第2章-药物效应动力学课件

第二章第二章 药物效应动力学药物效应动力学 Pharmacodynamics海广范海广范新乡医学院药学院药理学教研室新乡医学院药学院药理学教研室联系电话：联系电话：药物效应动力学药物效应动力学（Pharmacodynamics）药物代谢动力学药物代谢动力学（Pharmacokinetics）作用、作用机制作用、作用机制吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄Drugs Living organisms防治作用与不良反应防治作用与不良反应PharmacodynamicsPharmacokinetics吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄第一节第一节 药物作用的基本规律药物作用的基本规律药物作用药物作用药理作用药理作用药理效应药理效应不良反应不良反应治疗作用治疗作用第一节第一节 药物作用的基本规律药物作用的基本规律一、药理作用和效应一、药理作用和效应1.1.药理作用药理作用:药物与生物体药物与生物体作用部位作用部位反应的过程。药反应的过程。药物对机体细胞直接的或者间接的物对机体细胞直接的或者间接的初始作用初始作用（动因）（动因）特异性（特异性（specificityspecificity）化学反应的专一性化学反应的专一性 选择性（选择性（selectivityselectivity）靶位亲和力靶位亲和力(范围）范围）特异性和选择性越高针对性越好，副反应越少特异性和选择性越高针对性越好，副反应越少 局部作用和全身作用：局部作用和全身作用：根据药理作用的选择性（作用范围），药物作用根据药理作用的选择性（作用范围），药物作用分为：分为：局部作用局部作用 全身作用全身作用 2.2.药理效应：药理效应：药理作用引起的结果。药理作用引起的结果。引起的机体反应引起的机体反应（结果）：（结果）：机体器官原有功能水平的改变机体器官原有功能水平的改变 兴奋兴奋 (Excitation)(Excitation)：原有功能增强：原有功能增强 抑制抑制 (Inhibition)(Inhibition)：原有功能降低：原有功能降低morphine阿片受体阿片受体Ad受体受体 3.3.药理作用和效应的关系：药理作用和效应的关系：常通用；常通用；P57:AchP57:Ach激动心脏激动心脏M M2 2受体，产生负性肌受体，产生负性肌力、负性频率和负性传导作用。在整体状态下，以力、负性频率和负性传导作用。在整体状态下，以上作用可因反射性交感兴奋而减弱。上作用可因反射性交感兴奋而减弱。区别和联系：点与面的关系；因果关系区别和联系：点与面的关系；因果关系 二、药物的治疗作用二、药物的治疗作用 药物的治疗作用药物的治疗作用：符合用药目的，药物的作用：符合用药目的，药物的作用结果有利于改变病人生理、生化和病理过程，结果有利于改变病人生理、生化和病理过程，使机体恢复正常。使机体恢复正常。1.1.对因治疗对因治疗（etiological treatmentetiological treatment）治本治本 2.2.对症治疗对症治疗（symptomatic treatmentsymptomatic treatment）治标治标 3.3.补充治疗补充治疗（supplementary therapysupplementary therapy）替代替代三、不良反应三、不良反应上上市市的的合合格格药药品品在在常常规规用用法法、用用量量情情况况下下出出现现的的与与用用药药目目的的无无关关，并并为为病病人人带带来来不不适适或或痛痛苦苦的的反反应应称称为为药药物物不不良良反反应应（adverse adverse drug drug reactionreaction，ADRADR）。少少数数较较严严重重而而又又较较难难恢恢复复的的不不良良反反应应称称为为药源性疾病药源性疾病（drug-induced diseasedrug-induced disease）。）。两重性两重性 治疗作用治疗作用 不良反应不良反应1.1.副副反反应应（side side reaction)reaction)：亦亦称称副副作作用用，是是在在治治疗疗剂剂量量下下出出现现与与治治疗疗目目的的无无关关的的作作用用，是是药药物物的的固固有有作作用用。药药理理学学基基础础是是药药物物作作用用选选择择性性低低，作作用用范范围围广所致。副反应和治疗作用可互相转换。广所致。副反应和治疗作用可互相转换。唾液分泌唾液分泌 抑制瞳孔括约肌抑制瞳孔括约肌解除迷走神经对解除迷走神经对心脏的抑制心脏的抑制内脏平滑肌松弛内脏平滑肌松弛口干口干扩瞳扩瞳心率心率 解痉解痉 Atropine（M M受体阻断药）受体阻断药）毒性反应毒性反应（Toxic reactionToxic reaction，ToxicityToxicity）指在剂量过大或药物在机体内蓄积过多时发生的危害指在剂量过大或药物在机体内蓄积过多时发生的危害性反应，一般比较严重。性反应，一般比较严重。急性毒性急性毒性(Acute toxicity)(Acute toxicity)损害循环、呼吸、损害循环、呼吸、NSNS慢性毒性慢性毒性(Chronic toxicity)(Chronic toxicity)损害肝、肾、造血、损害肝、肾、造血、内分泌系统内分泌系统 “三致三致 ”致致 癌（癌（carcinogenesiscarcinogenesis）致致 畸（畸（teraogenesisteraogenesis）致突变（致突变（mutagenesismutagenesis）后遗效应（后遗效应（residual effectresidual effect）停药后血药浓度下降至阈浓度以下时残存的药理停药后血药浓度下降至阈浓度以下时残存的药理效应。效应。地西泮催眠地西泮催眠 次晨头晕、困倦；次晨头晕、困倦；停药反应停药反应 （Withdrawal reactionWithdrawal reaction）突然停药后原有疾病加重，包括突然停药后原有疾病加重，包括反跳现象反跳现象和和停药停药症状症状。如长期服用降压药，突然停药后血压急剧。如长期服用降压药，突然停药后血压急剧升高。升高。变态反应（变态反应（Allergic reactionAllergic reaction）（过敏反应）（过敏反应）仅见于少数特异质病人的一种免疫反应，反应性仅见于少数特异质病人的一种免疫反应，反应性质与原有效应无关，反应的严重程度差异大，与质与原有效应无关，反应的严重程度差异大，与剂量无关。剂量无关。皮试！皮试！特异质反应（特异质反应（idiosyncrasy reactionidiosyncrasy reaction）特异质病人对某种药物反应异常增高，反应性质特异质病人对某种药物反应异常增高，反应性质与固有的药物作用基础一致，反应严重程度与剂与固有的药物作用基础一致，反应严重程度与剂量成正比。量成正比。遗传性遗传性 G-6-PDG-6-PD缺乏者缺乏者 磺胺磺胺 溶血溶血 继发反应（继发反应（secondary reactionsecondary reaction）药物治疗作用之后所产生的不良后果，又称为治药物治疗作用之后所产生的不良后果，又称为治疗矛盾。疗矛盾。如二重感染如二重感染 耐受性（耐受性（tolerancetolerance）连续用药后连续用药后机体机体对药物反应性下降。按速度分为对药物反应性下降。按速度分为急性和慢性耐受性，按照机制分为药效（受体减急性和慢性耐受性，按照机制分为药效（受体减少、底物耗竭等）和代谢（药酶作用增强）耐受少、底物耗竭等）和代谢（药酶作用增强）耐受性。性。与耐药性区别。与耐药性区别。依赖性（依赖性（dependencedependence）是药物与机体相互作用造成的一种状态，表现为是药物与机体相互作用造成的一种状态，表现为强迫要求连续或定期使用该药的行为或其他反应，强迫要求连续或定期使用该药的行为或其他反应，其目的是感受药物的精神效应或避免由于停药造成其目的是感受药物的精神效应或避免由于停药造成身体不适应。包括生理依赖性和精神依赖性，一旦身体不适应。包括生理依赖性和精神依赖性，一旦停药出现戒断综合征。停药出现戒断综合征。药物即毒物，物即毒物，权衡权衡利弊，利弊，决定取舍决定取舍，正确，正确应用。用。If something is not a poison,it is not a drug.第二节第二节 药物的量效关系和构效关系药物的量效关系和构效关系一、量效关系一、量效关系定定义义：药药物物剂剂量量与与效效应应的的关关系系简简称称量量-效效关关系系（dose dose-effect effect relationship)relationship)，在在一一定定范范围围内内药药物物作作用用的的强度与剂量成比例。强度与剂量成比例。分类：分类：量反应：用数量分级或最大反应百分率表示量反应：用数量分级或最大反应百分率表示 质反应：用质反应：用“全或无全或无”出现频数的百分数表示出现频数的百分数表示 量反应（量反应（graded response)graded response)药药理理效效应应是是连连续续增增减减的的量量变变，可可用用具具体体数数或或量量表表示示，如如血血压压（mmHgmmHg）、心心率率（次次/min/min）、尿尿量量（ml/minml/min）等。等。ED50基本概念基本概念无效量：无效量：不出现药效的剂量；不出现药效的剂量；最小有效量（阈剂量）最小有效量（阈剂量）：刚能引起药效的剂量。：刚能引起药效的剂量。治疗量治疗量：大于阈剂量，产生治疗效果又不引起毒性反应的大于阈剂量，产生治疗效果又不引起毒性反应的剂量。剂量。极量极量：大于治疗量小于最小中毒量，药典规定最大剂量。：大于治疗量小于最小中毒量，药典规定最大剂量。中毒量中毒量：超过极量引起毒性反应的剂量，引起中毒的最小：超过极量引起毒性反应的剂量，引起中毒的最小剂量称为最小中毒量。剂量称为最小中毒量。致死量致死量：导致中毒而致死的剂量。：导致中毒而致死的剂量。最最大大效效应应（E Emaxmax)：是是指指药药物物所所能能产产生生的的最最大大效效应应，也也称称 效能。效能。继续增加剂量，效应不变。继续增加剂量，效应不变。50%50%最大效应浓度（最大效应浓度（ECEC5050）：能引起：能引起5050最大效应的药物最大效应的药物浓度。浓度。效效价价强强度度（potencypotency）：能能引引起起等等效效反反应应（一一般般用用ECEC5050）的的相相对对剂剂量量或或浓浓度度。剂剂量量越越大大，效效价价强强度度越越小小。多多用用于于作作用用相相似似药药物物等等效效剂量的比较。剂量的比较。剂剂量量达达阈阈值值方产生效应方产生效应在在一一定定剂剂量量范范围围内内，效效应应与与剂量成正比剂量成正比达达最最大大效效应后后增增加加剂量量不不再再增增强效效应最大效最大效应(Emax)药物物浓度度效效应个体差异个体差异 质反应（质反应（quantal rsponse)quantal rsponse)药药理理效效应应用用全全或或无无、阴阴性性或或阳阳性性表表示示，如如有有效效、睡睡眠眠、中中毒毒、死死亡亡等等。其其实实验验结结果果用用百百分分率率或或频频数表示。数表示。基本概念基本概念半半数数有有效效量量（EDED5050）和和半半数数有有效效浓浓度度 (EC(EC5050)：能能使使半半数数（5050）个体产生某一效应的剂量或浓度；）个体产生某一效应的剂量或浓度；半数中毒量（半数中毒量（TDTD5050)：观察指标为中毒；：观察指标为中毒；半数致死量半数致死量(LDLD5050）：能引起：能引起50%50%动物死亡的剂量。动物死亡的剂量。治治疗疗指指数数（therapeutic index，TI）：LDLD5050/EDED5050，TITI越越大大，安安全全性性越越高高，毒毒性性越越小小。但但LDLD5 5(LD(LD1 1)与与EDED9595(ED(ED9999)间有重叠时不适用。间有重叠时不适用。频数分布曲线频数分布曲线累加量累加量效曲线效曲线反应数（）反应数（）2040608010050 70100200剂量（对数尺度）剂量（对数尺度）ED50累加量效曲线：频数分布曲线中每个长方形的累加曲线累加量效曲线：频数分布曲线中每个长方形的累加曲线频数分布曲线：频数分布曲线：100100个人的有限剂量分布情况个人的有限剂量分布情况(常态分布常态分布)质反应的质反应的频数分布曲线频数分布曲线和和累加量效曲线累加量效曲线THANK YOUSUCCESS2024/7/1129可编辑安全范围（安全范围（margin of safety)margin of safety)：药物的药物的LDLD5 5与与EDED9595之之间或者间或者LDLD1 1与与EDED9999之间的距离。之间的距离。可可靠靠安安全全系系数数（certain certain safety safety factorfactor，CSFCSF）：LDLD1 1 与与 EDED99 99 的的比比值值。若若比比值值1 1，说说明明有有效效量量与与致致死量有重叠，不安全。死量有重叠，不安全。AABB死亡死亡二、构效关系二、构效关系 （structure activity relationship,SARstructure activity relationship,SAR）定义：定义：药物的结构与药理活性或毒性之间的关系。药物的结构与药理活性或毒性之间的关系。关系：关系：结构相似：机制、效应相似结构相似：机制、效应相似 结结构构改改变变：无无效效（左左旋旋：奎奎宁宁抗抗疟疟，右右旋旋：奎奎尼尼丁抗心律失常），甚至诱发毒性丁抗心律失常），甚至诱发毒性第三节第三节 药物的作用机制药物的作用机制物理化学机制：物理化学机制：抗酸药、烷化剂等。抗酸药、烷化剂等。作作用用于于细细胞胞靶靶点点：受受体体、酶酶、离离子子通通道道、转转运运体体、免免疫疫分子、基因等分子、基因等第四节第四节 药物与受体药物与受体一、概念一、概念 1.1.受体（受体（receptor)receptor)：受体是存在于细胞上或细胞内的：受体是存在于细胞上或细胞内的大分子蛋白质，能识别某些化学物大分子蛋白质，能识别某些化学物质并与之结合，产生生物效应。质并与之结合，产生生物效应。2.2.配配体体（ligand)ligand)：指指能能与与受受体体特特异异性性结结合合的的化化学学物物质质（递质、激素等）。（递质、激素等）。二、受体的特性二、受体的特性 (1)(1)灵敏性：灵敏性：只要很低浓度的配体就能产生显著效应；只要很低浓度的配体就能产生显著效应；(2)(2)特异性：特异性：具有高度立体结构特异性；具有高度立体结构特异性；(3)(3)饱和性：饱和性：数目有限；数目有限；(4)(4)可可逆逆性性：药药物物与与受受体体间间的的结结合合方方式式主主要要是是通通过过分分子子间引力、离子键、氢键结合。也有少数是共价键结合；间引力、离子键、氢键结合。也有少数是共价键结合；(5)(5)多样性：多样性：不同细胞同一型受体可产生不同的效应。不同细胞同一型受体可产生不同的效应。（6 6）竞争性：）竞争性：作用于同一受体的配体存在竞争作用作用于同一受体的配体存在竞争作用三、受体与药物的相互作用三、受体与药物的相互作用(受体占领学说受体占领学说)1.1.质量作用定律：质量作用定律：药物与受体的相互作用，可用以药物与受体的相互作用，可用以下公式表达。下公式表达。D（drug）+R（receptor）DR E(effect)2 2.受体与配体结合引起生物效应的条件：受体与配体结合引起生物效应的条件：(1)1)亲和力：亲和力：是指药物与受体结合的能力。是指药物与受体结合的能力。(2)2)内内在在活活性性：是是药药物物与与受受体体结结合合后后产产生生生生物物效效应应的能力。用的能力。用表示（表示（0101）。）。k1k2kk11KK2 2KK11KK2 2D RDR(受体占领学说受体占领学说)质量作用定律质量作用定律：药物与受体的相互作用，：药物与受体的相互作用，可用以下公式表达。可用以下公式表达。D（药物）（药物）+R（受体）（受体）DR E(效效 应应)反应平衡时反应平衡时 KD（解离平衡常数）（解离平衡常数）=式式中中 表表示示摩摩尔尔浓浓度度。效效应应的的相相对对强强弱弱与与 DR相对结合量成比例。相对结合量成比例。KD大表示结合量少。大表示结合量少。设受体总数为设受体总数为RT：RT=R+DR 代入上式得：代入上式得：KD =整理：整理：D（RTDR）DR=DRRTDKD+D=DKD+D E Emax=E Emax=DRRTDKD+D 当当 D=0 时，时，E=0 当当 D KD 时，时，E=Emax，达最大效能；达最大效能；当当 D =KD 时，时，E=1/2 Emax。KD是受体动力学中重要的参数之一。是受体动力学中重要的参数之一。意义意义：1）KD为引起最大效应一半时的药物浓度。为引起最大效应一半时的药物浓度。2）KD表表示示D与与R的的亲亲和和力力，其其值值与与亲亲和和力力成成反比。反比。KD的负对数值的负对数值 pD2=-lgKD=lg 1/KD pD2（亲亲和和力力指指数数）中中的的2指指激激动动药药浓浓度度乘乘2倍倍才才能达到最大效应能达到最大效应。例：某激动药的解离平衡常数例：某激动药的解离平衡常数 KD =10-7mol/L pD2=lg 1/KD =lg 1/10-7 =7 当当药药物物的的亲亲和和力力相相等等时时，其其效效应应强强度度（效效能能）取决于内在活性的强弱。取决于内在活性的强弱。当当药药物物的的内内在在活活性性相相等等时时，其其效效价价强强度度取取决决于于亲和力的大小。亲和力的大小。3.3.分类：（按照亲和力和内在活性不同）分类：（按照亲和力和内在活性不同）(1)1)激动药激动药 (2)2)拮抗药：竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药拮抗药：竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药 (3(3)部分激动药部分激动药 (4(4)部分拮抗药部分拮抗药激动药（激动药（agonist)agonist)概念：概念：既有亲和力，也有内在活性的药物。既有亲和力，也有内在活性的药物。分类：完全激动药（分类：完全激动药（full agonist)full agonist)：内在活性及亲：内在活性及亲 和力都较强（和力都较强（=1=1）的药物。）的药物。部部分分激激动动药药（partial partial agonist)agonist)：与与受受体体有有较较强强的的亲亲和和力力，但但内内在在活活性性不不强强（0 0 1 1）。与与激激动动药药同同时时存存在在时时，小小剂剂量量协协同同，大大剂剂量量拮拮抗。具有激动药与拮抗药两种特性。抗。具有激动药与拮抗药两种特性。拮抗药（拮抗药（antagonist)antagonist)概概念念：与与受受体体有有较较强强的的亲亲和和力力，但但无无内内在在活活性性（=0 0）的药物）的药物。能够结合但不能激活受体。能够结合但不能激活受体。分类：竞争性拮抗药分类：竞争性拮抗药 能能与与激激动动药药互互相相竞竞争争与与相相同同的的受受体体结结合合，拮拮抗抗激激动动药药的的作作用用。降降低低激激动动药药的的亲亲和和力力，而而不不降降低低其其内内在在活活性性。故故可可使使激激动动药药的的量量效效曲曲线线平行右移，但最大效应不变。平行右移，但最大效应不变。竞争性拮抗药竞争性拮抗药 非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药 与与激激动动药药并并用用时时，可可使使激激动动药药与与受受体体的的亲亲和和力力和和内内在在活活性性均均降降低低，即即不不仅仅使使激激动动药药的的量量效效曲曲线线右右移，而且也降低其最大效应。移，而且也降低其最大效应。主主要要是是药药物物与与受受体体通通过过共共价价键键结结合合，牢牢固固不不可可逆。逆。非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药四、二态模型学说（四、二态模型学说（two-state mode)two-state mode)速率学说速率学说 1.G-1.G-蛋白耦联受体蛋白耦联受体 2.2.配体门控离子通道受体配体门控离子通道受体 3.3.酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体 4.4.细胞内受体细胞内受体 5.5.其他酶类受体其他酶类受体五、受体类型五、受体类型肽链，肽链，7 7个个-螺旋反复穿过细胞膜螺旋反复穿过细胞膜 氨基酸组成不同导致配体特异性氨基酸组成不同导致配体特异性 细胞内部分有细胞内部分有GPGP结合区结合区 G-蛋蛋白白：位位于于细细胞胞膜膜内内侧侧，由由、亚亚单单位位组组成成 亚基具有亚基具有GTPGTP酶活性，调节相关酶活性。酶活性，调节相关酶活性。Gs：激活激活AC cAMPAC cAMP Gi：抑制抑制AC cAMPAC cAMP 受体活化受体活化 离子通道开放离子通道开放 膜去极化膜去极化 或超极化或超极化配体门控离子通道受体配体门控离子通道受体配体与细胞外段结合配体与细胞外段结合 构型改变构型改变 酪氨酸激酶活化酪氨酸激酶活化 残基磷酸化残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶激活细胞内蛋白激酶 DNADNA、RNARNA合成加速合成加速 蛋白合成加速蛋白合成加速 产生生物学效应产生生物学效应 EGF、PDGF酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体Effect细细胞胞内内受受体体：皮皮质质激激素素、性性激激素素、甲甲状状腺腺激激素素、Vit.DVit.D 离子通道：离子通道：N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）第二信使第二信使:cAMP、cGMP、Ca2+、IP3DNA转录转录的调节，影响蛋白质的合成的调节，影响蛋白质的合成激酶激酶，调节蛋白质磷酸化，调节蛋白质磷酸化六、受体后机制六、受体后机制 向上调节向上调节：受体数量增加或反应性增强受体数量增加或反应性增强 向下调节向下调节：受体数量减少或反应性减弱受体数量减少或反应性减弱七、受体的调节七、受体的调节学习目标学习目标掌掌握握：药药物物的的治治疗疗作作用用、不不良良反反应应及及类类型型、副副反反应应、毒毒性性反反应应、变变态态反反应应、药药物物的的量量效效关关系系、EDED5050、LDLD5050、效效能能、效效价价强强度度、治治疗疗指指数数、亲亲和力、内在活性、激动药、拮抗药。和力、内在活性、激动药、拮抗药。熟熟悉悉：后后遗遗效效应应、继继发发反反应应、特特异异质质反反应应、安安全全范范围围、量量反反应应、质质反反应应、受受体体和和配配体体的的概概念念、受体的调节。受体的调节。了解：了解：受体的类型、第二信使。受体的类型、第二信使。思考题思考题1.1.试述药物不良反应的类型及临床意义？试述药物不良反应的类型及临床意义？2.2.药药物物作作用用的的两两重重性性是是什什么么？临临床床意意义义如如 何？何？3.3.基本概念基本概念 结束语当你尽了自己的最大努力时，失败也是伟大的，所以不要放弃，坚持就是正确的。When You Do Your Best,Failure Is Great,So DonT Give Up,Stick To The End谢谢大家荣幸这一路，与你同行ItS An Honor To Walk With You All The Way演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日