乌苯美司基础简化版课件

肿瘤微环境与肿瘤微环境与CD13CD13抑制剂抑制剂肿瘤微环境与CD13抑制剂 主要内容主要内容肿瘤微环境肿瘤微环境CD13CD13CD13CD13抑制剂抑制剂乌苯美司乌苯美司乌苯美司双重作用机制的基础研究乌苯美司双重作用机制的基础研究 主要内容肿瘤微环境2肿瘤微环境肿瘤微环境p肿瘤微环境，即肿瘤细胞产生和生活的内环境，其中不肿瘤微环境，即肿瘤细胞产生和生活的内环境，其中不仅包括了肿瘤细胞，还有其周围的成纤维细胞、免疫和仅包括了肿瘤细胞，还有其周围的成纤维细胞、免疫和炎性细胞、胶质细胞等各种细胞，同时也包括附近区域炎性细胞、胶质细胞等各种细胞，同时也包括附近区域内的细胞间质、微血管以及浸润在其中的生物分子。内的细胞间质、微血管以及浸润在其中的生物分子。p肿瘤微环境中的各种成份相互作用，通过多种途径刺激肿瘤微环境中的各种成份相互作用，通过多种途径刺激肿瘤细胞生长和转移。肿瘤细胞生长和转移。3肿瘤微环境肿瘤微环境，即肿瘤细胞产生和生活的内环境，其中不仅T细胞细胞:TIL/CTLNK单核巨噬细胞单核巨噬细胞肿瘤转移肿瘤转移肿瘤转移肿瘤转移微环境微环境微环境微环境肿瘤微环境肿瘤微环境肿瘤转移的关键肿瘤转移的关键内皮细胞内皮细胞降解周围基质降解周围基质血管生成因子血管生成因子血小板、血管内皮细胞血小板、血管内皮细胞血管壁和细胞外基质血管壁和细胞外基质T细胞:TIL/CTL肿瘤转移微环境肿瘤微环境肿瘤转移的关4 主要内容主要内容肿瘤微环境肿瘤微环境CD13CD13CD13CD13抑制剂抑制剂乌苯美司乌苯美司乌苯美司双重作用机制的基础研究乌苯美司双重作用机制的基础研究 主要内容肿瘤微环境5金属蛋白酶金属蛋白酶氨肽酶氨肽酶N N，CD13CD13u 氨肽酶氨肽酶N(APNN(APN，CD13)CD13)属于结合属于结合ZnZn的金属蛋白酶超家族，广的金属蛋白酶超家族，广泛分布于造血细胞、成纤维细胞、脑细胞和肠、肾、肝细泛分布于造血细胞、成纤维细胞、脑细胞和肠、肾、肝细胞等，参与蛋白水解，参与细胞和器官的正常蛋白代谢。胞等，参与蛋白水解，参与细胞和器官的正常蛋白代谢。u 在多种肿瘤细胞表面高水平表达，如白在多种肿瘤细胞表面高水平表达，如白血病、前列腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌血病、前列腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌等，被称作肿瘤细胞标记物。等，被称作肿瘤细胞标记物。金属蛋白酶氨肽酶N，CD13 氨肽酶N(APN，CD136氨肽酶氨肽酶N NCD13CD13作用作用一、促进肿瘤细胞侵袭与转移一、促进肿瘤细胞侵袭与转移uCD13通对基底膜成分水解进行组织消化穿透通对基底膜成分水解进行组织消化穿透;u一种辅助的粘附分子，促进肿瘤细胞附着；一种辅助的粘附分子，促进肿瘤细胞附着；u促进肿瘤生血管的形成。促进肿瘤生血管的形成。二、二、免疫负调节免疫负调节uCD13 连续降解免疫活性物质，降低了机体免疫；连续降解免疫活性物质，降低了机体免疫；u抑制免疫细胞对肿瘤细胞表面抗原的识别和直接杀伤细胞的能力。抑制免疫细胞对肿瘤细胞表面抗原的识别和直接杀伤细胞的能力。氨肽酶NCD13作用一、促进肿瘤细胞侵袭与转移8胰腺癌患者体内胰腺癌患者体内CD13CD13的表达量的表达量 与肿瘤血管密度的关系与肿瘤血管密度的关系IMD：intratumormicrovesseldensity(肿瘤内微血管密度)结论：结论：CD13CD13的表达与肿瘤血管生成成正相关的表达与肿瘤血管生成成正相关IkedaN,etal.ClinCancerRes,2003,91503胰腺癌患者体内CD13的表达量 与肿瘤血管密度的关系IM9CD13CD13表达阴性表达阴性(-)(-)胰腺患者生存期胰腺患者生存期明显延长明显延长IkedaN,etal.ClinCancerRes,2003,91503CD13表达阴性(-)胰腺患者生存期明显延长Ikeda N10 主要内容主要内容肿瘤微环境肿瘤微环境CD13CD13CD13CD13抑制剂抑制剂乌苯美司乌苯美司乌苯美司双重作用机制的基础研究乌苯美司双重作用机制的基础研究 主要内容肿瘤微环境11CD13CD13抑制剂抑制剂乌苯美司乌苯美司 1976 年年,日日本本的的梅梅泽泽滨滨夫夫等等人人从从网网状状橄橄榄榄链链霉霉菌菌培培养养液液中中发发现现了了一一种种具具有有抗抗菌菌作作用用和和免免疫疫增增强强作作用用的的小小分分子子二二肽肽化化合合物物,为为氨氨基基肽肽酶酶N 的的特特异异性性抑抑制制剂剂，具具有有直直接接和和以以宿宿主主为为中中介介的的抗抗肿肿瘤瘤活性作用。活性作用。万乐乌苯美司片（专利创新剂型）于万乐乌苯美司片（专利创新剂型）于2009年上市。年上市。CD13抑制剂乌苯美司 1976 年,日本的梅12提高机体免疫力靶向抗癌作用乌乌苯苯美美司司Ube主要通过抑制主要通过抑制CD13的活性，发挥抗肿瘤作用的活性，发挥抗肿瘤作用.乌苯美司双重作用机制乌苯美司双重作用机制 -改善肿瘤微环境改善肿瘤微环境提高机体免疫力靶向抗癌作用乌苯美司Ube主要通过抑制CD1313乌苯美司乌苯美司CD13CD13抑制剂抑制剂 提高机体免疫力抑 制CD13123123乌苯美司CD13抑制剂 提高机体免疫力12312314免疫调节剂在微环境中的作用免疫调节剂在微环境中的作用免疫调节剂在微环境中的作用15不同蛋白酶抑制剂对不同蛋白酶抑制剂对ATRAATRA诱导诱导NB4NB4细胞分化及增长抑制的细胞分化及增长抑制的作用作用(*P0.05)只有只有UbeUbe在在1ng/ml1ng/ml浓度下可增强浓度下可增强ATRAATRA对对NB4NB4细胞的分化作用细胞的分化作用不加不加10-7M ATRA加加10-7M ATRAAmastatin A:抑氨肽酶抑氨肽酶AAntipain:抗蛋白酶素抗蛋白酶素Chymostatin:糜蛋白酶抑制素糜蛋白酶抑制素Leupeptin:亮肽酶素亮肽酶素Pepstatin:胃酶抑素胃酶抑素UbenimexUbenimex不同蛋白酶抑制剂对ATRA诱导NB4细胞分化及增长抑制的作用16 主要内容主要内容肿瘤微环境肿瘤微环境CD13CD13CD13CD13抑制剂抑制剂乌苯美司乌苯美司乌苯美司双重作用机制的基础研究乌苯美司双重作用机制的基础研究 主要内容肿瘤微环境17乌苯美司体外作用乌苯美司体外作用 金属蛋白酶金属蛋白酶CD13CD13抑制剂抑制剂诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生长诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生长抑制肿瘤新血管的形成抑制肿瘤新血管的形成 提高机体免疫力提高机体免疫力乌苯美司体外作用 金属蛋白酶CD13抑制剂18不同细胞株不同细胞株CD13CD13金属蛋白酶的活性金属蛋白酶的活性RichardA.etal.Blood,1990,75(2):pp462-469不同细胞株CD13金属蛋白酶的活性Richard A.et20乌苯美司对细胞表面乌苯美司对细胞表面CD13CD13活性的抑制活性的抑制UbenimexUbenimexRichardA.etal.Blood,1990,75(2):pp462-469phosp、D,L、N-carb:CD10抑制乌苯美司对细胞表面CD13活性的抑制UbenimexRich21乌苯美司抑制乌苯美司抑制K562K562细胞，诱导细胞凋亡细胞，诱导细胞凋亡Sawafuji K,et al.Leukemia&Lymphoma 2003;44(11):1987-1996乌苯美司抑制K562细胞，诱导细胞凋亡Sawafuji K,23乌苯美司对血管内皮细胞生长的影响乌苯美司对血管内皮细胞生长的影响（相差显微镜图）（相差显微镜图）血血管管生生成成是是肿肿瘤瘤生生长长和和转转移移的的关关键键步步骤骤，CD13/APNCD13/APN是是重重要要调调节节因因子子，UbeUbe作作为为CD13CD13的的功功能能性性抑抑制制剂剂，与与CD13CD13单单 抗抗 相相 似似，可可 抑抑 制制HUVECHUVEC的的生生长长，与与对对照照组组有有显著差异。显著差异。UBEThe angiogenic regulator CD13/APN is a transcriptional target of Ras signaling pathways in endothelial morphogenesisBhagwatSV,etal.Blood.2003;101(5):1818-1826乌苯美司对血管内皮细胞生长的影响血管生成是肿瘤生长和转移的关2527激活单核细胞，增强自然杀伤细胞活性激活单核细胞，增强自然杀伤细胞活性沈炜明,等.中国医药工业杂志,1995,26(9):397-400结论结论:Ube激活单核细胞激活单核细胞，合成并分泌合成并分泌IL-1等细胞因子发挥免疫调节作用。等细胞因子发挥免疫调节作用。Ube体外对人单核细胞合成和分泌体外对人单核细胞合成和分泌IL-1的影响（的影响（N=8，XS）Ube (g/ml)IL-1细胞外细胞外细胞内细胞内0 10841089651710.01 3592430*13822650.1 4150348*2104346*1 4451419*3874401*10 3572335*4359824*100 2576306*3656439*27激活单核细胞，增强自然杀伤细胞活性沈炜明,等.中国医药工增强增强NKNK细胞活性细胞活性提高机体免疫提高机体免疫BSBS浓度在浓度在0.01-1ug/ml0.01-1ug/ml范范围内，对围内，对NKNK细胞活性的影细胞活性的影响不明显（响不明显（P0.05P0.05）当当BSBS浓度大于浓度大于10ug/ml10ug/ml时，时，能显著增强小鼠脾能显著增强小鼠脾NKNK细胞细胞活性，并随浓度提高而增活性，并随浓度提高而增强。强。乌苯美司对小鼠脾脏天然杀伤细胞活性的增强作用.中国医药工业杂志，1995，26（6）：255-257浓度浓度（ug/ml)NKNK细胞活性（细胞活性（细胞活性（细胞活性（%）E/T 100:150:1037.45 5.824.09 7.50.0136.91 8.724.81 9.50.138.57 9.626.50 8.4139.73 11.227.41 12.31058.32 14.846.89 18.910065.73 17.452.75 15.6P0.01,与相应的对照组比较结论结论:Ube可显著增强小鼠脾可显著增强小鼠脾NK细胞活性细胞活性，具有浓度依赖性。，具有浓度依赖性。增强NK细胞活性提高机体免疫BS浓度在0.01-1ug/28SasakiS,etal.ClinExpImmunol,1998,111:30-3529增强增强Th1Th1细胞活性细胞活性提高机体免疫提高机体免疫结论：结论：Ube激活激活Th1细胞细胞，分泌，分泌IL-2等细胞因子发挥免疫调节作用等细胞因子发挥免疫调节作用刺激小鼠脾刺激小鼠脾Th1细胞分泌细胞分泌IL-2和和IFN-注：B/REV、IIB/REV和IIIB/REV均为基因/DNA片段Sasaki S,et al.Clin Exp Immu抑制肿瘤细胞的生长、侵袭、转移、新抑制肿瘤细胞的生长、侵袭、转移、新血管的形成并诱导细胞凋亡血管的形成并诱导细胞凋亡Th1Th1，IL-2,IFN-IL-2,IFN-小结小结乌苯美司乌苯美司氨肽酶（氨肽酶（CD13）激活巨噬细胞和激活巨噬细胞和 NK NK 细胞细胞 (通过细胞因子通过细胞因子)+-具有靶向抗癌作用的免疫增强剂具有靶向抗癌作用的免疫增强剂抑制肿瘤细胞的生长、侵袭、转移、新血管的形成并诱导细胞凋亡T30乌苯美司适应症乌苯美司适应症u 放疗、化疗的辅助治疗放疗、化疗的辅助治疗u 老年人免疫功能缺陷老年人免疫功能缺陷u 配合放疗、化疗配合放疗、化疗,白血病、多发性骨髓白血病、多发性骨髓u 骨髓增生异常综合症骨髓增生异常综合症u 造血干细胞移植后造血干细胞移植后u 实体瘤实体瘤 乌苯美司适应症31乌苯美司：用乌苯美司：用 法法u成人，成人，30mg30mg，qdqd；一次或分三次口服；儿童略减，；一次或分三次口服；儿童略减，u症状缓解后，可每周服用症状缓解后，可每周服用2 23 3次。次。u疗程：疗程：1 1个月为个月为1 1个疗程，服用时间为个疗程，服用时间为3-123-12个月（有文献个月（有文献报道使用报道使用2424个月）个月）乌苯美司：用 法成人，30mg，qd；一次或分三次口服；儿童32Thank You !Thank You !33