第三章药物化学MedicinalChemistry课件

第三章第三章药药 物物 化化 学学Medicinal Chemistry第一节第一节 药物化学的药物化学的基本定义、研究内容和任务基本定义、研究内容和任务n-给药途径：给药途径：口服药、注射药、外用药；口服药、注射药、外用药；n-作用部位：作用部位：中枢神经系统药物、消化中枢神经系统药物、消化系统药物、心血管系统等；系统药物、心血管系统等；n-药理作用：药理作用：抗溃疡药物抗溃疡药物（组胺（组胺H2受体受体拮抗剂、质子泵抑制剂、胃泌素受体抑拮抗剂、质子泵抑制剂、胃泌素受体抑制剂）制剂）、降血脂药物降血脂药物（HMG-CoA还原酶还原酶抑制剂）抑制剂）、抗抑郁药、抗抑郁药（去甲肾上腺素重（去甲肾上腺素重摄取抑制剂、摄取抑制剂、5-HT重摄取抑制剂、单胺重摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂）氧化酶抑制剂）等等按药理作用分类按药理作用分类nExample:镇痛药镇痛药阿片类镇痛药阿片类镇痛药 非甾类抗炎药和解热镇痛药非甾类抗炎药和解热镇痛药 morphine aspirinn抗精神病药物、心血管药物、抗溃疡药物、抗精神病药物、心血管药物、抗溃疡药物、抗肿瘤药物抗肿瘤药物按化学结构分类按化学结构分类n磺胺类磺胺类n青霉素类青霉素类n卡因类、普利类、他丁类、替丁类卡因类、普利类、他丁类、替丁类按靶点分类按靶点分类n乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）n钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂n血管紧张素转化酶抑制剂（血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）n受体受体n基本药物来源基本药物来源二、二、药物化学药物化学Medicinal chemistry 是是一一门门用用现现代代科科学学方方法法和和手手段段来来研研究究化化学学药药物物的的化化学学结结构构、理理化化性性质质、合合成成工工艺艺、构构效效关关系系、体体内内代代谢谢以以及及寻寻找找新新药药的的途途径径和和方方法法的的综综合合性性应应用用基基础础学学科科，并并通通过过研研究究化化合合物物与与生生物物体体相相互互作作用用的的物物理理化化学学过过程程，从从分子水平上解析药物作用机理和作用方式分子水平上解析药物作用机理和作用方式。Pharmaceutical chemistryn是对已知药理作用并在临床应用的药物是对已知药理作用并在临床应用的药物的合成、提取分离、结构鉴定、质量控的合成、提取分离、结构鉴定、质量控制以及化学结构改造的研究。它要解决制以及化学结构改造的研究。它要解决的的主要问题主要问题是如何得到一个是如何得到一个安全有效的安全有效的药物，侧重于现有药物的制备药物，侧重于现有药物的制备。Medicinal chemistryn着重研究化学药物的化学结构与性质同着重研究化学药物的化学结构与性质同机体相互作用的关系，即结构机体相互作用的关系，即结构活性活性关系（也称构效关系），从分子水平上关系（也称构效关系），从分子水平上解析药物作用机理和作用方式。解决的解析药物作用机理和作用方式。解决的问题是问题是怎样发现一个安全有效的药物，怎样发现一个安全有效的药物，以及为什么是个好药以及为什么是个好药。三、药物化学的主要研究任务三、药物化学的主要研究任务1)为有效利用现有化学药物提供理论基础为有效利用现有化学药物提供理论基础v理理化化性性质质确确保保药药物物的的质质量量、选选择择剂剂型型和和储储存存条件条件v构效关系构效关系配伍禁忌、合理用药、新药研发配伍禁忌、合理用药、新药研发v药药物物的的代代谢谢过过程程和和代代谢谢产产物物确确定定、药药物物作作用用机机理的了解理的了解制剂剂型的制备、药物结构修饰制剂剂型的制备、药物结构修饰如：如：奥沙西泮奥沙西泮奥沙西泮奥沙西泮地西泮地西泮地西泮地西泮如：如：青霉素青霉素不溶于水不溶于水 常制成钠、钾常制成钠、钾盐盐水溶液在室温下易分解水溶液在室温下易分解 常用常用粉针剂粉针剂茶碱茶碱和乙二胺成盐，和乙二胺成盐，溶于水溶于水，注射剂，注射剂氨茶碱氨茶碱如：如：2)生产工艺、方法生产工艺、方法v研究药物合成路线及工艺条件研究药物合成路线及工艺条件v提提高高产产品品的的质质量量和和产产量量，降降低低成成本本-中中心心v化学制药工艺学化学制药工艺学如：如：v1946年年，30步步合合成成路路线线，加加工工575kg胆胆汁汁酸，得到酸，得到938mg可的松，可的松，$1200万万/kg；v氢化可的松现报价约氢化可的松现报价约$320/kg；2万头母猪的卵巢得到万头母猪的卵巢得到20mg黄体酮；黄体酮；以以薯薯芋芋皂皂苷苷为为原原料料进进行行半半合合成成生生产产甾甾体体药物，药物，孕酮的价格降低到原来的1%3)探索开发新药的途径和方法探索开发新药的途径和方法先导化合物先导化合物构效关系构效关系定量构效关系定量构效关系三维定量构效关系三维定量构效关系相应的衍生物相应的衍生物结构修饰结构修饰理想药物理想药物CADDSYNTHESISSARLead compoundn先导化合物先导化合物Lead compound：是指具有是指具有特定生理活性的化合物，通过对其构效特定生理活性的化合物，通过对其构效关系研究、结构修饰，以期获得预期药关系研究、结构修饰，以期获得预期药理作用的药物。理作用的药物。n发现先导化合物的途径发现先导化合物的途径v从天然资源得到从天然资源得到v现有药物作为先导现有药物作为先导(临床毒副作用、药物临床毒副作用、药物代谢产物、老药新用代谢产物、老药新用)v活性内源性物质作为先导（以生物化学活性内源性物质作为先导（以生物化学或药理学为基础）或药理学为基础）v通过组合化学和高通量筛选得到通过组合化学和高通量筛选得到从天然资源得到先导从天然资源得到先导如：如：1981-20021981-2002年间上市的年间上市的877877种小分子新化学实体种小分子新化学实体药物中，来源于天然产物的占药物中，来源于天然产物的占6 6l l。其中其中6 6直直接来源于天然产物，接来源于天然产物，2727为天然产物的衍生物，为天然产物的衍生物，5 5来源于天然产物药效团的合成物，来源于天然产物药效团的合成物，2323是根是根据天然产物结构进行模拟设计的合成物。据天然产物结构进行模拟设计的合成物。石杉碱甲石杉碱甲Huperzine A从中草药从中草药蛇足石杉蛇足石杉(Hoperzia serrata)中提中提取，高效、高选择性的取，高效、高选择性的中枢乙酰胆碱酯酶抑制中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂。剂。蛇足石杉蛇足石杉(Hoperzia serrata)鬼臼毒素鬼臼毒素podophyllotoxin鬼臼鬼臼Podophyllum peltatum紫杉醇紫杉醇 Taxol红豆杉红豆杉 Taxus brevifolia如：青蒿素是我国学者在如：青蒿素是我国学者在1971年自黄年自黄花蒿中分离出的倍半萜类化合物，具花蒿中分离出的倍半萜类化合物，具有强效抗疟作用。有强效抗疟作用。青蒿素青蒿素 蒿甲醚蒿甲醚异丙嗪异丙嗪异丙嗪异丙嗪 氯丙嗪氯丙嗪氯丙嗪氯丙嗪 现有药物作为先导现有药物作为先导如：如：如：如：通过药物代谢研究得到先导物通过药物代谢研究得到先导物 保泰松保泰松 羟布宗（羟基保泰松）羟布宗（羟基保泰松）乙酰苯胺乙酰苯胺 非那西丁非那西丁 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 如：如：氮芥氮芥氮芥氮芥1 1、脂肪烃换成吸电子基如、脂肪烃换成吸电子基如Ar等，以减小等，以减小N上上的电子云密度，降低氮芥的反应性。的电子云密度，降低氮芥的反应性。2 2、氨基酸氮芥增加肿瘤部位的亲和性。、氨基酸氮芥增加肿瘤部位的亲和性。如：如：老药新用老药新用阿司匹林阿司匹林n构效关系构效关系SAR：根据同类药物的结构变：根据同类药物的结构变化，讨论其活性变化的有无或趋势。化，讨论其活性变化的有无或趋势。如：如：青霉素的青霉素的SARn定量构效关系定量构效关系(QSAR)quantitative structure-activity relationship:是将化是将化合物的结构信息、理化参数与生物活性进合物的结构信息、理化参数与生物活性进行分析计算，建立合理的数学模型，研究行分析计算，建立合理的数学模型，研究构构-效之间的量变规律，为药物设计、指效之间的量变规律，为药物设计、指导先导化合物结构改造提供理论依据。导先导化合物结构改造提供理论依据。如：如：n三维定量构效关系三维定量构效关系：用计算机图形学：用计算机图形学技术、结合技术、结合X-X-线结晶学和定量构效关系，线结晶学和定量构效关系，建立三维化学分子结构模型，计算各种建立三维化学分子结构模型，计算各种分子的特性和分子间的相互作用。分子的特性和分子间的相互作用。如：氯丙嗪如：氯丙嗪多巴胺多巴胺X衍射结构衍射结构n喜树碱与喜树碱与“DNA-拓扑酶拓扑酶I”共价复合物结合共价复合物结合模型。喜树碱（绿色）堆积于被切开的模型。喜树碱（绿色）堆积于被切开的DNA链上的链上的+1位鸟嘌呤（位鸟嘌呤（Gua）与拓扑酶与拓扑酶的第的第722位天冬氨酸位天冬氨酸(Asn)之间。突变后可之间。突变后可以产生喜树碱抗性的残基被标为褐色。以产生喜树碱抗性的残基被标为褐色。喜树碱喜树碱n对本科生学习药物化学的基本要求对本科生学习药物化学的基本要求v掌握常用化学药物的制备原理以及合成路掌握常用化学药物的制备原理以及合成路线的设计和评价；线的设计和评价；n熟悉化学药物的结构、理化性质和药理作熟悉化学药物的结构、理化性质和药理作用关系；用关系；n了解新药研究的一般途径和方法。了解新药研究的一般途径和方法。四、药物化学学科的特点四、药物化学学科的特点 化学类化学类生物类生物类其他其他有有机机化化学学、无无机机化化学学、分分析析化化学学、物物理理化化学学、量量子子化化学学、物物理理有有机机化学等；化学等；药药理理学学、毒毒理理学学、药药物物代代谢谢动动力力学学、生生化化、分分子子生生物物学学、分分子子药药理理学学、基基因因工工程程等等、生生理理学学、病理学；病理学；X衍衍射射结结晶晶学学、计计算算化化学学、计计算算机机图图形形学学、数学、物理数学、物理等；等；第二节第二节 药物化学的起源和发展药物化学的起源和发展一、药物化学的历史回顾一、药物化学的历史回顾DiscoveryDevelopmentDesign 2020世纪世纪6060年代年代2020世纪世纪3030年代年代6060年代年代1919世纪末世纪末2020世纪世纪3030年代年代发现阶段发现阶段 19世纪末世纪末20世纪世纪30年代年代特征：特征：1）从动植物体中分离、纯化和测定许多）从动植物体中分离、纯化和测定许多天天然产物然产物；2）有机染料和化学中间体治疗某些致病菌）有机染料和化学中间体治疗某些致病菌引起的感染；引起的感染；3）Ehrlich创立化学治疗药创立化学治疗药抗代谢学说抗代谢学说；提出提出受体理论受体理论；构效关系启蒙。；构效关系启蒙。阿片中的吗啡阿片中的吗啡镇痛药镇痛药历程历程n nIn 1804-extracted from In 1804-extracted from OpiumOpium，Sertrner(German)Sertrner(German)n nIn 1847-molecular formularIn 1847-molecular formularn nIn 1927-chemical structureIn 1927-chemical structuren nIn 1952-total synthesisIn 1952-total synthesisn nIn 1968-absolute configurationIn 1968-absolute configuration颠茄中的颠茄中的(-)-莨菪碱莨菪碱S(-)-莨菪碱莨菪碱金鸡纳树皮中的抗疟药奎宁金鸡纳树皮中的抗疟药奎宁古柯树古柯树可卡因可卡因咖啡豆咖啡豆茶叶茶叶19世纪末世纪末20世纪初，提出药效团世纪初，提出药效团（pharmacophore）的概念，在此理论的指的概念，在此理论的指导下，通过简化改造天然产物的活性结构，导下，通过简化改造天然产物的活性结构，发展了作用相似，结构简单的合成药物。发展了作用相似，结构简单的合成药物。吗啡吗啡哌替啶哌替啶如：如：如：如：普鲁卡因普鲁卡因利多卡因利多卡因可卡因可卡因 19世纪末，有机合成方法的进步，世纪末，有机合成方法的进步，使染料工业和化学工业兴起，这一时使染料工业和化学工业兴起，这一时期合成药物成为主要方向期合成药物成为主要方向。阿司匹林阿司匹林水杨酸水杨酸合成抗疟药合成抗疟药化学治疗药化学治疗药n1909年德国细菌学家Ehrlich发现砷凡钠明(Salvisan，606)治疗原虫的感染后提出；n用化学品预防和治疗微生物感染疾病；n肿瘤药物。肿瘤药物。