况。临床上难以将此三期截然分开。临床上难以将此三期截然分开。临床分期 根据病理生理改变，急性DIC一般分为三期：20 高凝期特点高凝期特点 慢性慢性DIC(持续时间较久持续时间较久)或急性或急性DIC早早期期(持续时间短暂持续时间短暂)；血栓为主要表现：凝血因子相继活化，血栓为主要表现：凝血因子相继活化，凝血酶大量形成，致弥散性血管内微血栓凝血酶大量形成，致弥散性血管内微血栓形成，受累脏器功能障碍；形成，受累脏器功能障碍；一般无出血：机体尚能代偿，血小板一般无出血：机体尚能代偿，血小板和凝血因子水平基本正常，甚至高于正常和凝血因子水平基本正常，甚至高于正常水平。水平。高凝期特点21 消耗性低凝期特点消耗性低凝期特点 见于急性见于急性DIC，或慢性，或慢性DIC病情病情变化时；变化时；出血为主要表现：血小板和凝血出血为主要表现：血小板和凝血因子的消耗失代偿，血小板明显降低因子的消耗失代偿，血小板明显降低及多种凝血因子缺乏。及多种凝血因子缺乏。消耗性低凝期特点22 纤溶亢进期特点纤溶亢进期特点 主要见于急性主要见于急性DIC后期；后期；出血为主要表现：血小板和凝血出血为主要表现：血小板和凝血因子进一步消耗，血小板严重降低、因子进一步消耗，血小板严重降低、各种凝血因子严重缺乏。纤溶酶降解各种凝血因子严重缺乏。纤溶酶降解纤维蛋白（原）产生干扰止血功能的纤维蛋白（原）产生干扰止血功能的FDP，纤溶酶还降解因子，纤溶酶还降解因子V、VIII等凝等凝血因子。血因子。纤溶亢进期特点23实验室检查实验室检查病因病因凝血酶活化凝血酶活化纤溶酶活化纤溶酶活化凝血酶原凝血酶原凝血酶凝血酶纤溶酶纤溶酶纤溶酶原纤溶酶原AT、TAT因子因子II F1+2F1+2 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白优球蛋白优球蛋白溶解时间溶解时间PIC 纤溶酶原纤溶酶原FDPD-二聚体二聚体D-二聚体二聚体Fig 纤维蛋白单体纤维蛋白单体肽肽A、肽、肽B肽肽A、肽、肽B单体复合物单体复合物纤维蛋白纤维蛋白微血栓形成微血栓形成干扰纤维蛋白单体聚干扰纤维蛋白单体聚合、抑制血小板功能合、抑制血小板功能消耗凝血因消耗凝血因子、血小板子、血小板出血出血FDP3P(+)aPTT、PT,PltFig、V、VIII等等纤维蛋白单体纤维蛋白单体实验室检查病因凝血酶活化纤溶酶活化凝血酶原凝血酶纤溶酶纤溶酶24 PT PT：急性急性DIC 60%DIC 60%以上者延长；以上者延长；aPTT aPTT：比比PTPT更为敏感；更为敏感；纤纤维维蛋蛋白白原原：急急性性DICDIC时时低低于于150mg/dl150mg/dl者者占占70%70%。但但纤纤维维蛋蛋白白原原正正常常不不能能轻轻易易排排除除DICDIC诊诊断断。若若从从高高水水平平骤骤降降至至正正常常低低值值对对诊诊断断有有帮帮助助。相相反反，水水平平极极低低也也非非DICDIC特特有有，如肝病晚期可出现。如肝病晚期可出现。血血小小板板：急急性性DICDIC时时90%90%以以上上降降低低。短短时时间间内内进进行行性性降降低低而而无无其其它它原原因因应应高高度度怀怀疑疑DICDIC。PT：急性DIC 60%以上者延长；25反映凝血酶生成的试验反映凝血酶生成的试验n凝血酶原碎片凝血酶原碎片1+2(F1+2)n纤维蛋白肽纤维蛋白肽A(FPA)n纤维蛋白单体纤维蛋白单体(FM)n抗凝血酶抗凝血酶-III(AT-III)含量及活性含量及活性n凝血酶凝血酶-抗凝血酶复合物抗凝血酶复合物(TAT)n3P试验试验反映凝血酶生成的试验26反映纤溶酶生成的试验反映纤溶酶生成的试验n纤溶酶原含量及活性纤溶酶原含量及活性n优球蛋白溶解时间优球蛋白溶解时间nFDPn纤溶酶纤溶酶-2抗纤溶酶复合物抗纤溶酶复合物(PIC)反映纤溶酶生成的试验27即即反反映映凝凝血血酶酶生生成成又又反反映映纤纤溶溶酶酶生生成成的试验的试验nD-二聚体测定二聚体测定即反映凝血酶生成又反映纤溶酶生成的试验28 3P试试验验 纤纤维维蛋蛋白白单单体体(FM)与与FDP形形成成的的可可溶溶性性复复合合物物。在在体体外外，鱼鱼精精蛋蛋白白使使复复合合物物中中的的FM游游离离，然然后后又又自自行行聚聚合合成成肉肉眼可见的纤维状、絮状或冻胶状沉淀物。眼可见的纤维状、絮状或冻胶状沉淀物。间间接接测测定定血血浆浆中中可可溶溶性性纤纤维维蛋蛋白白单单体体复合物，间接反映凝血酶的生成。复合物，间接反映凝血酶的生成。有假阳性，如各种外伤、大手术时。有假阳性，如各种外伤、大手术时。DIC晚晚期期纤纤维维蛋蛋白白原原极极度度减减少少时时因因几几乎乎没没有有纤纤维维蛋蛋白白单单体体的的进进一一步步生生成成，可可出出现阴性反应。现阴性反应。3P试验 纤维蛋白单体(FM)与FDP形成29 FDP 是是纤纤溶溶酶酶降降解解纤纤维维蛋蛋白白和和/或或纤纤维维蛋蛋白白原原的的产产物物，FDP升升高高提提示示纤纤溶溶酶酶的的生生成成。但但其其它它血血栓栓性性疾疾病病，如深静脉血栓等也可出现升高。如深静脉血栓等也可出现升高。FDP 是纤溶酶降解纤维蛋白和/或纤维蛋白30 D-二二聚聚体体 凝凝血血酶酶裂裂解解纤纤维维蛋蛋白白原原产产生生纤纤维维蛋蛋白白，纤纤溶溶酶酶降降解解交交联联的的纤纤维维蛋蛋白白产产生生D-二二聚聚体体，故故D-二二聚聚体体即即反反映映凝凝血血酶酶生生成成也也反反映映纤纤溶溶酶酶生生成成。与与FDP相相同同，其其它它血血栓栓性性疾疾病病也也可可能能出出现现D-二二聚聚体体阳阳性性。D-二二聚聚体体是是交交联联的的纤纤维维蛋蛋白白的的降降解解产产物物，故故有有助助于于鉴鉴别别原原发发性性纤纤溶溶亢亢进进和和DIC的的继继发发性性纤纤溶亢进，前者溶亢进，前者D-二聚体阴性。二聚体阴性。D-二聚体 凝血酶裂解纤维蛋白原产生纤维蛋31诊诊 断断 DIC的的诊诊断断缺缺乏乏国国际际上上统统一一的的诊诊断断标标准准，但但一一般般认认为为诊诊断断DIC必必须须具具备以下三方面条件：备以下三方面条件：有引起有引起DIC的原发病因；的原发病因；符合符合DIC的临床表现；的临床表现；有实验室诊断依据。有实验室诊断依据。诊 断 DIC的诊断缺乏国际上统一的诊断标准322012年年DIC诊断中国专家共识诊断中国专家共识(中华医学会血液学分会血栓与止血学组中华医学会血液学分会血栓与止血学组)临床表现临床表现1、存在易引起、存在易引起DIC的基础疾病。的基础疾病。2、有下列两项以上临床表现：、有下列两项以上临床表现：多发性出血倾向。多发性出血倾向。不易用原发病解释的微循环衰竭或休克。不易用原发病解释的微循环衰竭或休克。多发性微血管栓塞的症状和体征。多发性微血管栓塞的症状和体征。抗凝治疗有效。抗凝治疗有效。2012年DIC诊断中国专家共识(中华医学会血液学分会血栓33实验室检查实验室检查 同时有下列三项以上异常：同时有下列三项以上异常：血小板计数血小板计数低于低于100 109/L或呈进行性下或呈进行性下降。降。血浆血浆纤维蛋白原含量纤维蛋白原含量20mg/L，或，或D-二聚体二聚体水平升高水平升高(阳阳性性)，或，或 3P试验试验阳性，。阳性，。PT缩缩短短或或延延长长3秒秒以以上上，或或呈呈动动态态变变化化，或或APTT缩短或延长缩短或延长10秒以上。秒以上。疑疑难难或或其其他他特特殊殊患患者者，可可考考虑虑行行抗抗凝凝血血酶酶、因因子子VIII:C及及凝凝血血、纤纤溶溶、血血小小板板活活化化分分于于标记物测定。标记物测定。实验室检查34 2001年国际血栓与止血学会年国际血栓与止血学会(ISTH)DIC诊断评分系统诊断评分系统1.危险评估危险评估 患者是否存在已知可致患者是否存在已知可致DIC的基础病变。如果存在，的基础病变。如果存在，继续以下步骤。继续以下步骤。2.常规出凝血试验常规出凝血试验 血小板计数、血小板计数、PT、纤维蛋白原、可溶性纤维、纤维蛋白原、可溶性纤维蛋白单体或蛋白单体或FDP。3.对出凝血试验结果进行评分对出凝血试验结果进行评分 血小板计数：血小板计数：100109/L，0分；分；100109/L，1分；分；50109/L，2分。分。纤维蛋白相关标志物纤维蛋白相关标志物(如可溶性纤维蛋白单体如可溶性纤维蛋白单体/FDP)升高：升高：无无升高，升高，0分；中度升高，分；中度升高，2分；严重升高，分；严重升高，3分。分。PT延长：延长：3秒但秒但6秒，秒，2分。分。纤维蛋白原水平：纤维蛋白原水平：1.0 g/L，0分；分；1.0 g/L，1分。分。4.累计评分及判断结果累计评分及判断结果 评分评分5，符合，符合DIC，每天重复评分；，每天重复评分；评分评分5，提示目前无明确，提示目前无明确DIC，12天后重复评分。天后重复评分。2001年国际血栓与止血学会(ISTH)DIC诊断35鉴别诊断鉴别诊断1.与原发性纤溶亢进的鉴别与原发性纤溶亢进的鉴别鉴别诊断1.与原发性纤溶亢进的鉴别36二、与血栓性血小板减少性紫癜鉴别二、与血栓性血小板减少性紫癜鉴别二、与血栓性血小板减少性紫癜鉴别37治治 疗疗治 疗381、积极治疗或去除引起、积极治疗或去除引起DIC的原发病因的原发病因 首首要要治治疗疗措措施施。常常可可迅迅速速终终止止或或减减弱弱血血管内凝血，也可使抗凝等治疗易于奏效。管内凝血，也可使抗凝等治疗易于奏效。感染性休克合并感染性休克合并DIC单凭抗凝无效。单凭抗凝无效。有有些些情情况况下下单单凭凭治治疗疗原原发发病病(如如胎胎盘盘早早剥剥时时结结束束分分娩娩、死死胎胎滞滞留留时时取取出出死死胎胎组组织织)便便可可终止终止DIC的进展。的进展。1、积极治疗或去除引起DIC的原发病因392.补充凝血因子和血小板补充凝血因子和血小板 理论上讲对进展中的理论上讲对进展中的DIC如同火上浇如同火上浇油，加重血管内凝血，但实际并非如此。油，加重血管内凝血，但实际并非如此。补充凝血因子和血小板补充凝血因子和血小板(尤其是与肝素尤其是与肝素合用合用)是安全的，有助于凝血与抗凝血平衡是安全的，有助于凝血与抗凝血平衡的恢复。的恢复。适用于：急性适用于：急性DIC消耗性低凝期和纤消耗性低凝期和纤溶亢进期。溶亢进期。2.补充凝血因子和血小板40 血血小小板板悬悬液液：输输注注后后争争取取使使血血小小板维持在板维持在50 109/L以上。以上。新新鲜鲜血血浆浆或或新新鲜鲜冰冰冻冻血血浆浆(FFP)：不不但但可可补补充充各各种种凝凝血血因因子子，而而且且还还可可补补充充AT-III等等天天然然抗抗凝凝物物，还还有有扩扩充充血容量的作用。血容量的作用。血小板悬液：输注后争取使血小板维持在50141 纤纤维维蛋蛋白白原原：每每11.5g约约使使其其浓浓度度升升高高0.5g/L。一般应使之维持在。一般应使之维持在2g/L以上。以上。凝凝血血酶酶原原复复合合物物：含含因因子子II、VII、IX、X，市市售售凝凝血血酶酶原原复复合合物物1单单位位含含1毫毫升升血血浆浆中中上上述述凝凝血血因因子子。由由于于凝凝血血酶酶原原复复合合物物中中部部分分凝凝血血因因子子已已活活化化，一一般般不不主主张张用用于于DIC。若用输注时不宜过快。若用输注时不宜过快。纤维蛋白原：每11.5g约使其浓度升高0.423、抗凝治疗，阻断血管内凝血的病理过程、抗凝治疗，阻断血管内凝血的病理过程 目前广泛应用的仍为肝素。目前广泛应用的仍为肝素。对急性对急性DIC时是否应用肝素一直有不时是否应用肝素一直有不同看法。有学者认为治疗同看法。有学者认为治疗DIC主要靠去除主要靠去除和治疗原发病因并积极补充凝血因子和血和治疗原发病因并积极补充凝血因子和血小板，不一定使用肝素。小板，不一定使用肝素。3、抗凝治疗，阻断血管内凝血的病理过程43肝素抗凝的时机：肝素抗凝的时机：急性急性DIC高凝期伴明显血栓形成高凝期伴明显血栓形成;消耗性低凝期应慎用肝素，但如果消耗性低凝期应慎用肝素，但如果经积极治疗原发病和给予补充治疗出血仍经积极治疗原发病和给予补充治疗出血仍不能控制，而且不能控制，而且DIC的原发病因持续存在，的原发病因持续存在，应加用肝素，以阻断仍未终止的血管内凝应加用肝素，以阻断仍未终止的血管内凝血过程。血过程。(3)纤溶亢进期一般不单用肝素。纤溶亢进期一般不单用肝素。肝素抗凝的时机：44 AT-III：人人体体内内的的天天然然抗抗凝凝蛋蛋白白，DIC时时，尤尤其其是是败败血血症症所所致致DIC时时明明显显减减少少。AT-III合合用用肝肝素素与与单单用用肝肝素素相相比比可可较较快快纠纠正正DIC的的凝凝血血异异常并降低死亡率。常并降低死亡率。活活化化的的蛋蛋白白C：也也是是人人体体内内的的天天然然抗抗凝凝蛋蛋白白，临临床床试试验验证证实实能能降降低低严严重重全全身身感感染染合合并并DIC的死亡率。的死亡率。但国内尚无这两种抗凝蛋白上市。但国内尚无这两种抗凝蛋白上市。AT-III：人体内的天然抗凝蛋白，DIC时454、纤溶抑制剂、纤溶抑制剂 只适用于纤溶亢进期。对于进展只适用于纤溶亢进期。对于进展中的中的DIC，即血管内凝血过程仍未终，即血管内凝血过程仍未终止者应慎用。止者应慎用。有肉眼血尿者应慎用纤溶抑制有肉眼血尿者应慎用纤溶抑制剂。剂。4、纤溶抑制剂46DIC小结小结DIC小结47谢谢谢谢谢谢48