NSAIDs不良反应课件

NSAIDs的不良反应的不良反应1NSAIDs的不良反应1引言人类使用非甾体抗炎药（人类使用非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs）已有）已有100多年的历史；多年的历史；全球每天约有全球每天约有3千万人使用千万人使用NSAIDs，仅美国每年就有，仅美国每年就有710亿张亿张NSAIDs处方。在国内，处方。在国内，NSAIDs销量仅次于抗感染药，位居第销量仅次于抗感染药，位居第二；二；NSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，药物不良反应的报道中，NSAIDs占占25。预防预防NSAIDs 的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已成为医药工的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已成为医药工作者共同关注的课题！作者共同关注的课题！2引言人类使用非甾体抗炎药（nonsteroidal anNSAIDs百年历程百年历程挑战非选择性NSAIDs胃肠损伤的百年难题塞来昔布在中国获得1960-1998年年全球第一个选择性第一个选择性COX-2抑制剂抑制剂-塞来昔布塞来昔布，获FDA批准在美国上市多种NSAIDs类药物纷纷面世，包括布洛芬、萘普生、萘丁美酮等成功克隆环氧酶COX-1的同工酶COX-2第一个NSAIDs阿司匹林诞生1.向继洲主编.药理学.科学出版社.2.Data on file.Pfizer Inc,New York,NY.3NSAIDs百年历程挑战非选择性NSAIDs胃肠损伤的百年难NSAIDsNSAIDs分类分类COX-2抑制剂抑制剂传统传统NSAIDs 昔布类昔布类 塞来昔布塞来昔布（西乐葆）（西乐葆）水杨酸类水杨酸类阿司匹林阿司匹林 苯胺类苯胺类（泰诺林百服宁（泰诺林百服宁)非那西林非那西林 有机酸类有机酸类奈基烷酸奈基烷酸奈丁美酮奈丁美酮（瑞力芬）（瑞力芬）吲哚类（酪酸）吲哚类（酪酸）消炎痛（吲哚美辛）消炎痛（吲哚美辛）舒林酸（奇诺力）舒林酸（奇诺力）昔康类昔康类美洛昔康美洛昔康（莫比可）（莫比可）丙酸丙酸.苯乙酸苯乙酸 奈普生奈普生布洛芬（芬必得）布洛芬（芬必得）双氯芬酸（扶他林）双氯芬酸（扶他林）COX-2抑制剂于抑制剂于99年后年后应用于临床应用于临床COX-2抑制剂：选择性抑制剂：选择性COX-2抑制剂抑制剂传统传统NSAIDs：非选择性：非选择性COX-2抑制剂抑制剂4NSAIDs分类COX-2抑制剂传统NSAIDs 昔布类近年撤市的NSAIDs1982年上市仅4个月的苯恶洛芬(Benoxaprofen)、1983年上市29个月的佐灭酸(Zomepirac)、1987年上市16个月的舒洛芬(Suprofen)、1998年上市11个月的溴芬酸(Bromfenac)2004年9月30日因患者服用环氧化酶因患者服用环氧化酶COX-2COX-2抑制剂万络导致心抑制剂万络导致心 血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回 万络万络撤出市场的罗非昔布(Rofecoxib)。其他药物发展史上是极为罕见的。5近年撤市的NSAIDs1982年上市仅4个月的苯恶洛芬(Be20052005年年4 4月美国月美国FDAFDA最新声明最新声明目前市场上所有的非甾体抗炎药都可能存在心血管问题，而不是一两个药独有的问题要求药品生产厂家对OTC药物说明书进行修改，必须增加“有潜在的皮肤反应”的警告。对处方药说明书中加入可能引发心血管事件和胃肠道出血事件的黑框警示黑框警示列举了可能产生心血管风险的21种非甾体类抗炎镇痛药，这些药中就包括我们比较常用的双氯芬酸钠、布洛芬、塞来昔布等,http:/www.FDA.gov/bbs/topics/news/2005/NEW01171.html 62005年4月美国FDA最新声明目前市场上所有的非甾体抗炎药NSAIDs的不良反应胃肠道不良反应血小板功能和出血心血管不良反应肾功能损伤肝功能损害变态反应其它7NSAIDs的不良反应胃肠道不良反应7NSAIDs引起的胃部病变1.胃部不适胃部不适2.有症状的胃溃疡有症状的胃溃疡3.重度重度GI副反应副反应(PUB)穿孔穿孔(perforation)溃疡溃疡(ulcers)出血出血(bleeding)8NSAIDs引起的胃部病变1.胃部不适8NSAIDs造成的溃疡发生率约造成的溃疡发生率约20%Cheatum,et al.Clin Ther.1999;21:9921003.OA或或RA患者服用传统患者服用传统NSAIDS6个月，或因胃肠道不个月，或因胃肠道不良反应停用良反应停用9NSAIDs造成的溃疡发生率约20%Cheatum,et COX-2 假说假说(1990s)Normal TissueInflammation SitePhysiolgical ProstaglandinProductionPathologicalProstaglandinProductionCOX-1ConstitutiveCOX-2InducibleArachidonic AcidNormal FunctionsInflammation,pain,feverNSAIDsCOX-2InhibitorsCytokinesGrowth factors+10COX-2 假说(1990s)Normal TissueICLASS(N=7982)VIGOR*(N=8076)Bombardier et al.N Engl J Med.2000;343:1520;Silverstein et al.JAMA.2000;284:1247;FDA Advisory Committee Meeting,2001,Gaithersburg,Md;FDA Arthritis Advisory Committee,2001,Gaithersburg,Md.Celecoxib 400 mg bid(2x max chronic dose)Rofecoxib 50 mg qd(2x max chronic dose)DrugYes(21%)NoASA(325 mg/d)Ibuprofen 800 mg tidDiclofenac 75 mg bidNaproxen 500 mg bidComparatorOA(72%),RA(28%)RAPatientsDurationMedian 9 monthsMedian 9 monthsSymptomatic+complicated ulcersComplicated upper GI events2 end pointComplicated ulcersClinical upper GI events1 end point*Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research.Celecoxib Long-Term Arthritis Safety Study.GI Outcomes With Coxibs:Study Designs11CLASS(N=7982)VIGOR*(N=8076)Bombardier et al.N Engl J Med.2000;343:1520;FDA Advisory Committee Meeting,2001.Gaithersburg,Md.1 End PointClinical UGI EventCumulative incidence(%)2 End PointComplicated UGI EventCumulative incidence(%)Months of follow-up0RofecoxibNaproxen0.01.02.03.04.05.024681012(RR=0.46;P0.001)RofecoxibNaproxen00.51.01.5024681012Months of follow-up(RR=0.43;P=0.005)GI Outcomes of VIGOR Study12Bombardier et al.N Engl J Med2 End PointSymptomatic Ulcers/Ulcer Complications1 End PointUlcer ComplicationsSilverstein et al.JAMA.2000;284:1247;FDA Arthritis Advisory Committee,2001.Gaithersburg,Md.432100100200300380DaysCelecoxib 400 mg bidDiclofenac 75 mg bidIbuprofen 800 mg tid032020010001Days2%of patientsGI Outcomes of CLASS%of patients132 End PointSymptomatic Ulcer优于非选择性优于非选择性NSAIDs3131项荟萃分析：上消化道安全性项荟萃分析：上消化道安全性1 1 20062006年年Moore et al.Moore et al.塞来昔布（塞来昔布（200-400mg/d）和非选择性）和非选择性NSAIDs导致的上消化道不良事件比较导致的上消化道不良事件比较1劣于非选择性劣于非选择性NSAIDs0.71(0.55 0.91)0.70(0.60 0.80)0.01.00.35(0.22 0.56)症状性溃疡症状性溃疡/胃肠道出血胃肠道出血1.250.750.500.25血红蛋白减少血红蛋白减少20g/L因胃肠道不耐受而停药因胃肠道不耐受而停药1 Moore RA,et al.Arthritis Research&Therapy 2005,7:R644-R665荟萃分析了荟萃分析了20032003年年1010月月以前，全部关于塞来昔以前，全部关于塞来昔布治疗关节炎的随机、布治疗关节炎的随机、双盲、对照研究，共计双盲、对照研究，共计3131项。项。纳入患者纳入患者39,60539,605例，平例，平均用药时间均用药时间7 7个月。个月。证据等级证据等级1a14优于非选择性NSAIDs 相对风险(95%CI)31项荟Valdecoxib vs 非选择性 NSAIDs 有显著临床意义的上消化道事件1.96%0%0.68%0.39%Long-Term,Open-Label Arthritis TrialsPlaceboValdecoxibNSAIDsValdecoxibControlled Arthritis Trials*8/118311/5620/1467/179100.51.01.52.02.5Incidence(%)*P=0.05 vs other treatments.Events per 100 patient-years GI events=perforation,obstruction,and bleeding.Data on file.Pharmacia Corporation.15Valdecoxib vs 非选择性 NSAIDs 有显著05101520GastricDuodenalPlacebo(n=61)Valdecoxib 40 mg bid(n=60)Naproxen 500 mg bid(n=60)%of Patients0%0%0%*P0.05 vs placebo;P0.001 vs valdecoxib.Frequency of Endoscopic Ulcers at 1 WeekHealthy Patients 65 YearsData on file.Pharmacia Corporation.*Gastroduodenal0%*1605101520GastricDuodenalPlacebo传统传统NSAIDsNSAIDs对小肠造成的损伤逐渐被重视对小肠造成的损伤逐渐被重视20042004年年6 6月月EULAREULAR报道报道：传统传统NSAIDsNSAIDs造成不可逆的小肠损伤造成不可逆的小肠损伤小肠多发狭窄的风险小肠多发狭窄的风险“这种隔膜从未在其他疾病中发这种隔膜从未在其他疾病中发现，仅见于传统现，仅见于传统NSAIDsNSAIDs相关疾病相关疾病”-英国消化疾病专家英国消化疾病专家BjarnasonBjarnason此隔膜只有此隔膜只有2-3 2-3 毫米厚，放射检查未发毫米厚，放射检查未发现。停用药物后，不能吸收溶解。只能现。停用药物后，不能吸收溶解。只能手术或肠镜才能治疗手术或肠镜才能治疗17传统NSAIDs对小肠造成的损伤逐渐被重视2004年6月EUNSAIDs and Small Intestinal DamageNSAIDs and Small Intestinal Damage*8.4%8.4%0.6%0.6%0022446688Nonspecific ulcersNonspecific ulcersNSAID group(n=249)NSAID group(n=249)Control group(n=464)Control group(n=464)1010*PP 0.001 0.001Allison,et al.Allison,et al.N Engl J MedN Engl J Med.1992;327:749754.1992;327:749754.%of Subjects With Small%of Subjects With Small Intestinal UlcersIntestinal Ulcers18NSAIDs and Small Intestinal DaNSAID-Induced NSAID-Induced LesionsLesions19NSAID-Induced Lesions19胶囊内窥镜试验胶囊内窥镜试验二级终点二级终点(mITT)(mITT)小肠黏膜损伤事件小肠黏膜损伤事件小肠黏膜损伤事件小肠黏膜损伤事件*Across three treatments corresponding to general association of the Cochran-Mantel-Haenszel Across three treatments corresponding to general association of the Cochran-Mantel-Haenszel test having stratified by sitetest having stratified by site20胶囊内窥镜试验二级终点(mITT)小肠黏膜损伤事件*Acr患者使用Rofecoxib 和 Naproxen后每100人年的下消化道事件发生率0.410.8900.20.40.60.81.0%of Patients with Serious Lower GI Events per 100 Patient-YearsRofecoxib(n=4,047)Naproxen(n=4,029)Relative Risk(95%CI)0.46(0.22-0.93)P=0.03Laine,et al.Gastroenterology.2003;124:288-292.21患者使用Rofecoxib 和 Naproxen后每100人COX2抑制剂的问世降低了NSAID相关性不良事件了吗?相对胃肠道副反应减少,但绝对数却上升老年人NSAID的使用率由14%上升至19.8%NSAID引起的出血住院率由15.4/万人上升至17/万人Mamdani M,et al.BMJ 2004;328:1415-622COX2抑制剂的问世降低了NSAID相关性不良事件了吗?相大鼠急性胃黏膜损伤时有高水平的大鼠急性胃黏膜损伤时有高水平的COX-2 mRNA表达，表达，COX-2抑制剂可延抑制剂可延缓愈合；缓愈合；大鼠实验性结肠炎组织：大鼠实验性结肠炎组织：COX-2 mRNA增加增加3-6倍；倍；敲除敲除COX-1的大鼠：的大鼠：无胃肠生理学异常，无胃肠生理学异常，无肉眼和镜下胃损伤，无肉眼和镜下胃损伤，吲哚美辛吲哚美辛诱发的胃病变比对照组轻，诱发的胃病变比对照组轻，可明显减轻可明显减轻AA的炎症反应。的炎症反应。选择性COX-2抑制剂对胃肠道的安全性只是相对的！23大鼠急性胃黏膜损伤时有高水平的COX-2 mRNA表达，C对于那些对乙酰氨基酚疗效不佳的患者，应口服最低有效剂量对于那些对乙酰氨基酚疗效不佳的患者，应口服最低有效剂量NSAIDs（COX-2或非选择性或非选择性NSAIDs）并采用最短疗程。）并采用最短疗程。对于存在胃肠高风险的患者，应该对于存在胃肠高风险的患者，应该使用选择性使用选择性COX-2抑制剂抑制剂联合使用非选择性联合使用非选择性NSAIDs和胃粘膜保护剂和胃粘膜保护剂2006年，欧洲风湿病协会（EULAR）-OA指南24对于那些对乙酰氨基酚疗效不佳的患者，应口服最低有效剂量NSA这些方案均降低这些方案均降低NSAID相关的症状性溃疡的发生（相关的症状性溃疡的发生（50%-90%）选择性选择性COX-2抑制剂；抑制剂；NSAIDs+质子泵抑制剂（质子泵抑制剂（PPIs）；）；NSAIDs+H2拮抗剂；拮抗剂；NSAIDs+米索前列醇；米索前列醇；2006年，欧洲风湿病协会（EULAR）-OA指南25这些方案均降低NSAID相关的症状性溃疡的发生（50%-90考虑到成本效益，在预防GI事件（穿孔、溃疡或出血）成本方面，昔布类也许比合用GI保护剂更经济实惠尽管，与非选择性NSAIDs相比，所有的方案需要额外的花费，对于那些GI出血的高危人群来说，这样花费更加符合成本效益的要求。2006年，欧洲风湿病协会（EULAR）-OA指南26考虑到成本效益，在预防GI事件（穿孔、溃疡或出血）成本方面，NSAIDs药物药物治疗风险评估治疗风险评估2007，中国骨关节炎治疗指南，中国骨关节炎治疗指南胃肠道高风险患者，应使用胃肠道高风险患者，应使用选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂，或者使用非，或者使用非选择性选择性NSAIDs加胃粘膜保护剂加胃粘膜保护剂。27NSAIDs药物治疗风险评估2007，中国骨关节炎治疗指南胃NSAIDs的不良反应胃肠道不良反应血小板功能和出血心血管不良反应肾功能损伤肝功能损害变态反应其它30NSAIDs的不良反应胃肠道不良反应30NSAIDs和血小板功能Verburg K,et al.Am J Ther.2001;8:49-64.细胞膜释放的花生四烯酸细胞膜释放的花生四烯酸Cox-1PGG2 and PGH2阿司匹林抑制阿司匹林抑制 不可逆不可逆非选择性非选择性NSAIDs的抑制作用可逆的抑制作用可逆内皮细胞内皮细胞血小板血小板前列环素合成酶前列环素合成酶血栓素合成酶血栓素合成酶前列环素前列环素(血小板聚集血小板聚集)TxA2 (血小板聚集血小板聚集)31NSAIDs和血小板功能Verburg K,et al.*P0.05 vs placebo;P0.05 vs celecoxib.PlaceboCelecoxib 600 mg bidNaproxen 500 mg bidIbuprofen 800 mg tidDiclofenac 75 mg bid020406080100Trial 11(N=24)Day 10Trial 22(N=51)Day 8*Platelet Aggregation(%)*1.Leese PT.J Clin Pharmacol.2000;40:124-32.Data on file.Pharmacia Corporation.血小板功能试验:Celecoxib vs 非选择性NSAIDs Platelet Aggregation at Steady State32*P0.05 vs placebo;Placebo020Rofecoxib对健康受试者血小板功能的影响020406080100%Inhibition of Platelet Aggregation(1 mM Arachidonic-Acid Agonist)Day 4Day 104.10.893.593.7Placebo(n=12)Rofecoxib50 mg(n=12)Aspirin 81 mg+Placebo(n=12)Aspirin 81 mg+Rofecoxib 50 mg(n=12)Greenberg,et al.J Clin Pharmacol.2000;40:1509-15.33Rofecoxib对健康受试者血小板功能的影响020406Valdecoxib vs Ibuprofen对老年人血小板功能的影响018Day*P0.001 compared with ibuprofen.P0.001 compared with placebo.P25 mg/d(n=500)Naproxen(n=6,489)Ibuprofen(n=4,319)Rofecoxib 25 mg/d(n=3,430)Incidence Rate Ratio(IRR)Reference:Nonusers IRR=1.037Adapted from Table 2 in Ray WA心血管不良事件:CLASS%of Patients With EventsCelecoxibDiclofenacIbuprofenEvent(n=3988)(n=1996)(n=1985)MI 20(0.5)6(0.3)10(0.5)Angina24(0.6)10(0.5)12(0.6)Unstable angina12(0.3)4(0.2)2(0.1)Any event100(2.5)42(2.1)44(2.2)Withdrawals32(0.8)14(0.7)16(0.8)Patients:72%with OA and 28%with RAAspirin treatment:21%of patientsFDA Arthritis Advisory Committee Meeting,2001.38心血管不良事件:CLASS%of PatieCelecoxib(n=3,105)NSAIDs(n=3,124)不良事件心肌梗死00.20.40.60.81.0Crude Incidence(%)CLASS(Non-aspirin Users)White WB,et al.Am J Cardiol.2002;89:425-30.CLASS=Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study 39CelecoxibNSAIDs不良事件心肌梗死00.20.严重血栓性心血管事件Pooled Analysis from 7934 Arthritis Patients Incidence(%)No significant differences were observed between treatment groups.*Valdecoxib 1-80 mg daily.Data on file.Pharmacia Corporation.Valdecoxib 10 mg (n=1543)Valdecoxib 20 mg(n=1519)Valdecoxib 40 mg(n=1066)Valdecoxib 80 mg(n=403)Traditional NSAIDs n=2261Placebo n=114240严重血栓性心血管事件Pooled Analysis from Graham研究心血管风险同样存在于其他NSAIDsFDA资助的回顾性研究（140万患者）0.00.51.01.52.02.53.03.5未用未用NSAIDs西乐葆西乐葆布洛芬布洛芬萘普生萘普生罗非昔布罗非昔布25 mg其它其它 NSAIDs消炎痛消炎痛双氯芬酸双氯芬酸校正后比值比校正后比值比(95%可信区间可信区间)1.00(对照对照)0.86(0.69-1.07)1.09(0.99-1.21)1.18(1.04-1.35)3.15(1.14-8.75)1.16(1.04-1.30)1.33(1.09-1.63)1.69(0.97-2.93)P=0.01P0.01P=0.005罗非昔布罗非昔布 25 mg1.29(0.93-1.79)P0.01P=0.06AMI=急性心梗急性心梗;SCD=心源性猝死心源性猝死.对年龄、性别、健康计划区域、病史、吸烟情况和医疗措施应用校正。对年龄、性别、健康计划区域、病史、吸烟情况和医疗措施应用校正。Graham DJ,Campen D,Hui R,et al.Lancet.2005.42 Graham研究心血管风险同样存在于其他NSAIDsCOX-2选择性抑制剂与传统NSAID：在胃肠道风险与心血管风险间的平衡2007 Moore 荟萃研究目的：对比对比5种昔布类药物与传统种昔布类药物与传统NSAID的的GI和和CV的安全性的安全性研究纳入标准患者有慢性痛慢性痛（RA、OA、下腰痛、强直性脊柱炎）患者用药6周随机对照试验纳入要求：双盲；评分高观察性临床研究纳入要求：规模大；范围广采集数据包括：事件的描述及数量；参加患者的病例数；药物剂量；患者平均暴露时间（或患者总的暴露时间）；数据源于RAM并经SD校正。首要终点GI终点：严重的或复杂上消化道穿孔、溃疡、出血CV终点：APTC事件（致死或非致死性心肌梗塞、卒中、血管性死亡）评价指标 CV和GI事件的年发生率Ref：BMC Musculoskeletal Disorders 2007,8:73证据等级证据等级1a43COX-2选择性抑制剂与传统NSAID：在胃肠道风险与心血塞来昔布塞来昔布伐地昔布伐地昔布罗非昔布罗非昔布依托考昔依托考昔鲁米昔布鲁米昔布所有昔布类所有昔布类昔布类药物更好昔布类药物更好NSAIDs更好更好不同的选择性不同的选择性COX-2抑制剂安全性存在差异抑制剂安全性存在差异Moore RA,et al.BMC Musculoskeletal Disorders 2007,8:7344塞来昔布伐地昔布罗非昔布依托考昔鲁米昔布所有昔布类昔布类药物可能的作用机制：选择性选择性COX-2COX-2抑制剂抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此抑制剂抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此会导致凝血机制中会导致凝血机制中促血栓和抗血栓作用的失衡促血栓和抗血栓作用的失衡，出现促，出现促凝现象凝现象由于由于减少了具有扩张作用的减少了具有扩张作用的PGIPGI2 2的产生的产生，COX-2COX-2选择性抑选择性抑制剂使得平衡向促血栓倾斜，可能增加心血管系统血栓制剂使得平衡向促血栓倾斜，可能增加心血管系统血栓事件的发生。事件的发生。45可能的作用机制：选择性COX-2抑制剂抑制前列腺素但不抑制血NSAIDs对血小板和内皮的影响McAdam et al.Proc Natl Acad Sci USA.1999;96:272.血栓素血栓素(TxA2)血管收缩剂 促进血小板聚集Platelet止血血栓形成COX-1血管舒张剂抑制血小板聚集Endothelial cell前列环素前列环素(PGI2)COX-1COX-2Nonspecific NSAIDs/ASACoxibs46NSAIDs对血小板和内皮的影响McAdam et al.RofecoxibCelecoxib代谢Median Tmax=23 hoursT1/2=17 hoursSteady state reached:4 daysTmax=2.8 hours T1/2=11.2 hoursSteady state reached:5 days动力学累积吸收In liver via P450 2C9LinearNo60%in liver via cytosolic reductase40%in liver via P450 3A4Nonlinear,saturableYes;accumulation factor:1.67氨苯磺胺氨苯磺胺砜砜FVioxx package insert,Merck&Co,Inc.;Celebrex package insert,G.D.Searle&Co.口服生物利用度22%40%92%93%Coxibs:药理学性质OONH2CF3NSNCH3FOOOH3CSO47RofecoxibCelecoxib代谢Median Tma两种在心血管安全性上却存在显著差异的可能机制罗非昔布作为一种砜类COX-2抑制剂，可促进脂蛋白颗粒的氧化损伤，这种潜在的致动脉粥样变的损伤却未在塞来昔布中观察到；塞来昔布可增加NO释放，改善内皮功能，减少氧化应激和炎症反应对碳酸酐酶(CA)的抑制；塞来昔布对CA有明显的抑制作用，利尿 罗非昔布不具有这一功能两者代谢途径的差异；认为罗非昔布可以和醛固酮竞争胞质还原酶，会导致醛固酮增多而引起电解质、心血管等方面的表现48两种在心血管安全性上却存在显著差异的可能机制罗非昔布作为一种医生如果开出医生如果开出COX-2抑制剂处方，需提醒患抑制剂处方，需提醒患者注意心血管不良反应的危险性者注意心血管不良反应的危险性美国美国FDA提醒，尤其提醒，尤其注意注意下列患者：下列患者：心脏搭桥术后的患者心脏搭桥术后的患者有冠状动脉堵塞疾病的患者包有冠状动脉堵塞疾病的患者包 括有胸部疼痛和心绞痛的患者括有胸部疼痛和心绞痛的患者曾有过中风或者近期有过一过曾有过中风或者近期有过一过 性脑缺血病史的患者性脑缺血病史的患者http:/www.FDA.gov/bbs/topics/news/2005/NEW01171.html 49医生如果开出COX-2抑制剂处方，需提醒患者注意心血管不良反NSAIDs的不良反应胃肠道不良反应血小板功能和出血心血管不良反应肾功能损伤肝功能损害变态反应其它50NSAIDs的不良反应胃肠道不良反应50花生四烯酸花生四烯酸PGI2PGE2减少减少 Na+重吸收重吸收Brater.Am J Med.1999;107:65S.刺激肾素释放刺激肾素释放 醛固酮分泌醛固酮分泌 K+分泌分泌血管舒张血管舒张-GFR-肾血流量肾血流量COX-1,COX-2GFR=glomerular filtration rate.前列腺素在肾功能中的作用51花生四烯酸PGI2PGE2减少 Na+Brater.AmNSAIDs 对肾功能的影响Brater.Am J Med.1999;107:65S.CHF=congestive heart failure.PGI2高钾血症急性肾衰PGE2钠潴留 外周性水肿 血压 体重 CHF(rarely)花生四烯酸COX-1COX-2NSAIDs52NSAIDs 对肾功能的影响Brater.Am J Me*Investigator-reported.1.Summary basis for approval,FDA.2.FDA Advisory Committee Meeting,2001.%of patients3.83.4Ibuprofen2400 mgn=847Diclofenac150 mgn=4983.63.8Rofecoxib25 mgn=1614Rofecoxib12.5 mgn=1215Phase II/III OA studies1VIGOR study2Rofecoxib50 mgn=4047Naproxen1000 mgn=40295.43.6剂量依赖性下肢水肿:Rofecoxib Trials0.02.04.06.08.010.053*Investigator-reported.%of *Peripheral edema includes both upper-and lower-extremity edema(investigator-reported).P0.05 vs celecoxib;Naproxen,diclofenac.1.Summary basis for approval,FDA.2.FDA Arthritis Advisory Committee Meeting,1-year data,2001.剂量依赖的外周水肿:Celecoxib Trials1.93.02.43.73.55.22.04.06.08.010.0%of patientsCelecoxib 400 mgn=1208NSAID Comparatorn=1388Ibuprofen 2400 mgn=1985Diclofenac 150 mgn=1996Celecoxib 200 mgn=1764Phase II/III OA studies1CLASS2Celecoxib 800 mgn=39870.054*Peripheral edema includes b1.Summary basis for approval,FDA.2.FDA Advisory Committee Meeting,2001.*Investigator-reported adverse experiences.高血压*:RofecoxibVIGOR study22.84.0%of patientsRofecoxib25 mgn=1614Rofecoxib12.5 mgn=1215Phase II/III OA studies1Rofecoxib 50 mg n=4047Naproxen 1000 mg n=40299.75.52.91.6Ibuprofen2400 mgn=847Diclofenac150 mgn=4982.04.06.08.010.00.0551.Summary basis for approval,0.71.20.92.02.03.1%of patientsCelecoxib 400 mgn=1208NSAID Comparatorn=1388Ibuprofen 2400 mgn=1985Diclofenac 150 mgn=1996Celecoxib 200 mgn=1764Phase II/III OA studies1CLASS2Celecoxib 800 mgn=39871.Summary basis for approval,FDA.2.FDA Arthritis Advisory Committee Meeting,2001.*Investigator-reported.Naproxen,diclofenac.高血压*:Celecoxib0.01.02.03.04.0560.71.20.92.02.03.1%of patientSchwartz et al.EULAR,2001.Abstract SAT0055.老年患者中萘普生和昔布类药物对血压的影响Placebo(n=16)Naproxen 500 mg bid(n=17)Celecoxib 200 mg bid(n=17)Rofecoxib 25 mg qd(n=17)Systolic BPDiastolic BPChanges in BP on Day 14 of TreatmentLS mean change from baseline SE-36757Schwartz et al.EULAR,2001.ACelecoxib vs RofecoxibWHO关于肾脏不良事件的数据Zhao SZ,et al.Clin Ther.2001;23:1478-91.Cardiac FailureHypertensionNephritisAcute Renal FailureAbnormal Renal FunctionWater Retention*3.02.52.01.51.00.50.00.5IC ValueCelecoxib Rofecoxib*Significantly greater than zeroSignificantly greater than celecoxib58Celecoxib vs RofecoxibWHO关于肾脏NSAIDs的不良反应胃肠道不良反应血小板功能和出血心血管不良反应肾功能损伤肝功能损害变态反应其它59NSAIDs的不良反应胃肠道不良反应59 大多数大多数NSAIDs可导致肝损害，从轻度的肝脏可导致肝损害，从轻度的肝脏转氨酶升高到严重的肝细胞损害致死转氨酶升高到严重的肝细胞损害致死大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、肝炎；长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致严重肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为12。最近新西兰药物监测中心报告COX-2抑制剂致肝毒性17例;另有报告11例。60 大多数NSAIDs可导致肝损害，从轻1.Clin Gastroenterol Hepatol.2005 May;3(5):489-98.对肝功能的影响不同NSAIDs间有较大差异1转氨酶大于3倍正常上限的患者的百分比1.000.002.003.004.005.006.0013周周13周周安慰剂安慰剂双氯芬酸双氯芬酸布洛芬布洛芬美洛昔康美洛昔康塞来昔布塞来昔布安慰剂安慰剂双氯芬酸双氯芬酸布洛芬布洛芬美洛昔康美洛昔康塞来昔布塞来昔布证据等级证据等级1a61Clin Gastroenterol Hepatol.20NSAIDs的不良反应胃肠道不良反应血小板功能和出血心血管不良反应肾功能损伤肝功能损害变态反应其它62NSAIDs的不良反应胃肠道不良反应62变态反应主要表现：主要表现：皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜水肿和哮喘。皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜水肿和哮喘。哮喘症状哮喘症状：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘占它所：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘占它所引起不良反应的引起不良反应的2/32/3，一般在用药后，一般在用药后20min20min内出现，症状内出现，症状与一般哮喘相同，与一般哮喘相同，30305050岁中年人较易发生，女性多于岁中年人较易发生，女性多于男性，严重者可出现哮喘持续状态，甚至窒息死亡。男性，严重者可出现哮喘持续状态，甚至窒息死亡。63变态反应63NSAIDs的不良反应胃肠道不良反应血小板功能和出血心血管不良反应肾功能损伤肝功能损害变态反应其它64NSAIDs的不良反应胃肠道不良反应64其他不良反应其他不良反应Reyes syndrome肿瘤风险最近的研究表明使用阿司匹林可能肿瘤风险最近的研究表明使用阿司匹林可能会增加人类患胰腺肿瘤的风险会增加人类患胰腺肿瘤的风险 J Natl Cancer Inst,2004,96(1):22J Natl Cancer Inst,2004,96(1):222828对骨折及软组织愈合的影响塞来昔布和罗非对骨折及软组织愈合的影响塞来昔布和罗非昔布可明显抑制大鼠骨折愈合昔布可明显抑制大鼠骨折愈合 J Bone Miner Res,2002,17(6):963 J Bone Miner Res,2002,17(6):96397697665其他不良反应65其它不良反应精神病事件：新西兰ADR监测中心到2002年7月共收到赛来昔布精神病事件11例；罗非昔布2例。包括精神混乱、抑郁、幻觉、焦虑以及思维异常，以女性较多，停药可恢复。延迟或阻止排卵、受精、胚胎植等 (Lancet2001;358:12871289)严重皮肤反应:注射伐地昔布时,发现多形性红斑,中毒性表皮坏死松解症66其它不良反应精神病事件：新西兰ADR监测中心到2002年7月选择性选择性cox-2cox-2抑制剂的安全性抑制剂的安全性COX-2COX-2 炎症部位炎症部位炎症部位炎症部位(巨噬巨噬巨噬巨噬.滑膜细胞等滑膜细胞等滑膜细胞等滑膜细胞等)正常生理部位正常生理部位正常生理部位正常生理部位(胃胃胃胃.肠肠肠肠.肾肾肾肾.子宫等子宫等子宫等子宫等)抗炎抗炎选择性选择性选择性选择性COX-2COX-2COX-2COX-2抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂不良反应不良反应延迟溃疡愈合延迟溃疡愈合加重结肠病变加重结肠病变诱发结肠穿孔诱发结肠穿孔增加心血管事件增加心血管事件增加心血管事件增加心血管事件67选择性cox-2抑制剂的安全性COX-2 炎症部位正常生理部NSAIDs的药物相互作用药动学药效学68NSAIDs的药物相互作用药动学68药动学蛋白结合多数NSAIDs蛋白结合率超过95%可能存在竞争结合位点的相互作用华法林阿司匹林 地高辛吲哚美辛69药动学蛋白结合多数NSAIDs蛋白结合率超过95%69P450相互作用大部分P450导致的药物相互作用都会影响NSAIDs的代谢，而对与其作用的药物的代谢影响小。NSAIDs的治疗范围较宽，所以代谢比率的变化往往较少引起不良反应。70P450相互作用大部分P450导致的药物相互作用都会影响NSCYP2C9底物:塞来昔布,双氯芬酸,双氯芬酸,布洛芬,吲哚美辛,美洛昔康,萘普生,吡罗昔康抑制剂:双氯芬酸,依托度酸*,酮洛芬,*incredibly weak71CYP2C9底物:71氟康唑/伏立康唑抑制 2C9 celecoxib的血浆浓度增加一倍 显著增高布洛芬的血药浓度意义:NSAID血浆水平的过渡增高可能会导致肾毒性和增加心血管的危险。72氟康唑/伏立康唑抑制 2C972利福平诱导 2C9显著降低celecoxib血浆浓度镇痛作用减弱73利福平诱导 2C973华法林 2C9的底物竞争代谢可能导致抗凝作用增强，celecoxib 临床试验显示对 2C9*2,*3 变异的个体可能引起出血尽管一些NSAIDs可能抑制 2C9,但没有显示改变华法林的药动学74华法林 2C9的底物74CYP2D6celecoxib是2D6的抑制剂底物-阻滞剂抗抑郁药/抗精神病药物抗组胺药阿片类临床意义?75CYP2D6celecoxib是2D6的抑制剂75CYP2C19抑制剂吲哚美辛底物：卡立普多,西酞普兰,氯氮平,地西泮,多塞平，氟西汀,苯妥英,普萘洛尔缺乏临床试验 76CYP2C19抑制剂吲哚美辛76CYP3A4底物：美洛昔康,双氯芬酸抑制剂：胺碘酮,氯霉素,克拉霉素,环孢霉素 A,乙炔雌二醇,唑类抗真菌药,葡萄柚汁 诱导剂：巴比妥类,卡马西平,苯妥英,利福平,圣约翰草缺乏研究77CYP3A4底物：美洛昔康,双氯芬酸77药效学抑制肾前列腺素的药物可能会影响NSAIDs的作用增加不良反应出血 消化道不良反应肾毒性78药效学抑制肾前列腺素的药物可能会影响NSAIDs的作用78抑制肾前列腺素减弱-阻滞剂,ACE抑制剂,利尿剂的血压调控作用减少甲氨蝶呤排泄，增加毒性减少锂排泄，增加毒性79抑制肾前列腺素减弱-阻滞剂,ACE抑制剂,利尿剂的血压增加肾毒性环孢霉素 A甲氨喋呤氨苯蝶啶他克莫司氨基糖苷类80增加肾毒性环孢霉素 A80增加消化道出血SSRIs水杨酸盐抗凝剂H2拮抗剂二碳磷酸盐化合物?81增加消化道出血SSRIs81