急性胰腺炎研究进展课件

急性胰腺炎研究进展急性胰腺炎研究进展1急性胰腺炎研究进展1 从从十十九九时时间间中中叶叶开开始始，随随着着人人们们对对胰胰腺腺炎炎症症认认识识的的逐逐渐渐加加深深，炎炎性性介介质质在在急急性性胰腺炎发病中的作用日益受到重视。胰腺炎发病中的作用日益受到重视。1988年年Rinderknecht提提出出了了“白白细细胞过度激活胞过度激活”学说。学说。二二十十世世纪纪九九十十年年代代初初提提出出全全身身炎炎症症反反应应综综合合征征（systemic inflammatory response syndroms，SIRS）的概念。的概念。2从十九时间中叶开始，随着人们对胰腺炎症 一、一、SAP状态下的炎性介质状态下的炎性介质 1、细胞因子细胞因子 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子、白介素白介素 2 2、趋化因子、趋化因子 血小板活化因子、白介素血小板活化因子、白介素-8、粘附粘附分子分子 3 3、其他炎性介质、其他炎性介质 花生四烯酸代谢产物、一氧化氮、花生四烯酸代谢产物、一氧化氮、内皮素、核因子、内皮素、核因子、氧自由基、补体氧自由基、补体 3一、SAP状态下的炎性介质31、细胞因子细胞因子低分子蛋白质低分子蛋白质参与介导细胞间的相互作用参与介导细胞间的相互作用每每种种细细胞胞因因子子作作用用于于特特定定的的靶靶细细胞胞，产生不同或相同的生理学效应产生不同或相同的生理学效应已知有已知有30多种多种41、细胞因子4TNF（肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子）来源：网状内皮系统的细胞。来源：网状内皮系统的细胞。在在急急性性胰胰腺腺炎炎中中单单核核细细胞胞、巨巨噬噬细细胞胞、T细细胞胞、肥肥大大细细胞胞四四种种细细胞胞产产生生的的TNF是是最最早早升升高的。高的。作用：作用：在在浓浓度度10-10mol/L时时，调调节节炎炎症症反反应应及及促促进组织修复。进组织修复。在在浓浓度度10-8mol/L时时，在在血血循循环环中中自自身身激激活产生活产生“瀑布效应瀑布效应”。内源性致热源，与机体发热有关。内源性致热源，与机体发热有关。5TNF（肿瘤坏死因子）5 白介素（白介素（ILS）IL1和和IL1ra（IL1受受体体拮拮抗抗剂）剂）IL1主主要要来来源源于于活活化化的的巨巨噬噬细细胞胞，具具有有活活化化中中性性粒粒细细胞胞的的作作用用，上上调调白白细细胞胞和和内内皮皮细细胞胞粘粘附附分分子子的的表表达达，参参与与SAP时时血液动力学和代谢方面的改变。血液动力学和代谢方面的改变。IL1ra在在胰胰腺腺实实质质内内有有表表达达，在在炎炎症症等等病病理理条条件件下下随随着着IL1的的升升高高而而升升高高，与与IL1受受体体结结合合而而抑抑制制其其活活性性，有有剂剂量量依依赖赖性性，超超过过100mg/kg时时效效果果不不再再增强。增强。6白介素（ILS）6IL6 TNF和和IL1刺刺激激单单核核细细胞胞、内内皮皮细细胞胞产产生生IL6，主主要要作作用用是是诱诱导导肝肝细细胞胞合合成成急急性性期期蛋蛋白白如如C反反应应蛋蛋白白，目目前前认认为为是是估估评评急急性性胰胰腺腺炎炎严严重重程程度度的的主主要要指标。指标。IL2是是由由T淋淋巴巴细细胞胞分分泌泌的的多多肽肽因因子子，能能促促进进T淋淋巴巴细细胞胞增增殖殖分分化化，在在AP中中的的作作用主要是抗感染。用主要是抗感染。7IL67IL10 主主要要由由TH细细胞胞（辅辅助助性性T细细胞胞亚亚群群，TH1 TH2）产生，产生，B细胞和单核细胞也可产生。细胞和单核细胞也可产生。IL10是抗炎细胞因子。是抗炎细胞因子。通通过过抑抑制制巨巨噬噬细细胞胞和和中中性性粒粒细细胞胞功功能能，减减少少TNF，IL1等等多多种种炎炎症症因因子子的的释释放放，阻断和抑制炎症因子的级联反应；阻断和抑制炎症因子的级联反应；IL10抑抑制制IL2，TNF 的的分分泌泌，从从而抑制免疫反应；而抑制免疫反应；IL10是是IL1受体的阻断剂。受体的阻断剂。8IL108趋化因子趋化因子血小板活化因子（血小板活化因子（PAF）PAF是是以以单单体体形形式式处处于于细细胞胞膜膜内内的的磷磷脂脂分分子子，是是脂脂膜膜的的结结构构成成分分，是强力的脂质炎性介质。是强力的脂质炎性介质。PAF的作用机制的作用机制 A、活活化化血血小小板板，促促进进血血小小板板粘附聚集、血栓形成；粘附聚集、血栓形成；9趋化因子9 B、与与中中性性粒粒细细胞胞表表面面受受体体结结合合，激激活活中中性性粒粒细细胞胞氧氧化化代代谢谢功功能能，并并产产生生趋趋化，凝集和释放超氧化物。化，凝集和释放超氧化物。启动和促进中性粒细胞和内皮细胞的启动和促进中性粒细胞和内皮细胞的相互作用，促进中性粒细胞和淋巴细胞进相互作用，促进中性粒细胞和淋巴细胞进入组织间隙。入组织间隙。C、刺刺激激其其他他细细胞胞因因子子和和炎炎性性介介质质的产生。的产生。D、引起肠粘膜屏障受损伤，导致引起肠粘膜屏障受损伤，导致细菌异位细菌异位。10B、与中性粒细胞表面受体结合，激活中性粒 E、增增强强内内毒毒素素脂脂多多糖糖的的组组织织损损伤伤作用。作用。F、导导致致细细胞胞内内游游离离钙钙水水平平的的升升高高，促促进进胰胰酶酶的的分分泌泌与与活活化化，参参与与AP胰胰酶酶的的自身消化过程。自身消化过程。G、通过胆碱能机制介导通过胆碱能机制介导AP。总总之之大大量量的的研研究究证证实实AP的的许许多多并并发发症症及及MODS是是由由微微循循环环障障碍碍引引起起的的，而而PAF是导致微循环障碍的主要介质。是导致微循环障碍的主要介质。11E、增强内毒素脂多糖的组织损伤作用。11 IL8巨巨噬噬细细胞胞和和内内皮皮细细胞胞受受内内毒毒素素和和IL1或或TNF刺激后可大量产生刺激后可大量产生IL8。IL8的作用：的作用：一一是是对对中中性性粒粒细细胞胞（PMN）T淋淋巴巴细胞和嗜碱性粒细胞的趋化作用；细胞和嗜碱性粒细胞的趋化作用；二二是是活活化化中中性性粒粒细细胞胞，对对单单核核巨巨噬噬细胞系统和血小板无作用。细胞系统和血小板无作用。12IL812一一旦旦机机体体释释放放IL8和和TNF，内内皮皮细细胞胞开开始始表表达达粘粘附附分分子子，IL8介介导导PMN向内皮细胞迁移，粘附并相互作用。向内皮细胞迁移，粘附并相互作用。IL8作作为为PMN的的重重要要趋趋化化因因子子是是导导致致SAP并并发发症症及及胰胰腺腺持持续续坏坏死死的的主主要要成成分之一。分之一。13一旦机体释放IL8和TNF粘附分子粘附分子粘粘附附分分子子是是参参与与PMN在在炎炎症症组组织织中中浸浸润润，聚集和激活过程中重要介质。聚集和激活过程中重要介质。粘附分子按其结构分为粘附分子按其结构分为4类类 A、整合素家族（整合素家族（integrin family）B、免免疫疫球球蛋蛋白白超超家家族族（immunoglobulin superfamily）（）（IGSF）C、选选 择择 凝凝 集集 素素 家家 族族 蛋蛋 白白（selectin family）D、钙钙离离子子依依赖赖性性细细胞胞粘粘附附家家族族（Cadependent cell adhension moleucule family）参与炎症反应的主要是前参与炎症反应的主要是前3类粘附分子。类粘附分子。14粘附分子14 A、整合素家族整合素家族 CD11a/CD18，CD11b/CD18。B、免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族 ICAM1、ICAM2、ICAM3、VCAM1，DECAM1。C、选择凝集素家族蛋白选择凝集素家族蛋白 Eselectin、Pselectin、Lselectin。D、钙离子依赖性细胞粘附家族钙离子依赖性细胞粘附家族15A、整合素家族15急急 性性 胰胰 腺腺 炎炎 时时 血血 IL1、IL6、TNF等等刺刺激激血血管管内内皮皮细细胞胞表表达达选选择择素素ICAM1等等粘粘附附分分子子，同同时时激激活活白白细细胞胞表表面面的的整整合合素素受受体体，通通过过粘粘附附分分子子配配体体受受体体的的相相互互结结合合促促进进白白细细胞胞粘粘附附于于血血管管内内皮皮细胞。细胞。粘粘附附分分子子的的表表达达使使得得毛毛细细血血管管后后微微静静脉脉的的“白白细细胞胞内内皮皮细细胞胞相相互互作作用用”加加剧剧，阻阻塞塞毛毛细细血血管管导导致致微微循循环环障障碍碍，激激活活白白细细胞胞释释放放大大量量蛋蛋白白水水解解酶酶、细细胞胞因因子子损损伤伤内内皮皮细细胞胞，加加重重胰胰腺腺细细胞胞损损伤伤和和产产生生远远端端器器官并发症。官并发症。16急性胰腺炎时血IL1、IL6、TNF 其他炎性介质其他炎性介质 花生四烯酸代谢产物花生四烯酸代谢产物花花生生四四烯烯酸酸代代谢谢产产物物包包括括前前列列腺腺素素和和白白三三烯烯是是由由细细胞胞膜膜磷磷脂脂在在PLA催催化化下下由由花花生生四四烯烯酸酸裂裂解解而来。而来。在在环环氧氧合合酶酶催催化化下下，花花生生四四烯烯酸酸转转化化为为前前列列环素（环素（PGI2）和血栓素（和血栓素（TXA2）。）。PGI2是血管松弛剂和血小板聚集抑制剂。是血管松弛剂和血小板聚集抑制剂。TXA2是血管收缩剂和血小板聚集剂。是血管收缩剂和血小板聚集剂。PGI2和和TXA2活活性性的的平平衡衡是是调调控控血血管管和和止止血血机制的重要因素。机制的重要因素。17其他炎性介质17白白三三烯烯是是花花生生四四烯烯酸酸经经5脂脂氧氧合合酶酶催催化化反反应应途途径径生生成成的的另另一一具具有有强强烈烈生生物物活活性的炎性介质。其中研究较多的是性的炎性介质。其中研究较多的是LTB4。LTB4在在AP中的主要作用：中的主要作用：增加血管通透性；增加血管通透性；收缩血管收缩血管收缩支气管和肠道平滑肌；收缩支气管和肠道平滑肌；趋化中性粒细胞等。趋化中性粒细胞等。18白三烯是花生四烯酸经5脂氧合酶催化反应途径 一一氧氧化化氮氮（nitric oxide，NO）和和内内皮素（皮素（endotjelin，ET）NO和和ET是是由由内内皮皮细细胞胞、巨巨噬噬细细胞胞、中中性性粒粒细细胞胞激激活活后后产产生生，是是炎炎症症反反应应的的重重要介质。要介质。NO是是血血管管扩扩张张调调节节因因子子，能能够够增增加加组织器官血流量。组织器官血流量。NO和和ET是是一一对对血血管管活活性性物物质质，两两者者的的平平衡衡对对维维持持正正常常的的血血管管张张力力起起重重要要作作用用，而而两两者者的的失失衡衡则则是是AP微微循循环环障障碍碍的的重重要要机机制之一。制之一。19一氧化氮（nitricoxi Molero等等研研究究NO与与AP时时胰胰腺腺基基础础分分泌泌关关系系，结结果果显显示示NO合合成成酶酶抑抑制制剂剂增增加加淀淀粉粉酶酶血血症症和和脂脂肪肪酶酶血血症症，从从而而加加重重胰胰腺腺组组织损害。织损害。因因此此NO不不管管从从减减少少胰胰酶酶释释放放还还是是调调节节微微血血管管方方面面均均对对AP的的发发展展和和严严重重程程度度起起改改善作用。善作用。20Molero等研究NO与AP时胰腺基础分泌 核核 因因 子子 B（nuclear factorKappa B，NFB）。）。NF B是是一一种种位位于于胞胞浆浆内内的的多多极极性性基基因因转转录录因因子子，能能激激活活多多种种参参与与炎炎症症反反应应的的细细胞胞因因子子、炎炎性性介介质质、粘粘附附分分子子的的基基因因转转录录过过程程，能能从从基基因因转转录录水水平平调调控控TNF、IL1、PAF、ICAM1等等基基因因转录。转录。研研究究证证实实NF B是是调调控控多多种种炎炎性性因因子子基基因因表表达达的的枢枢纽纽，在在AP的的发发病病机机制制中中起非常重要的作用。起非常重要的作用。21核因子B（nuclearfa Blinman等等研研究究发发现现在在鼠鼠AP中中胰胰腺腺组组织织NF B表表达达增增强强，并并且且IL6 mRNA明明显显上上调调，给给予予抗抗氧氧化化剂剂N乙乙酰酰半半胱胱氨氨酸酸（NAC）后后可可抑抑制制NF B的的活活化化、并并抑制抑制IL6的产生。的产生。Steinle等等提提出出异异议议，认认为为抑抑制制NF B活化反应而加重胰腺组织的损伤。活化反应而加重胰腺组织的损伤。有有作作者者认认为为两两者者的的差差异异与与抑抑制制剂剂的的剂剂量量和和NF B的的抑抑制制程程度度有有关关。当当部部分分抑抑制制NF B活活化化时时，减减轻轻AP程程度度；当当完完全全抑抑制制NF B活化时则促进胰腺组织损伤。活化时则促进胰腺组织损伤。22Blinman等研究发现在鼠AP中胰腺组 氧自由基氧自由基生生理理状状态态下下胰胰腺腺组组织织存存在在氧氧化化和和抗抗氧氧化的动态平衡。化的动态平衡。在在AP时时氧氧自自由由基基产产生生增增加加，清清除除系系统统功功能能下下降降，胰胰腺腺组组织织内内自自由由基基增增多多，因因而产生一系列的病理生理变化。而产生一系列的病理生理变化。23氧自由基23 氧自由基作用氧自由基作用通通过过脂脂质质过过氧氧化化攻攻击击生生物物膜膜中中的的脂脂质质和蛋白质，直接损伤细胞；和蛋白质，直接损伤细胞；诱诱导导白白三三烯烯B4等等炎炎性性介介质质的的生生成成，促促进进血血栓栓素素的的生生成成，使使血血小小板板聚聚集集和和微微血血管管收缩致微循环障碍；收缩致微循环障碍；激激活活转转录录因因子子NF B诱诱导导白白细细胞胞和和内内皮皮细细胞胞表表面面粘粘附附分分子子和和炎炎性性介介质质表表达达，增强炎症细胞趋化作用。增强炎症细胞趋化作用。24氧自由基作用24 补体补体在在AP时时存存在在补补体体系系统统的的激激活活，活活化化的的补补体体通通过过其其细细胞胞毒毒效效应应及及由由其其作作用用产产生生的的其其他他因因子子，引引起起胰胰腺腺的的其其他他器器官官的的病病理理生生理改变。理改变。25补体25 二二、全全身身炎炎症症反反应应综综合合征征和和多多脏脏器器衰竭衰竭 SIRS概概念念的的提提出出源源于于1991年年在在芝芝加加哥哥召召开开的的美美国国胸胸科科医医师师学学会会和和危危重重病病医医学会（学会（ACCP/SCCM）联席会议。联席会议。会会议议将将感感染染或或创创伤伤引引起起的的持持续续性性全全身身反反应应失失控控的的临临床床表表现现命命名名SIRS，并并制制定定了相应的诊断标准。了相应的诊断标准。26二、全身炎症反应综合征和多脏胰腺的局部炎症胰腺的局部炎症 急性胰腺炎原本是胰腺的局部炎症。急性胰腺炎原本是胰腺的局部炎症。胰腺组织细胞受损或胰腺感染胰腺组织细胞受损或胰腺感染胰腺组织中的单核巨噬细胞激活胰腺组织中的单核巨噬细胞激活单单核核巨巨噬噬细细胞胞合合成成和和释释放放多多种种促促炎炎因因子子如如TNF、IL1 等等促促炎炎因因子子激激活活中中性性粒粒细细胞胞和和毛毛细细血血管管内内皮皮细细胞胞启动炎症反应启动炎症反应27胰腺的局部炎症27与与胰胰腺腺局局部部炎炎症症的的同同时时，少少量量促促炎炎细细胞因子释放入血循环。胞因子释放入血循环。炎炎症症区区不不断断从从血血液液中中募募集集巨巨噬噬细细胞胞增增强强局局部炎症反应部炎症反应促促使使机机体体内内源源性性抗抗炎炎因因子子释释放放，以以抑抑制制和和下下调促炎细胞因子的释放，有利于炎症局限调促炎细胞因子的释放，有利于炎症局限28与胰腺局部炎症的同时，少量促炎细胞因子释放入血循“二次打击二次打击”理论理论主要涉及：主要涉及：肠菌易位肠菌易位内毒素血症内毒素血症炎性介质炎性介质29“二次打击”理论29肠菌易位肠菌易位指指肠肠道道内内的的细细菌菌及及其其产产物物（如如内内毒毒素素）从肠腔内进入通常无菌的肠外部位。从肠腔内进入通常无菌的肠外部位。正正常常情情况况下下肠肠道道细细菌菌因因肠肠粘粘膜膜、免免疫疫和和生生物物屏屏障障阻阻隔隔难难以以易易位位到到肠肠外外组组织织。SAP时时由由于于大大量量的的渗渗出出使使得得肠肠血血流流量量减减少少，导导致致肠肠粘粘膜膜缺缺氧氧、缺缺血血、再再灌灌注注损损伤伤肠肠粘粘膜膜屏屏障障，肠肠粘粘膜膜通通透透增增加加，大大分分子子物物质质如如细细菌菌和和内内毒毒素素穿穿越越损损伤伤的的肠肠粘粘膜膜易易位位到到其其他脏器。他脏器。30肠菌易位30内毒素血症内毒素血症生生理理状状态态下下，人人门门脉脉血血循循环环中中有有少少量量内毒素并很快被肝枯否氏细胞清除。内毒素并很快被肝枯否氏细胞清除。SAP时时网网状状内内皮皮系系统统功功能能受受到到破破坏坏和和抑抑制制，细细菌菌和和内内毒毒素素通通过过肠肠粘粘膜膜屏屏障障进进入入门门脉脉后后，不不能能被被消消灭灭和和灭灭活活而而进进入入体体循循环环，导致多器官的感染和全身内毒素血症导致多器官的感染和全身内毒素血症。31内毒素血症31高炎症因子血症高炎症因子血症内内毒毒素素激激活活巨巨噬噬细细胞胞和和中中性性粒粒细细胞胞引引起起高高炎炎症症因因子子血血症症，单单核核巨巨噬噬细细胞胞和和中中性性粒粒细细胞胞过过度度激激活活，导导致致大大量量细细胞胞因因子子级级联联反反应应，产产生生“瀑瀑布布效效应应”（cascadecascade），发发 生生 SIRS，最最 终终 造造 成成 多多 脏脏 器器 衰衰 竭竭（mutiple organ failure，MOF）。）。32高炎症因子血症32 三三、阻阻断断炎炎性性介介质质对对AP的的治治疗疗作作用用在在SIRS和和MOF提提出出之之前前，许许多多治治疗疗AP的的研研究究侧侧重重于于抑抑制制胰胰腺腺酶酶的的活活化化和和胰胰腺的外分泌功能等方面。腺的外分泌功能等方面。新新的的认认识识，使使更更多多的的学学者者把把注注意意力力放在了调节炎症反应这一目标上。放在了调节炎症反应这一目标上。33三、阻断炎性介质对AP的治疗作 AP是是由由于于炎炎性性介介质质的的瀑瀑布布反反应应使使胰胰腺腺局局限限性性炎炎症症进进展展成成具具有有潜潜在在危危险险的的SIRS，最终发生最终发生MOF甚至死亡。甚至死亡。抑抑制制炎炎性性介介质质的的产产生生或或（和和）阻阻断断体体内内已已产产生生的的炎炎性性介介质质的的作作用用，将将可可能能改善改善AP的预后，提高的预后，提高AP的治疗效果。的治疗效果。34AP是由于炎性介质的瀑布反应使胰腺局限性 1、阻滞和清除致炎因子阻滞和清除致炎因子TNF多克隆抗体多克隆抗体 Hughes等等曾曾在在胰胰胆胆管管内内注注射射胆胆汁汁溶溶液液制制备备大大鼠鼠SAP模模型型前前静静脉脉注注射射多多克克隆隆抗抗TNE抗抗体体，结结果果发发现现治治疗疗组组SAP存存活率是活率是85%，显著高于未治疗组（，显著高于未治疗组（5%）。）。351、阻滞和清除致炎因子35 重重 组组 人人 IL1受受 体体 拮拮 抗抗 剂剂（recombinant human interlukin1 receptor IL1ra）重重组组IL1ra用用于于SAP的的治治疗疗目目前前仅仅限限于动物试验。于动物试验。在在SIRS的的发发生生过过程程中中IL1 的的表表达达滞滞后后于于TNF的的活活化化，提提示示阻阻断断IL1 可可能较阻断能较阻断TNF在时间上更有利。在时间上更有利。36重组人IL1受体拮抗剂（re Tanaka等等在在脱脱氧氧胆胆酸酸钠钠诱诱导导SAP大大鼠鼠模模型型前前应应用用rh IL1ra（5mg.kg.1h1）静静滴滴24小小时时，结结果果发发现现它它并并没没有有影影响响胰胰腺腺损损伤伤的的局局部部变变化化，但但却却显显著著降降低低了了死死亡亡率率，增增加加了了尿尿量量，减减少少了了中中性性粒粒细细胞胞在在肺内的聚集。肺内的聚集。Norman等等 发发 现现 IL1ra能能 降降 低低TNF和和IL6的的水水平平，减减轻轻胰胰腺腺和和肺肺的的损损伤伤，并并可可降降低低死死亡亡率率，并并且且IL1ra对对SAP的的治治疗疗作作用用呈呈剂剂量量依依赖赖性性，超超过过600ng/kg疗疗效效不不再再增增加加，预预防防性性使使用用或或延延迟使用均有效。迟使用均有效。37Tanaka等在脱氧胆酸钠诱导SAP大鼠 抗抗IL6受体抗体受体抗体 IL6是是急急性性期期反反应应蛋蛋白白的的主主要要介介质，它的产生可能是宿主自然预防机制。质，它的产生可能是宿主自然预防机制。Suzuki等等对对人人IL6基基因因的的转转基基因因小小鼠鼠用用雨雨蛙蛙肽肽和和LRS制制成成SAP模模型型，造造模模后后应应用用特特异异性性拮拮抗抗剂剂抗抗IL6受受体体抗抗体体，发发现现在在IL6转转基基因因小小鼠鼠胰胰腺腺湿湿重重高高于于野野生生型型小小鼠鼠，而而特特异异性性抗抗IL6受受体体抗抗体体可可显著减低胰腺湿重。显著减低胰腺湿重。38抗IL6受体抗体382、细胞因子的清除剂细胞因子的清除剂重组二聚体重组二聚体P55型型TNF受体受体可可溶溶性性TNF受受体体（STNFR）是是膜膜型型TNFR的的胞胞外外功功能能区区，它它相相伴伴TNF而而产产生生，是是体体内内TNF活活性性调调节节的的主主要要机机制制之之一。一。当当STNFR/TNF比比值值升升高高时时与与受受体体结合的结合的TNF被灭活。被灭活。SAP时时STNFR虽虽然然升升高高但但不不足足于于抑制抑制TNF的活性。的活性。392、细胞因子的清除剂39 Norman等等应应用用重重组组二二聚聚体体P55型型TNF受受体体治治疗疗由由喂喂饲饲缺缺乏乏胆胆碱碱饮饮食食诱诱导导的的SAP大大鼠鼠模模型型，结结果果显显示示它它可可阻阻断断TNF表表达达，减减轻轻胰胰腺腺炎炎的的严严重重程程度度，降降低低相相关关的的炎性细胞因子的产生并明显改善生存率。炎性细胞因子的产生并明显改善生存率。40Norman等应用重组二聚体P55型TN 3、应用抗炎细胞因子、应用抗炎细胞因子IL10 IL10能能抑抑制制多多种种细细胞胞因因子子，如如IL1和和TNF mRNA转录。转录。据据报报道道注注射射重重组组IL10可可降降低低雨雨蛙蛙肽肽所所致致的的AP血血清清淀淀粉粉酶酶和和脂脂肪肪酶酶的的峰峰值值释释放放水平，同时可减轻胰腺坏死程度。水平，同时可减轻胰腺坏死程度。413、应用抗炎细胞因子41Kusske等等给给SAP小小鼠鼠预预防防性性和和治治疗疗性性应应用用IL10结结果果发发现现它它在在减减轻轻胰胰腺腺的的病病理理损损伤伤和和降降低低死死亡亡率率的的同同时时，显显著著地地降降低低了了血血清清IL6、TNF、IL1水水平平，提提示示在在改改善善早早期期炎炎症症反反应应中中起起重重要要作用。作用。42Kusske等给SAP小鼠预 IL2 IL2是是一一种种重重要要的的免免疫疫增增强强因因子子，并且有抗炎作用。并且有抗炎作用。Curley等等给给予予SAP大大鼠鼠rh IL2，结结果果发发现现SAP大大鼠鼠的的存存活活率率明明显显提提高高，说说明明IL2对对SAP有治疗作用。有治疗作用。43IL243 4、针对、针对PAF的治疗的治疗特特异异性性PAFR拮拮抗抗剂剂（PAFRA）PAFRA包包括括：Lexipafant（咪咪唑唑类杂环化合物）类杂环化合物）SR27417、UK74505、WEB2086等。等。Flicking等等近近来来发发现现PAF受受体体位位于于胰胰腺腺血血管管内内皮皮细细胞胞。这这为为用用PAF受受体体拮拮抗抗剂治疗剂治疗AP的研究提供了线索。的研究提供了线索。444、针对PAF的治疗44Lexipafant在在 PAFRA的的 期期 临临床床试试验验中中发发现现能能降降低低患患者者MOD的的发发生生率率，改善改善AP的临床过程：的临床过程：能能显显著著地地降降低低血血清清中中IL6、IL8等细胞因子水平；等细胞因子水平；预预防防肠肠缺缺血血/再再灌灌注注损损伤伤，有有效效地地抑抑制细菌易位；制细菌易位；保保护护胰胰腺腺内内皮皮屏屏障障功功能能，减减少少胰胰腺腺白细胞聚集，降低胰腺的白细胞聚集，降低胰腺的IL1 水平。水平。45Lexipafant在PAF 非特异性非特异性PAF拮抗剂拮抗剂应应用用非非特特异异性性PAF拮拮抗抗剂剂可可抑抑制制AP时时多多种种炎炎性性介介质质的的产产生生和和作作用用，从从而而减减轻轻AP的炎症反应程度。的炎症反应程度。PLA2抑抑制制剂剂：IS-741能能有有效效地地抑抑制制CPLA2的的活活化化，降降低低PAF的的产产生生，减减轻胰腺组织的损伤。轻胰腺组织的损伤。PAF乙乙酰酰水水解解酶酶重重组组体体：能能明明显显减减轻轻AP病情和相应的肺损伤。病情和相应的肺损伤。46非特异性PAF拮抗剂46 血液净化血液净化 TettaC等等应应用用一一种种聚聚砜砜类类膜膜可可以以吸吸附附大大量量的的具具有有生生物物活活性性的的PAF已已获获成成功功，但但如如何何保保留留有有益益的的细细胞胞因因子子如如IL10尚尚需进一步探索。需进一步探索。47血液净化47 5、抗粘附分子的治疗作用、抗粘附分子的治疗作用在在SAP病病理理过过程程中中，细细胞胞因因子子活活化化、释释放放发发生生很很早早，而而粘粘附附分分子子表表达达上上调调发发生相对较晚，在肺组织中发生更晚。生相对较晚，在肺组织中发生更晚。胰胰外外器器官官白白细细胞胞浸浸润润和和损损伤伤现现象象在在发发病病后后数数小小时时发发生生，一一般般发发生生在在粘粘附附分分子上调之后。子上调之后。因因此此，在在SAP中中抗抗粘粘附附分分子子治治疗疗至至少少有有12小小时时的的治治疗疗窗窗，即即使使在在24小小时时以以内开始治疗也是有益的。内开始治疗也是有益的。485、抗粘附分子的治疗作用48 抗抗ICAM1单抗：单抗：Lundkerg等等在在CDE饮饮食食诱诱发发的的大大鼠鼠SAP模模型型中中给给予予抗抗ICAM1单单抗抗治治疗疗，发发现现它它不不仅仅能能改改善善胰胰腺腺损损伤伤，还还可可抑抑制制肺肺组组织织中中ICAM1的的表表达达上上调调，减减轻轻肺肺损损伤伤和和PMN聚集程度，降低微血管的通透性。聚集程度，降低微血管的通透性。Foitzik等等发发现现，抗抗ICAM1单单抗抗可可加加速速胰胰腺腺结结构构组组织织中中毛毛细细血血管管血血流流速速度度，减减弱弱PMN附附壁壁能能力力，稳稳定定毛毛细细血血管管通通透透性性，从而减少液体渗出，改善肾功能和生存率。从而减少液体渗出，改善肾功能和生存率。49抗ICAM1单抗：49 6、抗氧化和抗氧自由基、抗氧化和抗氧自由基活活性性氧氧（O2、NO、ONOO）作作为为一一种种促促炎炎因因子子同同样样参参与与了了SIRS的的损损伤伤机机制制，故故认认为为抗抗氧氧化化治治疗疗能能改改善善胰胰腺腺炎炎的转归。的转归。Sledzinska等等应应用用一一种种相相对对低低分分子子量量超超氧氧化化物物歧歧化化酶酶（SOD）类类似似物物4羟羟基基TEMPO治治疗疗大大鼠鼠急急性性胰胰腺腺炎炎，发发现现该该物物质质能能防防止止脂脂质质过过氧氧化化形形成成，防防止止氧氧自自由由基基引引起起的的胰胰腺腺损损伤伤，显显著著降降低低动动物的死亡率。物的死亡率。506、抗氧化和抗氧自由基50 7、血液净化作用、血液净化作用 SIRS的的发发生生和和发发展展是是众众多多的的炎炎症症反反应应以以正正负负反反馈馈的的方方式式进进行行相相互互调调控控形形成成极极为为复复杂杂的的病病理理过过程程，不不存存在在唯唯一一决决定定作作用用的某种炎性介质。的某种炎性介质。近近年年来来开开展展的的血血液液滤滤过过或或血血液液透透析析的的方方法法将将炎炎性性介介质质从从血血液液循循环环中中清清除除是是治治疗疗SAP的又一途径。的又一途径。517、血液净化作用51四、展望四、展望 AP由由于于炎炎性性因因子子的的作作用用而而进进展展成成SAP，局局部部的的炎炎症症最最终终造造成成SIRS导导致致MOF，因因此此干干预预炎炎症症因因子子的的治治疗疗有有可可能能成成为治疗为治疗AP和和SAP的新途径。的新途径。试试想想可可以以从从下下面面几几个个方方面面探探讨讨治治疗疗AP和和SAP的方法。的方法。52四、展望52 1、调调节节单单核核细细胞胞/中中性性粒粒细细胞胞的的功功能能由由于于单单核核细细胞胞/中中性性粒粒细细胞胞过过度度活活化化释释放放炎炎症症因因子子造造成成高高细细胞胞因因子子血血症症，从从而而引引起起SIRS最最终终导导致致MOF，抑抑制制或或摧摧毁毁单单核核细细胞胞/中中性性粒粒细细胞胞功功能能能能否否达达到到治治疗疗目目标呢？标呢？531、调节单核细胞/中性粒细胞2、选选择择肠肠道道去去污污剂剂、控控制制内内毒毒素的产生素的产生细细菌菌内内毒毒素素是是单单核核巨巨噬噬细细胞胞的的强强烈烈激激活活剂剂，能能诱诱导导TNF、IL1和和IL6等等的的分分泌泌，对对免免疫疫系系统统过过度度激激活活导导致致细细胞胞因因子子瀑瀑布布样样效效应应产产生生SIRS，最最终终导导致致MOF，而而SAP时时内内毒毒素素产产生生的的主主要要场场所所是是在在肠肠道道，因因此此抑抑制制肠肠道道菌菌群群产产生生内内毒毒素素是是关关键键之之一一，西西药药、中中药药等等肠肠道道去去污污方方面面的的探探索索是是有有意意义义的的。对对于于进进入入血血液液循循环环的的内内毒毒素素采采用用血血液液净净化化（blood purification）是关键之二。是关键之二。542、选择肠道去污剂、控制内 3、SAP是否有遗传易位性呢？是否有遗传易位性呢？有有资资料料表表明明SAP存存在在HLA位位点点突突变变等遗传学改变。等遗传学改变。通过基因芯片技术寻找其变化规律。通过基因芯片技术寻找其变化规律。针针对对调调控控炎炎性性介介质质释释放放和和炎炎性性介介质质功功能能的的基基因因位位点点，采采用用基基因因治治疗疗技技术术而而达到治疗目的也是有价值的研究课题。达到治疗目的也是有价值的研究课题。553、SAP是否有遗传易位性呢？55 4、积极探索多学科协作治疗积极探索多学科协作治疗采采用用中中西西医医结结合合治治疗疗方方法法。“辨辨证证论论治治”从从多多靶靶点点、多多环环节节入入手手，探探索索科科学学的的综合治疗方案。综合治疗方案。564、积极探索多学科协作治疗56