第四章cpk的影响因素课件

第四章 CPK的影响因素（一）药物因素药物因素中日友好医院陈文倩2024年7月15日一、药物因素二、机体因素三、环境因素影响因素包括物理因素化学因素制剂因素（一）溶解度溶解度系指在一定温度（252）下，一定量溶剂中溶解药物溶质的最大溶解限度，一般以一份溶质（1g或1ml）溶于多少毫升溶剂表示。一、物理性质中国药典（2010年版）规定，药物的溶解度可分为：极易溶解：系指1g（ml）溶质能在不到1 ml溶剂中溶解；易溶：系指1g（ml）溶质在110 ml溶剂中溶解；略溶：系指1g（ml）溶质能在30100 ml溶剂中溶解；微溶：系指1g（ml）溶质能在1001000 ml溶剂中溶解；极微不溶：系指1g（ml）溶质能在100010000 ml溶剂中溶解；几乎不溶或不溶：系指1g(ml)溶质在1000ml溶剂中不能完全溶解。药物的溶解度取决于其亲水和疏水特性。而药物亲水和疏水特性，需测定药物在几种极性不同的溶剂中的溶解度，如水、乙醇、乙醚、氯仿、甘油、无机酸和碱等。药物于体内的溶解、吸收、分布、转运以简单扩散方式进行，与其水溶性和脂溶性，即与药物在水相和油相（非水相）达到平衡、以非水相浓度和水相浓度之比所表示的油水分配系数有关。简单扩散又称脂溶扩散。药物依靠其脂溶性先溶于脂质膜，而后从高浓度一侧向低浓度一侧的被动转运，是一种最常见、最重要的转运方式。生物药剂分类系统(BCS,Biopharmaceutics Classification System)（二）解离度解离度是另一个影响药物在体内吸收、分布和排泄的重要参数。药物一般以非离子型（分子型）转运透过组织屏障，吸收进入血循环。绝大多数药物为弱酸性或弱碱性电解质，溶液中多以非解离型和解离型形式存在，由其解离值（pKa值）和吸收部位pH值决定。pKa值大于3的弱酸性药物，如阿司匹林（pKa=3.5），胃中大部分为分子型，易被吸收而pKa值5以上的碱性药物，如奎宁（pKa=8.4），胃中以离子型存在，不易被吸收，而易于pH较高的肠道吸收。药物自身pKa值与药物所在环境的pH值决定其解离度，两者之间的关系服从Handerson-Hasselbach 公式：思考题：平衡时水杨酸血药浓度是胃肠道中浓度的多少倍？（pKa=3.0）答案：答案：24000多倍多倍设溶液中药物总浓度为S，分子型药物为S0，则：从上式可知，pH每改变1个单位，溶液中药物浓度将改变10倍。因此，当药物pKa不变时，改变溶液的pH可明显影响药物的解离度，进而影响药物的跨膜转运。弱酸性药物在pH偏低一侧解离度小，易跨膜转运至另一侧；反之，在pH偏高的一侧，则不容易跨膜转运至另一侧。弱碱性药物则与之相反，在pH偏高的一侧解离度小，易跨膜转运至另一侧；在pH偏低的一侧解离度大，易跨膜转运至另一侧。如苯巴比妥、水杨酸等弱酸性药物中毒，碱化尿液可使其重吸收减少，排泄增加，而有助于迅速解毒。酸酸碱碱促吸收，碱酸酸碱促排泄酸性条件下，酸性药物是分子状态，容易吸收，碱性也是一样。碱性条件下，酸性药物可以成盐，比较容易通过尿液排出。（三）晶型固体药物按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型和无定形。晶型又可按其基本成分的排列规律，分为立方、六方、三方、四方、三斜、单斜、正交晶系等晶系。药物微粒间发生相互作用，包括金属键、共价键、范德华力等，形成金属晶体、共价键晶体、分子晶体等。有机药物晶体多为分子晶体，晶格能差小，易发生转型，存在同质异晶（即多晶型）现象。药物多晶型间晶格能差大，低能量晶型称稳定型，高能量晶型称亚稳定型。国家医药工业十二五发展规划将药物晶型研究列为提升药物质量安全的主要任务和重点技术。尼莫地平H、L两种晶型的红外光谱差别细微，但X-射线粉末衍射图谱则差别显著。不同重结晶条件和不同环境温度可得到不同的晶型多晶型药物内部结构不同，从而导致溶解度和溶出速率不同，进而影响其吸收速率和生物利用度。一般认为，高熔点晶型，化学稳定性好，但溶解度低，溶出速率差。尼莫地平低熔点晶型常温下溶解度大于高熔点晶型，从而导致两种晶型生物利用度差异。但也有例外，如组胺H2受体阻滞剂法莫替丁有两种晶型，A型稳定，熔点略高于B型，溶解度和溶出速率较B型小，两种晶型人体生物利用度无显著性差异。研究发现，当药物溶解度小于1.0mg/mL时，药物从制剂中崩解进入胃肠液的速度小于胃肠吸收速度，崩解溶出过程为吸收的限速过程。虽然法莫替丁溶解度仅为0.278mg/mL，但含有胍基，呈碱性，晶型差异并不影响其在酸性胃液中的溶出，从而其生物利用度不发生改变。西咪替丁有A型、AB型等多种晶型，且A型最有效，A型制剂提高了药物生物利用度、减少了不良反应、增进了临床效果。如法莫替丁、西咪替丁、尼莫地平由于不同溶剂重结晶导致转型，甲氧氯普胺、巯基嘌呤、尼莫地平等由于改变环境温度导致转型，地高辛、红霉素、灰黄霉素类等则由于研磨转型；两性霉素人工研磨可得到晶型，机械研磨则得到晶型。不同晶型可压性、流动性等不同。一般认为，柱晶压片相对容易，针晶因吸附有空气直接压片引起弹性变化而易碎，片晶压片则易层裂。对乙酰氨基酚存在多晶现象，晶型更适合压片。无味氯霉素在体内胃肠道酯酶作用下水解，释出氯霉素而发挥疗效。无味氯霉素共有A、B、C及无定形等晶型。其中A型为稳定型，B型和C型具有较高自由能，为亚稳定型。活性：B型C型A型。我国1975年前生产的无味氯霉素均为无效的A型，后改进工艺，生产出生物活性更强的B型，质量标准增加非活性晶型（A型）的含量限度规定。同一药物的不同晶型溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、外观及生物有效性不同，从而影响其稳定性、生物利用度，导致制剂质量、药动学特征及效应改变，甚至引起毒副作用或无效治疗。如中、美、英三国药典通过IR标准图谱限定卡马西平晶型，我国药典规定棕榈氯霉素制剂的有效晶体为B型，头孢呋新酯等需用偏光显微镜检查结晶度，以确定其有效晶体是非结晶型。（四）旋光性有机化合物分子中原子或原子团互相连接次序相同，但空间排列不同而引起的异构体称为立体异构体，分为对映异构体与非对映异构体两类。对映体之间互为镜像关系，空间上不重叠，就象人的左右手一样，即具有手性，因此，具有这种手性特征的药物也称为手性药物。手性药物对映体与基团、载体、酶、受体等生物大分子相互识别、相互作用的立体选择性导致其吸收、分布、代谢和消除过程的差异，即存在药动学立体选择性。临床上常用的1850多种药物中有1045多种是手性药物，高达62%。像大家所熟知的紫杉醇、青蒿素、沙丁胺醇和萘普生都是手性药物。当手性药物以外消旋体作为药用时，两对映体间可能发生相互转化，或相互作用，引起各自药代动力学特征的改变，继而引起药效学和治疗学改变。反应停事件。1953年，联邦德国Chemie制药公司研究了一种名为“沙利度胺”的新药，该药对孕妇的妊娠呕吐疗效极佳，Chemie公司在1957年将该药以商品名“反应停”正式推向市场。两年以后，欧洲的医生开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升，此后又陆续发现12000多名因母亲服用反应停而导致的海豹婴儿！后来研究发现，反应停是一种手性药物，是由分子组成完全相同仅立体结构不同的左旋体和右旋体混合组成的，其中右旋体是很好的镇静剂，而左旋体则有强烈的致畸作用。以主动方式或载体介导方式吸收的手性药物，可能发生对映体间的相互转化和吸收吸收改变。如手性内酰胺类抗生素头孢氨苄的D-对映体经肠道二肽转运系统主动吸收，二肽转运系统对D-对映体的转运具有饱和性和专一性。因此，L-对映体抑制D-对映体的吸收。手性药物对映体可竞争性地与血浆蛋白、酶或受体结合，引起对映体间相互转化及分布分布改变。如布洛芬血浆蛋白结合具有立体选择性，R-布洛芬血浆蛋白结合率较S-布洛芬高，且相互抑制彼此与血浆蛋白结合，使布洛芬对映体分布容积增大；(+)-普萘洛尔血浆蛋白结合能力较(-)-普萘洛尔(活性体)强，并竞争性抑制(-)-普萘洛尔与血浆蛋白结合，导致(-)-普萘洛尔的血浆蛋白结合率下降，游离浓度增加。对映体代谢代谢性相互作用包括相互抑制作用和单向抑制作用。如果对映体竞争同一代谢酶，则发生对映体间的相互抑制作用。普罗帕酮CYP1A2和CYP3A4催化代谢的立体选择性存在浓度依赖性。低浓度时具有立体选择性，优先代谢R-普罗帕酮，高浓度时则无立体选择性。单独给予对映体，高浓度S-普罗帕酮消除较R-普罗帕酮快；低浓度时则R-普罗帕酮首先被代谢。表明普罗帕酮对映体高浓度时易发生相互抑制作用，R-普罗帕酮对S-普罗帕酮代谢有更强抑制作用，导致普罗帕酮代谢的立体选择性消失。手性药物肾清除肾清除的立体选择性主要表现在肾小管分泌、主动重吸收和肾代谢过程,对映体间也有存在相互作用。如索他洛尔消旋体给药，R-索他洛尔的受体阻断作用可引起肾血流量改变，S-索他洛尔的肾清除率受肾血流量影响较大，可导致S-索他洛尔肾清除率降低；特布他林消旋体给药，(+)-特布他林与(-)-特布他林发生肾小管重吸收竞争作用，从而增加(-)-特布他林的肾清除。（一）稳定性稳定性指原料药及其制剂不同条件（如温度、湿度、光线等）下保持其物理、化学、生物学和微生物学性质稳定的特征。某些药物易氧化、降解，导致体内吸收、分布、代谢改变。因此，应考察药物于消化液和血液中的稳定性，预测其体内药代动力学特征，必要时进行结构修饰或制成具有特殊性质的制剂。二、化学性质姜黄素具有广泛的药理学作用，但微溶于水，中性或碱性pH值条件下易水解生成阿魏酰甲烷(4-羟基-3-甲氧基肉桂酰甲烷)和阿魏酸(4-羟基-3-甲氧基肉桂酸)。姜黄素口服于体内迅速代谢，生物利用度低，水溶液4 放置三天，肿瘤细胞抑制作用显著下降。但以姜黄素为母体，结构改造的前体药物FM0806高温、高湿、光照条件下更稳定，于体内水解释放出高浓度姜黄素，半衰期延长10倍，比等摩尔剂量姜黄素AUC增加20倍，具有良好的药代动力学特征。脱甘氨酸米多君DAME为1受体选择性激动剂，临床用于治疗体位性低血压，但生物利用度仅为50%。将DAME的氨基与甘氨酸相连，得到米多君，经hPepT1载体介导转运，生物利用度可提高到93%。糖苷分子中糖苷键进入机体后经体内酶或酸催化断裂而转化为活性苷元，血液清除速率降低，口服生物利用度增加。多酚类物质黄酮及异黄酮类化合物，易氧化或鳌合而减弱或失去生物活性，天然状态下与糖结合成苷稳定性增强，摄入机体后被-糖苷酶水解断去糖链而发挥生理作用。（二）酸碱性多数药物是弱酸性或弱碱性化合物，体液中解离型和非解离型混合存在，离子化程度受化合物pKa及溶液pH影响，是药物跨膜被动转运、吸收、分布、排泄的可变因素。药物非解离部分脂溶性较高，易透过细胞膜，而解离部分脂溶性较低，难以通过细胞膜。强酸强碱药物及离子性药物更难吸收。弱酸性药物胃内解离度小，较多非离子型，易被吸收；弱碱性药物在肠道解离度小，离子型多，易于小肠吸收。pKa小于4的弱碱性药物，如安定(pKa=3.3)及pKa大于7.5的弱酸性药物，如异戊巴比妥(pKa=7.9)在胃肠道pH范围较多呈非离子型，吸收迅速完全。碱性较强的药物，如胍乙啶（pKa=11.4）及酸性较强的药物，如色甘酸钠（pKa=2.0）胃肠道被离子化，易形成离子障，吸收较难。离解度与药物的解离常数与吸收部位pH有关，同一药物不同吸收部位解离度不同，吸收速度和程度不同。巴比妥类药物为弱酸性，易于胃吸收，生物碱类药物为弱碱性，易于肠道吸收。小儿及老年人胃酸偏低，影响某些口服药物的吸收。药物进入血液与血浆蛋白结合，但不同药物血浆蛋白结合能力存在差异。酸性药物易与清蛋白结合，碱性药物易与1酸性糖蛋白结合，少数与球蛋白结合。某些蛋白血症可能由于蛋白含量改变而影响药物的蛋白结合率。肾脏是重要的排泄器官，肾小管毛细血管膜通透性较大，游离药物及其代谢物易通过肾小球过滤进入肾小管，并随原尿于肾小管内经被动扩散再吸收进入血液循环。极性高、水溶性大的药物易通过肾小管排泄。脂溶性大的药物于肾小管内被再吸收，排泄较慢。于近曲小管分泌的药物排泄较快，存在弱酸性主动转运和弱碱性转运系统，前者如青霉素、丙磺舒等，后者如苯丙胺、奎宁等。由于转运能力有限，同类药物相互间存在竞争抑制作用，如丙磺舒抑制青霉素排泄，可延长并增强其药效。尿液pH在4.57.5间，碱化尿液有利于弱酸性药物的排泄，酸化尿液有利于弱碱性药物的排泄。胃液呈强酸性，pKa大于5的碱性药物在胃内几乎全部解离，不仅不被吸收，还会自血浆向胃中转运，如吗啡。因此，吗啡(pKa=8)中毒时，无论内服或注射给药，均应反复洗胃，以清除残留于胃内的及不断向胃内转运的吗啡。水杨酸类中毒时，可给予碳酸氢钠，改变局部体液pH值，促进其排泄，予以解救。（三）药动基团药物和其他生理活性物质在机体内经吸收、分布、代谢、排泄过程，这一过程被称作药物动力相，简称药动相。参与体内药物吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程的基团，被称为药动基团(kinetophore)，如氨基酸、磷酸基、糖基等，本身无生物活性，但决定药物的药代动力学性质，与效应集团组合，构成疗效优良的药物。药动基团可通过影响药物的溶解度、油水分配系数、电离度、氧化还原电位、立体化学、分子间作用力、血浆蛋白结合率等影响药物分子的药动相行为，如吸收速率和吸收动力学级数、表观分布容积、代谢类型和代谢速率、与血浆蛋白或其他生物大分子的结合程度、消除速率和类型等糖类为生物体基本代谢物质，是具有天然优势的药动基团。糖基化修饰可改变药物分子的亲脂性、电性或空间立体位阻，从而改善其药代动力学性质，增强生物活性。如抗肿瘤化疗药喜树碱糖苷及紫杉醇唾液酸脂，选择性糖基化修饰的的抗肝炎药水飞蓟素，水溶性增加，更易于吸收，生物利用度增加。（四）活性代谢产物极性低的脂溶性药物，易被再吸收，不易消除。因此，药物经肝脏生物转化失去药理活性，或代谢为强极性水溶性代谢物以利于排出体外。生物转化包括氧化、还原或水解反应，由肝微粒体混合功能氧化酶(细胞色素P450)及存在于细胞浆、线粒体、血浆、肠道菌丛中的非微粒体酶催化，称为I相反应，生成I相代谢产物；经I相代谢生成的代谢产物，在相应酶催化下，与葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合，使活性下降，极性增加，易于排泄，称为II相反应，生成II相代谢产物。II相反应在体内转化过程不同，或经一步转化，或以原型排除体外，或经多步转化生成多个代谢产物。肝脏微粒体的细胞色素P450酶系统易受药物或某些代谢产物诱导或抑制，或在进一步的代谢处置过程中，与其母体发生竞争代谢酶，而影响母体药物的代谢和排泄。如果药物主要以代谢方式消除，其代谢物可能作为酶抑制剂而使药物的作用时间延长或作用增强，或通过竞争血浆和组织结合部位影响药物的处置过程，即代谢物可能影响药物的药代动力学特征以及疗效和毒性。（一）给药途径 药物剂型指为满足临床用药需求，适应药物理化性质，通过合适的辅料及制备工艺制备成的一定给药形式。由于活性成分与剂型间的共存性，其药理作用、临床应用也必然与药物剂型如片剂、胶囊剂、气雾剂、注射剂等，用药部位和给药途径，如口腔、舌下、胃肠道、耳道、鼻腔、皮内、皮下、静脉等密切关联，不同剂量，不同给药部位和不同给药途径以不同转运方式和代谢过程，影响药物的体内处置过程和临床效应。三、制剂因素1.消化道给药口服给药，又称消化道给药，经口腔、胃、小肠和直肠吸收，方便、安全、经济。胃肠道广泛的吸收面积、因蠕动而产生的内容物拌和作用，以及小肠适宜的酸碱性等因素，均有利于口服给药药物的吸收。某些药物口服到达腔静脉前，须沿胃肠道下移，通过肠壁，进入肝脏，在进入体循环前即发生首过代谢，而呈现出低生物利用度。如异丙肾上腺素、去甲肾上腺素、睾酮口服给药代谢完全，生物利用度为零。改变给药途径。片剂是口服给药最主要的药物剂型，除普通压制片外，还包括糖衣片、明胶衣片、咀嚼片、肠溶衣片、缓释片、分散片、口崩片等特殊片剂。某些缓释片、控释片等制剂，分割、研碎服用可导致稳定性改变，降低生物利用度，影响治疗效果。舌下给药，药物经由血流丰富的颊粘膜迅速吸收直接进入全身循环，可避免口服给药的肝脏首过效应。如硝酸甘油舌下含片，咬碎置于舌下或颊部，被唾液溶解，局部吸收后发挥作用。口腔黏膜较胃肠道吸收迅速，起效快，直接吞服，大部分被肝脏灭活，影响其扩张血管，快速防治心绞痛急性发作效果。相同给药途径，由于不同剂型药物的晶型、处方、制备工艺及粒度存在差异，溶出速度不同，从而影响药物吸收速率和生物利用度。与片剂相比，胶囊剂可掩盖不良气味，防止药物在胃液中降解，减少胃刺激，如吲哚美辛片溶出速率慢，服用剂量为200300mg/d，胃刺激性强，给予胶囊剂，剂量可降至75100mg，可有效减少胃刺激等不良反应。某些情形，如儿童给予成人胶囊剂时，常除去胶囊壳，倾出内容物服用，使药物在胃液即遭受破坏，导致用药风险或药物疗效降低。消化道给药，药物于胃肠道内停留时间不充分是导致低生物利用度的常见原因。药物在整个消化道停留的时间约12天，而在小肠停留时间仅24小时，溶解不迅速或不能穿透上皮细胞膜(高度解离和极性强)的药物，则可能在吸收部位停留较短时间，不仅引起低生物利用度，且导致高度变异，更易受年龄、性别、活动、遗传表型、应激、疾病(如胃酸缺乏、营养不良综合征)或曾接受过胃肠手术等影响。此外，生成络合物也影响消化道给药药物的吸收，如四环素与多价金属离子形成不溶性络合物；在肠壁发生结合反应，如异丙肾上腺素与硫酸结合；被其他药物吸附，如地高辛与考来烯胺络合，妨碍地高辛吸收。非清醒状态，或出现呕吐，或儿童患者等不宜口服情形可直肠给药。直肠给药虽然吸收不规则，有局部黏膜刺激反应，吸收面积较小，但血流丰富，大部分药物不经肝门静脉而直接进入全身循环，较少首过消除。2.注射给药注射给药包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、动脉内注射、鞘内注射等。静脉注射即液体药物直接注射进入静脉，分短暂性与连续性，即静脉推注和静脉滴注，药物可避开吸收屏障直接入血，迅速发挥作用。但由于浓度高，速度快，故也最危险。当不宜或不能采用静脉注射但又需要迅速发挥疗效时，或注射刺激性强、药量较大时，可采用肌肉注射方式，肌注后药物经组织液进入毛细血管网以简单扩散或滤过方式转运、吸收。吸收速率取决于注射部位血流量，水溶性药物吸收快，溶解度低的药物，在注射部位沉积，难以吸收。皮下注射将小量药液注入皮下疏松的结缔组织中，适用于需迅速产生药效不宜口服，或需局部给药或预防接种且较小组织刺激的药物。皮下注射给药吸收缓慢、恒定。胰岛素口服易被胃肠道内消化酶破坏，皮下注射可迅速吸收发挥疗效。四肢上部外侧和腹壁脐周围都可作为胰岛素注射部位，但不同部位注射等量胰岛素效果不同。腹壁皮下注射吸收迅速而稳定，上腹部区域吸收最快，下腹部次之，上臂外侧中等，大腿和臀部最慢。胰岛素笔将胰岛素和注射装置合二为一，笔身是一个可调节剂量的注射器，专门设计的一次性针头超细、超短，注射引起的疼痛感轻微。使用时只需将剂量按钮调节至所需剂量单位，将针头刺入皮下组织即可完成注射，可避免操作不当注射入肌肉引起的风险。肌肉注射和皮下注射均不存在首过效应，但吸收速度不同，肌肉注射起效更快。其他注射给药方式如皮内注射、动脉内注射、鞘内注射，药物于局部发挥作用，较少全身反应。皮内注射将小量药液注入表皮与真皮之间，如药物过敏试验观察局部反应，或预防接种、局部麻醉的先驱步骤。将药物直接注入肝部、头颈部肿瘤动脉的介入治疗，或直接注入脊髓的蛛网膜下腔脊髓麻醉和急性中枢神经系统感染的治疗。3.呼吸道给药由于肺泡表面积大，肺血流量丰富，气态药物能经肺迅速吸收，挥发性或气体性药物多采用呼吸道途径给药，通过肺上皮细胞或气管黏膜吸收发挥局部或全身作用，某些非挥发性药物可制成极微细粉未，如特殊装置气雾吸入。吸入性麻醉剂或某些哮喘治疗药多采用呼吸道给药方式，可避免首过消除。根据释药形式气雾剂可分为溶液型、混悬型、凝胶型、泡沫型及成膜型等，药物微粒肺部分布及到达肺深部的量(肺部生物利用度)决定其疗效，气雾剂常加入吸收促进剂，以及脂质体、蛋白、微球及高分子材料等，有助于延长药物肺部停留及释放时间，强疗效。但呼吸道给药剂量难以精确控制，难以对药物经肺吸入的量进行量化。鼻腔给药能避免胃肠道降解和肝脏首过效应，具有生物利用度高、起效快、患者顺应性好等特点。同时，鼻腔给药具有脑靶向性，可绕过体循环和血脑屏障，增加脑组织中药物分布，更适于治疗多发性硬化症、帕金森病、癫痫症、老年痴呆症、脑部肿瘤等中枢神经系统疾病。鼻腔纤毛清除作用影响药物的吸收，鼻黏膜及鼻上皮组织大量分布的酶，如蛋白水解酶、肽酶、细胞色素P-450酶系等，存在“拟首过作用”，即所谓酶屏障，鼻黏膜（嗅区）活性高于肝脏，制剂中加入酶抑制剂或表面活性剂，可克服酶屏障，提高药物吸收。另外，某些药物的代谢产物具有毒性，而鼻腔又缺乏类似于肝脏的解毒、排泄机制，可能导致毒性。不同鼻腔给药剂药物鼻腔内分布位置不同。喷剂给药，药物分布于鼻腔前部，分布位置相对前于滴剂给药。鼻腔前部纤毛运动频率低，因此生物利用度相对较高。如去氨加压素喷鼻剂人体生物利用度明显高于滴剂，双氢麦角胺粉剂鼻腔喷雾吸收明显高于液体制剂。4.皮肤黏膜给药药物于皮肤、眼、鼻、咽喉、阴道和直肠等局部给药，经皮肤和粘膜表面吸收，于局部产生治疗作用，或以恒定或接近恒定速率穿透皮肤，进入血液循环产生全身作用。皮肤给药药物吸收不受胃肠道pH、食物、转运时间等因素影响，可避免肝脏首过效应，维持恒定血浓度，避免口服给药引起的血浓度峰谷现象，减少给药次数，延长作用时间，病人易于接受，可自主用药，也可随时终止用药。药物透过皮肤或粘膜，需穿越细胞类脂膜疏水区域，具有相似吸收机理，但皮肤致密角质层强疏水结构阻碍药物穿越。油/水分配系数大，则脂溶性强，有利于药物跨膜转运。药物吸收速率取决于其扩散系数，分子量大，扩散阻力大，扩散速率慢，难以穿透皮肤、肺泡表面生物膜、鼻腔粘膜等。因此透皮制剂给药分子量不宜超过1000，否则应加入促透剂，或采用离子导入等促透方法。生物膜部位、结构、患者健康状态等影响药物吸收，破损皮肤或去除角质层皮肤穿透阻力小，吸收较快。橡胶膏、乳膏等传统经皮给药制剂常用于皮肤疾病的治疗。如克霉唑乳膏，可直接涂抹于皮肤，治疗真菌感染。巴布剂、凝胶剂、透皮贴剂等，有一定缓释效果，如硝苯地平骨架型贴膜剂，以零级动力学方式渗透皮肤，1.5小时达稳态血浓度，在24.5小时内保持有效血浓度；镇痛药芬太尼贴剂在72小时内持续稳定释放，血浓度与贴剂面积成正比，用于慢性持续性疼痛；睾酮经皮给药4小时可在体内达最大血浓度。透皮贴剂吸收速率和程度取决于贴剂面积、药物脂溶性及皮肤受损情况，如湿疹、溃疡或烧伤等创面，显著增加药物吸收。不同部位角质厚度不同，药物吸收难易不同。由难到易依次为足底和手掌腹部前臂背部前额耳后和阴囊。经皮给药，皮肤是药物进入体内主要屏障，而表皮，特别是角质层，是主要屏障层。湿疹、溃疡或烧伤皮肤较少皮肤角质层屏障层阻碍，有利药物的透皮吸收。多数分子经细胞和细胞间微小间隙进入体内，因此，离子和极性大分子更适于经皮给药。多数药物不易穿过人体皮肤，采用合理方法或技术穿过细胞间隙或破坏其致密结构，使药物通过皮肤表层进入深层及体循环，可促进药物的透皮吸收。月桂氮唑酮可瓦解角质层的双分子脂质层紧密结构，破坏其有序叠集排列，致结构松散，使药物分子易于转运，有良好促透作用。离子电导入法则基于电压可改变皮肤成分的分子排列，形成人为孔道，促进药物水分子和离子，增加渗透吸收。由于软膏剂基质可引起视野模糊，滴眼液仍为最常用眼用制剂。滴眼液眼局部给药，约95%活性成分流失，生物利用度较低，药效维持短，须频繁给药，需每天35次，给药剂量不易控制，且由于夜间给药不便，峰谷现象突出。环孢菌素滴眼液为国内首个获得正式批准的环孢菌素眼用制剂，可直接作用于病灶部位，用于预防和治疗眼角膜移植术后免疫排斥反应，用药量少，可达到与口服用药同样药效，较少口服给药带来的全身性不良反应。另外，新技术的应用可有效提高眼用制剂的生物利用度。如采用超声波技术超声“振动”，实现非侵入眼内给药；采用脉冲喷射技术，可突破给药屏障，将药物直接送入视网膜血管；可释放药物的隐形眼镜将药物和多聚物溶液混合后再聚合，形成透明片材，或药物被包裹在多聚物纳米微粒，将纳米微粒分布在制作镜片的材料，通过改变纳米微粒大小、浓度及结构，达到控制药物释放率的目的。栓剂或灌肠剂是常见直肠给药剂型。直肠血液循环丰富，药物吸收迅速，结肠及直肠周围的直肠下静脉连接髂内静脉，直肠上静脉与肝脏门静脉相连，从而绕过肝脏而避免首过效应。解痉药、镇静药、镇痛药、抗菌药及抗癌药等直肠吸收较好，约50%80%直接进入大循环，淋巴循环有助于吸收，发挥局部或全身治疗作用。栓剂基质溶点接近体温，溶化、软化或溶解后分散在直肠黏膜表面被吸收。直肠或乙状结肠局部有病变时，栓剂或灌肠剂可提高局部药物浓度，维持较久时间。病人口服困难，或对胃肠有刺激，或易受消化液及肝脏分解失活的药物，可选择直肠给药，实现全身治疗作用。高热、惊厥小儿患者，水合氯醛溶液灌肠，起效快，效果好；茶碱溶液保留灌肠治疗儿童支气管炎也有满意疗效。（二）复方制剂复方制剂指为了实现整体最佳（而不是单靶点最佳）的疗效目标，综合多种治疗原则和多种作用机理所开发的由多个化合物或化合物群配伍组成的治疗药物。复方制剂用药更有效、更方便，有助于增加患者依从性，提高疗效，减少毒副反应。复方药物具有以下特点，由多个成分（化合物）或多个组分（化合物类）；具有一定的配伍和配比关系；复方制剂某一组分可能改变另一组分的吸收、代谢、排泄、组织分布，或改变代谢类型或速率；各成分可能竞争性结合血浆蛋白。WHO于2004年发布的固定组分复方制剂注册指导原则（Guidelines for registration of fixed dose combination medicinal products）规定，如果复方制剂中一种活性成份为新化学物质，则应进行复方制剂的药代动力学研究，包括相互作用研究、特殊人群及目标适应症患者研究。中药复方基于辨证观点，按照“君、臣、佐、使”的组方原则和“相须、相使、相恶”的作用规律，选择恰当的药物定量配伍而成。由于中药复方由多味药组成，每味药又含有多种有效成分，其组成复杂，各成分间药代动力学相互作用更为复杂。（三）缓控释制剂某些药物治疗范围较窄，治疗剂量普通制剂Cmax可产生不良反应，如硝苯吡啶，可产生心悸及面红等，制成缓释制剂后Cmax降低,不良反应减少。半衰期较短药物，普通制剂需一天给药多次，缓释制剂可减少给药次数。通常情况下，缓释制剂生物利用度应至少为普通制剂的80%，稳态时Cmax/Cmin值应小于普通制剂。缓释制剂能减慢药物释放，降低吸收速率，延长作用时间，获得特定治疗目的。不同缓释制剂有不同的缓释特性，如缓慢释放(slow release)、持续释放(sustained release)、延期释放(delayed release)、延长释放(prolonged release)、程序释放(programmed release)、定时释放(timed release)、逐渐释放(gradual release)及控制释放(controlled release)，以持续释放制剂和控制释放制剂最为常用，持续释放制剂习惯称为缓释制剂，符合一级动力学模型，控释释放制剂称控释制剂，符合零级动力学模型。缓控释制剂药物吸收更易受胃排空、肠蠕动的影响。药后912小时进入吸收差或不吸收的肠部(除外于直肠部位吸收的药物)。据此，缓控释制剂的最大吸收半衰期应为34h，如果制剂中药物的释放时间大于吸收半衰期，会导致生物利用度降低。胃内漂浮剂以亲水凝胶为骨架，加入碳酸盐等发泡剂及高级醇和蜡类物质，以增加浮力，使之漂浮于胃液表面，从而延长药物于胃内滞留的时间，增加吸收，提高生物利用度。治疗胃慢性疾病如胃炎、胃溃疡等的药物，或在胃液环境下稳定且易溶解吸收的药物可制成胃漂浮片。多数口服缓释制剂在胃内滞留时间仅23h，而胃内漂浮片长达56h，并以最大量溶液状态到达吸收部位，延缓释放并增加吸收。长效钙通道阻滞剂硝苯地平控释片利用控释技术制成，由药物层、半透膜、吸水膨胀推动层、激光释放小孔组成，控释片完全改变了硝苯地平普通片的药代动力学特征。半透膜透过水分子，而不能透过药物分子，当药物进入体内时，水分子透过半透膜进入控释片内部，利用推-拉渗透泵原理，吸水膨胀推动层吸水后匀速膨胀，缓慢推动药物层从精确孔径的激光释放小孔恒量释放，使硝苯地平血浓度平稳地维持至24小时以上，故每天只服1次。（四）靶向制剂靶向制剂和靶向药物分子可以改善药物的体内行为，增加药物吸收，优化药物在体内分布特征，达到安全、有效、稳定、可控和用药方便的目的。通过特定载体将药物有选择地浓集于靶部位（病变部位），通过定位、浓集、控释，更加有效地保证患者用药的顺应性和药疗效。（五）其它新剂型纳米不仅是一个空间尺度上的概念，而且是一种新的思维方式，即生产过程越来越细，以至在纳米尺度上直接由原子、分子排布制造具有特定功能的产品。纳米技术已被广泛应用于纳米控释给药系统，包括纳米粒子和纳米胶囊，一种直径10500nm的固态胶态粒子，活性组分经溶解、被包裹于粒子内部，或通过附着作用位于粒子表面。可缓释药物，延长药物作用时间；可改变药物体内分布，达到靶向输送的目的；可在保证药物作用的前提下，减少给药剂量，减轻或避免毒副反应；可提高药物稳定性，利于储存。纳米控释制剂可实现药物从靶器官、靶细胞到最细胞内靶结构三级靶向治疗。纳米粒与药物形成复合物，以不同方式进人机体，经血液循环选择性定位于特定组织和细胞。纳米控释系统具有明显缓释效果，血液和组织药物浓度出现突释峰和缓释峰，能改善药代动力学性质，显著增高AUC和MRT，并呈现组织靶向性。抗肿瘤药物紫杉醇纳米粒制剂在网状内皮系统和非网状内皮系统分布明显提高，并于血管损伤部位浓集，维持长时间，从而有更强血管平滑肌细胞增生抑制作用。纳米载体可将多种化疗药物复合物递送至体内多形性恶性胶质瘤细胞，实现对癌细胞的高杀死率，减少全身给药引起的不良反应。胰岛素纳米泵实际上是一种微小的硅的排列体，包含几十或几百个微小而又中空的锥型结构，肉眼几乎看不见，通过一条与人体相连的软管向体内持续输注胰岛素，俗称“人工胰腺”。更好地模拟正常人分泌胰岛素的模式，与一日多次注射相比，能更好地控制血糖。脂质体利用磷脂双分子层膜构成囊泡包裹药物分子，脂质微囊由磷脂双层构成，具有水相内核和靶向给药功能。脂质体进入人体被作为“入侵者”，从而启动机体免疫机制，被网状内皮系统吞噬，在肝、脾、肺和骨髓等组织呈被动靶向性富集。注射用盐酸多柔比星脂质体将盐酸多柔比星与甲氧基聚乙二醇表面结合物包封于脂质体中，以保护脂质体免受单核巨噬细胞系统识别，从而延长盐酸多柔比星在血液循环中的保留时间，使卡波氏肉瘤内浓度比正常皮肤高。脂质体表面含有线性排列的亲水聚合物甲氧基聚乙二醇，在脂质体表面扩散形成一层保护膜，可减少脂类双分子层与血浆组分之间的相互作用。脂质体平均直径约为100 nm，足以完整地渗出肿瘤的给养血管。纳米乳是粒径为10100nm 的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系统，亚微乳粒径在1001000nm 之间,外观不透明,呈浑浊或乳状,稳定性不如纳米乳。纳米乳和亚微乳总称为微乳。微乳由表面活性剂和助表面活性剂共同起稳定作用，助表面活性剂通常为短链醇、胺或其他较弱的双亲分子。微乳从结构上可分为水包油型(O/W)、油包水型(W/O)及双连续型。W/O型微乳可延长水溶性药物的释放时间，具有缓释作用，O/W型则可增加亲脂性药物溶解度。与普通乳剂一样，微乳中药物既可载于内相，也可载于外相。微乳制剂具有增大水性难溶药物的溶解性，提高易水解药物的稳定性和生物利用度，吸收更迅速，可靶向释药，毒副作用降低等，可制成相应制剂经皮肤、口服或注射给药。微乳受血清蛋白影响较少，可较长时间存在于循环系统，注射后24 h仍有 25%以上油相停留在血液。瑞士Sandoz 公司以微乳为载体制成环孢素A前体微乳软胶囊制剂新山地明，口服后遇胃肠液形成微乳，可显著改善峰谷水平，提高体内血浓度，从而降低给药剂量。脂溶性维生素A、D、K 等制成口服纳米乳，比溶解在植物油中的化学稳定性更好，吸收比片剂或胶囊剂更迅速。微囊系指利用天然或合成的高分子材料作为囊膜壁壳将固态或液态药物包裹形成的药库型微型胶囊。微囊可以掩盖药物不良气味及口味，提高药物的稳定性，减少药物胃肠道刺激，固化液态药物，减少复方药物的配伍变化。微囊可制成缓控释制剂和靶向制剂，或包囊活细胞或生物活性物质。药物分散或被吸附在高分子或聚合物基质形成微粒分散体系，被称为微球。粒径1500nm的微球称为纳米球或纳米粒，体内过程符合纳米给药系统。药物因素物理因素（溶解度、解离度、晶型、旋光性）化学因素（稳定性、酸碱性、药动基团、活性代谢物）制剂因素（不同给药途径、复方制剂、缓控释制剂、靶向制剂及其它新剂型）总结谢谢！