第七节调血脂药物课件

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第七节调血脂药物第七节调血脂药物LipidRegulators高血脂高血脂 发福发福?心脑血管疾病心脑血管疾病 肥胖肥胖使仪态不美,丧失自信使仪态不美,丧失自信 严重危及生命健康严重危及生命健康概概述述n n1 1、血脂:、血脂:、血脂:、血脂:胆固醇、甘油三酯胆固醇、甘油三酯胆固醇、甘油三酯胆固醇、甘油三酯、磷脂、脂蛋白、磷脂、脂蛋白、磷脂、脂蛋白、磷脂、脂蛋白n n2 2、脂蛋白:、脂蛋白:、脂蛋白:、脂蛋白:n n乳麋微粒乳麋微粒乳麋微粒乳麋微粒(CM)(CM)、极低密度极低密度极低密度极低密度脂蛋白脂蛋白脂蛋白脂蛋白(VLDL)(VLDL)、低密度低密度低密度低密度脂蛋白脂蛋白脂蛋白脂蛋白(LDL)(LDL)、高密度脂蛋白、高密度脂蛋白、高密度脂蛋白、高密度脂蛋白(HDL)(HDL)n nVLDLVLDL、LDL-LDL-引起动脉粥样硬化引起动脉粥样硬化引起动脉粥样硬化引起动脉粥样硬化n nHDL-HDL-有利于防止动脉粥样硬化有利于防止动脉粥样硬化有利于防止动脉粥样硬化有利于防止动脉粥样硬化n n3 3、高血脂症、高血脂症、高血脂症、高血脂症:n n胆固醇胆固醇胆固醇胆固醇5.7mmol/L5.7mmol/L甘油三脂甘油三脂甘油三脂甘油三脂1.7mmol/L1.7mmol/Ln n动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化-冠心病、中风冠心病、中风冠心病、中风冠心病、中风50%50%通过通过阻断阻断内源性胆内源性胆固醇的生物固醇的生物合成合成或或促进促进胆固醇、甘油胆固醇、甘油三酯的三酯的代谢代谢,达到,达到降低两者在血浆中降低两者在血浆中的浓度的目的。的浓度的目的。1.胆固醇过高时,皮肤上会鼓起小肿疮,其表面光滑,胆固醇过高时,皮肤上会鼓起小肿疮,其表面光滑,呈黄色。多长在眼皮、胳膊肘、大腿、脚后跟等部位。呈黄色。多长在眼皮、胳膊肘、大腿、脚后跟等部位。2.中性脂肪过高时,皮肤上会出现许多小指头大小的柔中性脂肪过高时,皮肤上会出现许多小指头大小的柔软的小痘状物,淡黄色,主要长在背、胸、腕、臂等部软的小痘状物,淡黄色,主要长在背、胸、腕、臂等部位,不痛不痒。位,不痛不痒。3.手指叉处如果变成黄色,表示体内的胆固醇和中性脂手指叉处如果变成黄色,表示体内的胆固醇和中性脂肪都过高。肪都过高。4.腿肚子抽筋,并经常感到刺痛,可能是胆固醇积存在腿腿肚子抽筋,并经常感到刺痛,可能是胆固醇积存在腿部肌肉里引起的。部肌肉里引起的。5.肥胖者胆固醇积于肝脏内会引起肝肿大,在深呼吸时可肥胖者胆固醇积于肝脏内会引起肝肿大,在深呼吸时可触到肝脏的下边缘。触到肝脏的下边缘。6.睑黄疣是中年妇女的血脂增高的信号。睑黄疣是中年妇女的血脂增高的信号。调血脂药物分类调血脂药物分类(一)降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物(一)降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂还原酶抑制剂植物固醇类植物固醇类胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂(二)降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药(二)降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物物烟酸类烟酸类苯氧乙酸酯类苯氧乙酸酯类降胆固醇类药物作用机制和部位降胆固醇类药物作用机制和部位降甘油三酯类药物作用机制和部位降甘油三酯类药物作用机制和部位主要学习内容主要学习内容一、一、降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂还原酶抑制剂洛伐他丁洛伐他丁二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药物二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药物苯氧烷酸类药物苯氧烷酸类药物吉非罗齐吉非罗齐 三、烟酸及其衍生物三、烟酸及其衍生物烟酸烟酸一、羟甲戊二酰辅酶一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂还原酶抑制剂 vv洛伐他丁洛伐他丁洛伐他丁洛伐他丁、美伐他丁、辛伐他丁、普伐他丁,、美伐他丁、辛伐他丁、普伐他丁,、美伐他丁、辛伐他丁、普伐他丁,、美伐他丁、辛伐他丁、普伐他丁,都是都是都是都是2-2-2-2-甲基丁酸萘酯衍生物。甲基丁酸萘酯衍生物。甲基丁酸萘酯衍生物。甲基丁酸萘酯衍生物。限速酶限速酶内源性胆固醇在细胞质中完成内源性胆固醇在细胞质中完成由乙酸经由乙酸经26步生物合成步生物合成洛伐他丁洛伐他丁LovastatinLovastatin1S-1(R),3,7,8(2S,4S)8-2-甲基甲基丁酸丁酸1,2,3,7,8a-六氢六氢-3,7-二甲基二甲基-8-2-(四氢四氢-4-羟基羟基-6-氧氧-2H-吡喃吡喃a-2-)乙基乙基-1-萘酯萘酯Discovery2020世纪世纪世纪世纪50-6050-60年代年代年代年代胆固醇是引发冠心病的主要危险因子胆固醇是引发冠心病的主要危险因子1971年,年,AkiraEndo因许多微生物生长需要胆固醇,假想可因许多微生物生长需要胆固醇,假想可以寻找微生物产物或许可以降低人体血以寻找微生物产物或许可以降低人体血浆胆固醇含量浆胆固醇含量1976年,康帕定年,康帕定(Compactin,美伐他汀),美伐他汀)桔青霉菌的培养提取物桔青霉菌的培养提取物抑制抑制HMG-COA还原酶,能明显降还原酶,能明显降低血浆胆固醇低血浆胆固醇红曲霉素,土曲霉素培养液红曲霉素,土曲霉素培养液1980年,临床实验年,临床实验1987年,上市年,上市1978年,年,Lovastatin(洛伐他丁)默克(洛伐他丁)默克得到得到Compactin的活性代谢物普伐他汀的活性代谢物普伐他汀 Lovastatin的甲基化衍生物的甲基化衍生物Simvastadin 对药物的疗效和作用机制进行了研究对药物的疗效和作用机制进行了研究2019销售排行销售排行 2辛伐他丁辛伐他丁3976.1(M$)7阿托伐他丁钙阿托伐他丁钙2200.0(M$)11普伐他丁钠普伐他丁钠1643.0(M$)33普伐他丁普伐他丁940.0(M$)45洛伐他丁洛伐他丁745.0(M$)重磅炸弹!重磅炸弹!2019年,该类药物全球年,该类药物全球销售量销售量200亿美元亿美元理化性质理化性质 1、氧化、氧化Lovastatin结晶固体在贮存过程其结晶固体在贮存过程其六元内酯环六元内酯环上上羟基羟基发生氧化反应发生氧化反应 生成二酮吡喃衍生物生成二酮吡喃衍生物理化性质理化性质P156n n2 2、水解、水解、水解、水解n n内酯环内酯环内酯环内酯环能迅速水解能迅速水解能迅速水解能迅速水解n n 产物羟基酸,为较稳定化合物产物羟基酸,为较稳定化合物产物羟基酸,为较稳定化合物产物羟基酸,为较稳定化合物n n 水解反应伴随的副反应则较少水解反应伴随的副反应则较少水解反应伴随的副反应则较少水解反应伴随的副反应则较少体内活化体内活化 Lovastatin是是前药前药在体内水解为在体内水解为羟基酸衍生物羟基酸衍生物成为(羟甲戊二酰辅酶成为(羟甲戊二酰辅酶AHMG-CoA)还原)还原酶的有效抑制剂酶的有效抑制剂 Lovastatin可产生活性和无活性代谢产物可产生活性和无活性代谢产物药理作用药理作用 可竞争性可竞争性抑制抑制HMG-CoA还原酶还原酶选择性高选择性高能显著降低能显著降低LDL水平水平并能提高血浆中并能提高血浆中HDL水平水平作用机制作用机制 当当HMG-CoA还原酶被抑制后还原酶被抑制后,甲羟戊酸形成受阻,甲羟戊酸形成受阻,使,使内源性胆固醇不能合成内源性胆固醇不能合成 同时细胞内胆固醇浓度降低而发生代偿性细胞膜同时细胞内胆固醇浓度降低而发生代偿性细胞膜上上LDL受体数量增加和活性增强,大量受体数量增加和活性增强,大量LDL被摄取被摄取从而使血浆总胆固醇和低密度脂蛋白浓度降低从而使血浆总胆固醇和低密度脂蛋白浓度降低 因为肝细胞胆固醇减少,极低密度脂蛋白的合成因为肝细胞胆固醇减少,极低密度脂蛋白的合成及释放也相应减少及释放也相应减少Lovastatin的构效关系的构效关系以乙基为以乙基为好,可为好,可为乙烯基乙烯基侧链酸改变,侧链酸改变,活性保持活性保持甲基可以用甲基可以用-OH等等代替,保持活性代替,保持活性可由苯环、萘环、可由苯环、萘环、茚环、吡咯、咪唑、茚环、吡咯、咪唑、吡啶、吲哚、喹啉吡啶、吲哚、喹啉等置换等置换活性必需活性必需同类药同类药:辛伐他汀:辛伐他汀Merck同类药:普伐他丁同类药:普伐他丁发展方向发展方向 天然他丁类药物降脂作用明显,耐受性良天然他丁类药物降脂作用明显,耐受性良好,无严重不良反应好,无严重不良反应 化学结构复杂化学结构复杂异构体多异构体多,合成不易合成不易 开发结构简单、安全有效的开发结构简单、安全有效的HMG-CoA还原还原酶抑制剂酶抑制剂寻找提升寻找提升HDL的药物(预防的药物(预防+治疗!)治疗!)暂停销售西立伐他汀钠暂停销售西立伐他汀钠“拜斯亭拜斯亭”是是2019年进入我国的新处方药年进入我国的新处方药 对其在美国致人死亡事件,公司解释对其在美国致人死亡事件,公司解释美国患者美国患者在服用在服用“拜斯亭拜斯亭”同时,还使用了降低甘油三脂的药同时,还使用了降低甘油三脂的药物物“吉非罗齐吉非罗齐”同时使用可能同时使用可能导致横纹肌溶解导致横纹肌溶解而这一危险的用药方式在的使用说明中被明确而这一危险的用药方式在的使用说明中被明确禁止禁止在全球范围内停止销售西立伐他丁的所有制剂在全球范围内停止销售西立伐他丁的所有制剂二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药物二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药物vv苯氧基烷酸类苯氧基烷酸类:氯贝丁脂、:氯贝丁脂、吉非罗齐吉非罗齐vv烟酸类烟酸类:烟酸、阿苷莫司:烟酸、阿苷莫司vv胆汁酸结合树脂类胆汁酸结合树脂类:考来烯胺:考来烯胺vv甲状腺素类甲状腺素类:左旋甲状腺素:左旋甲状腺素吉非罗齐吉非罗齐Gemfibrozil化学名化学名:2,2-二甲基二甲基-5-(2,5-二甲苯基氧基)二甲苯基氧基)戊酸,又名吉非贝齐戊酸,又名吉非贝齐发现发现胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料idea 利用利用乙酸衍生物乙酸衍生物,干扰胆固醇的生物合成以,干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固醇的目的达到降低胆固醇的目的 最终发现苯氧乙酸衍生物,对动物和人均有最终发现苯氧乙酸衍生物,对动物和人均有降低胆固醇合成作用降低胆固醇合成作用数百个芳氧乙酸衍生物数百个芳氧乙酸衍生物筛选筛选Clofibrate氯贝丁酯氯贝丁酯不良反应较多不良反应较多 长期使用后因胆结石造成的死长期使用后因胆结石造成的死亡率已超过改善冠心病的病死率亡率已超过改善冠心病的病死率 目前临床上已比较少用目前临床上已比较少用数以百计的苯氧数以百计的苯氧基烷酸类衍生物基烷酸类衍生物Gemfibrozil吉非罗齐吉非罗齐非卤代的苯氧戊酸衍生物非卤代的苯氧戊酸衍生物能降低甘油三酯、能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同时,还能升高的同时,还能升高HDL吸收和代谢吸收和代谢 在体内被广泛代谢在体内被广泛代谢 尿中排泄的原形药仅占尿中排泄的原形药仅占5%代谢物大都随尿排出代谢物大都随尿排出合成合成丙二酸二乙酯合成法丙二酸二乙酯合成法Gemfibrozil的构效关系的构效关系苯环苯环2,52,5位或位或3,53,5位以甲基、甲氧位以甲基、甲氧基、氯双取代基、氯双取代,有强降甘油三酯有强降甘油三酯作用,双甲基取代作用最强作用,双甲基取代作用最强,三三甲基、不同烃基、氯甲基取代活甲基、不同烃基、氯甲基取代活性减弱性减弱短链脂肪酸短链脂肪酸或其酯为活或其酯为活性必需性必需碳链以含三碳链以含三个以上碳原个以上碳原子为佳子为佳此碳原子上有此碳原子上有双甲基取代,双甲基取代,降脂作用最强降脂作用最强三、烟酸及其衍生物三、烟酸及其衍生物 烟酸烟酸Nicotinicacid化学名:吡啶化学名:吡啶-3-羧酸羧酸发现发现 烟酸类维生素烟酸类维生素维生素维生素B5或维生素或维生素PP 曾发现大剂量的曾发现大剂量的Nicotinicacid可可降低血浆降低血浆中的甘油三酯中的甘油三酯 抗动脉粥样硬化作用与抗动脉粥样硬化作用与Nicotinicacid的维的维生素作用无关生素作用无关作用特点作用特点 Nicotinicacid能降低血浆甘油三酯和能降低血浆甘油三酯和VLDL,降,降LDL的作用较弱的作用较弱 Nicotinicacid还能升高血浆还能升高血浆HDL2载脂蛋白及载脂蛋白及HDL2/HDL1的比值的比值 最近确认最近确认Nicotinicacid为少有的脂蛋白为少有的脂蛋白LP降降低药低药烟酸的前药烟酸的前药P161Nicotinylalcohol Nicotinicacid的还原产物的还原产物(生物前体)(生物前体)在体内可被生物氧化为在体内可被生物氧化为Nicotinicacid而起作用而起作用不适反应较少不适反应较少阿西莫司阿西莫司 烟酸衍生物烟酸衍生物 不适反应较少不适反应较少主要学习内容主要学习内容 重点药物重点药物洛伐他丁洛伐他丁吉非罗齐吉非罗齐 调血脂药的分类和机制调血脂药的分类和机制
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