绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗培训课件

绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗绝经绝经后晚期乳腺癌内分泌治后晚期乳腺癌内分泌治疗疗1优选绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗优选绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗优选绝经优选绝经后晚期乳腺癌内分泌治后晚期乳腺癌内分泌治疗疗CONTENT内分泌治疗在晚期乳腺癌综合治疗中的重要地位内分泌治疗在晚期乳腺癌综合治疗中的重要地位绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择CONTENT内分泌治内分泌治疗疗在晚期乳腺癌在晚期乳腺癌综综合治合治疗疗中的重要地位中的重要地位欧洲指南推荐：内分泌治疗欧洲指南推荐：内分泌治疗是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选只要患者为激素敏感型，就应尽可能让她们接受持续的内分泌治疗只要患者为激素敏感型，就应尽可能让她们接受持续的内分泌治疗2由于化疗相关的毒性，对于合适的患者应尽可能地延长内分泌治疗由于化疗相关的毒性，对于合适的患者应尽可能地延长内分泌治疗2化疗应当留到患者出现激素抵抗时才使用化疗应当留到患者出现激素抵抗时才使用21.Cardoso F,et al.Ann Oncol 2011;22(S6):vi25-vi30.2.Robertson JFR,et al.Eur J Cancer 2005;41:346-356.2011 ESMO指南：指南：除非肿瘤为临床进展性疾病必须得到快速缓解或肿瘤除非肿瘤为临床进展性疾病必须得到快速缓解或肿瘤对内分泌治疗是否敏感存有疑虑，内分泌治疗是激素对内分泌治疗是否敏感存有疑虑，内分泌治疗是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选受体阳性转移性乳腺癌患者的首选1欧洲指南推荐：内分泌治欧洲指南推荐：内分泌治疗疗是激素受体阳性是激素受体阳性转转移性乳腺癌患者的首移性乳腺癌患者的首首部晚期乳腺癌国际专家共识指南首部晚期乳腺癌国际专家共识指南(ABC1)内分泌治疗是激素受体阳性疾病患者的首选，即使内分泌治疗是激素受体阳性疾病患者的首选，即使在有内脏转移的疾病中，除非存有对内分泌耐药的在有内脏转移的疾病中，除非存有对内分泌耐药的顾虑或证据或需要疾病快速缓解顾虑或证据或需要疾病快速缓解Cardoso F,et al.,1st International consensus guidelines for advanced breast cancer(ABC 1),The Breast(2012)首部晚期乳腺癌国首部晚期乳腺癌国际专际专家共家共识识指南指南(ABC1)内分泌治内分泌治疗疗是激素受是激素受中国指南推荐中国指南推荐:原则上疾病进展缓慢的激素反原则上疾病进展缓慢的激素反应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗中国抗癌协会乳腺癌专业委员会中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志中国癌症杂志 2011;21(5):367-417.原则上疾病进展缓慢的原则上疾病进展缓慢的激素反应性乳腺癌患者激素反应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗可以首选内分泌治疗中国指南推荐中国指南推荐:原原则则上疾病上疾病进进展展缓缓慢的激素反慢的激素反应应性乳腺癌患者可以首性乳腺癌患者可以首进展缓慢的复发转移性乳腺癌的特点进展缓慢的复发转移性乳腺癌的特点原发和原发和(或或)复发转移灶肿瘤组织复发转移灶肿瘤组织ER阳性和阳性和(或或)PR阳性阳性1术后无病生存期较长的复发转移患者术后无病生存期较长的复发转移患者1如术后如术后2年后出现复发转移年后出现复发转移仅有软组织和骨转移，或无明显症状的内脏转移仅有软组织和骨转移，或无明显症状的内脏转移1如非弥散性的肺转移和肝转移，或如非弥散性的肺转移和肝转移，或肿瘤负荷不大且不危及生命的其他内脏转移肿瘤负荷不大且不危及生命的其他内脏转移晚期一线内分泌治疗达到完全缓解、部分缓解或疾病稳定晚期一线内分泌治疗达到完全缓解、部分缓解或疾病稳定6个月或以上的患者二线治疗也应首选内分泌治疗，而非个月或以上的患者二线治疗也应首选内分泌治疗，而非化疗化疗21.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志中国癌症杂志 2011;21(5):367-417.2.Utsumi T,et al.Breast Cancer 2007;14(2):194-199.进进展展缓缓慢的复慢的复发转发转移性乳腺癌的特点原移性乳腺癌的特点原发发和和(或或)复复发转发转移灶移灶肿肿瘤瘤组组Robertson JFR,et al.1966年 Jensen发现ER来曲唑晚期一线研究：PO25研究雄激素 雌激素2项研究前瞻性合并分析来曲唑(n=453)，中位TTP 9.MA(CR/PR/SD)-15.Eur J Cancer 2005;41:346-356.J Clin Oncol 2000;18:1399-1411.J Clin Oncol 1999;1966年 Jensen发现ER二线内分泌治疗之后的内分泌治疗有效选择，尚缺乏高水平的证据供参考依维莫司和内分泌药物的联合可能增加毒性来曲唑对比甲地孕酮（一）绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择Mouridsen HT.ER+/HER2-ABC由于化疗相关的毒性，对于合适的患者应尽可能地延长内分泌治疗2目前指南推荐一线内分泌治疗应使用AI、TAM,今后是否有其他新选择？内分泌治疗是乳腺癌综合治疗中不可或缺的部分内分泌治疗是乳腺癌综合治疗中不可或缺的部分内分泌治疗是激素受体阳性晚期乳腺癌患者的主要治疗方内分泌治疗是激素受体阳性晚期乳腺癌患者的主要治疗方法之一，在乳腺癌的综合治疗中占有重要的地位法之一，在乳腺癌的综合治疗中占有重要的地位适合内分泌治疗的患者特点：术后无病生存期较长的复发适合内分泌治疗的患者特点：术后无病生存期较长的复发转移患者；仅有软组织和骨转移，或无明显症状的内脏转转移患者；仅有软组织和骨转移，或无明显症状的内脏转移患者；晚期一线内分泌治疗临床获益达到移患者；晚期一线内分泌治疗临床获益达到6个月或以上个月或以上Robertson JFR,et al.内分泌治内分泌治疗疗是乳腺癌是乳腺癌CONTENT内分泌治疗在晚期乳腺癌综合治疗中的重要地位内分泌治疗在晚期乳腺癌综合治疗中的重要地位绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择CONTENT内分泌治内分泌治疗疗在晚期乳腺癌在晚期乳腺癌综综合治合治疗疗中的重要地位中的重要地位1966年 Jensen发现ERCancer 2003;98:229-238.S0226：PFS 及 OS(所有符合入组条件患者，n=694)Muss HB,et al.0021研究：患者来自北美地区Cardoso F,et al.8(56)Journal of Clinical Oncology,1998 Vol 16,No 2如术后2年后出现复发转移2项研究前瞻性合并分析来曲唑对比甲地孕酮（一）目前指南推荐一线内分泌治疗应使用AI、TAM,今后是否有其他新选择？6(16)40mg/d 每日四次氟维司群(n=102)Cardoso F,et al.Hyperglicemia1984年 甲地孕酮用于治疗乳癌与阿那曲唑1mg相比没有显现优势既往未接受针对转移性疾病的化疗1966年 Jensen发现ER雄激素 雌激素Presented at SABCS2010.并增加因不良反应所致的停药和退组*每组均有50%的患者接受3次治疗Utsumi T,et al.Cancer 2001;92:22472256.依维莫司(n=485)：中位11.体重增加、水肿、恶心、子宫痉挛和类似库欣综合征等不良反应欧洲指南推荐：内分泌治疗是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选来曲唑组头痛、腹泻与头发稀疏发生率更高作为晚期乳腺癌的二线治疗，法罗唑与醋酸甲地孕酮同样有效中国指南推荐:原则上疾病进展缓慢的激素反应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗Cardoso F,et al.Goss PE,et al.术后无病生存期较长的复发转移患者1安慰剂(n=239)：中位4.Mouridsen HT.乳腺癌内分泌治疗历史乳腺癌内分泌治疗历史1896年年 Beatson用卵巢切除治疗乳癌肺转移用卵巢切除治疗乳癌肺转移1939年年 Urich用雄激素治疗乳腺癌用雄激素治疗乳腺癌1940年年 Haddow用雌激素治疗乳腺癌用雌激素治疗乳腺癌1945年年 Huggins用肾上腺切除治疗晚期乳癌用肾上腺切除治疗晚期乳癌1966年年 Jensen发现发现ER1971-72 Schally/Guilleman等发现等发现LHRH1977年年 FDA批准三苯氧胺上市批准三苯氧胺上市1981年年 AG用于治疗乳癌用于治疗乳癌aminoglutethimide(氨苯哌酮氨苯哌酮)1984年年 甲地孕酮用于治疗乳癌甲地孕酮用于治疗乳癌1990年年 戈舍瑞林用于治疗晚期乳癌戈舍瑞林用于治疗晚期乳癌1992年年 兰他隆上市兰他隆上市1995年年 阿那曲唑上市阿那曲唑上市 1997年年 来曲唑上市来曲唑上市1999年年 依西美坦上市依西美坦上市2002年年 FDA批准阿那曲唑用于治疗早期乳癌批准阿那曲唑用于治疗早期乳癌2002年年 FDA批准氟维司群用于晚期乳腺癌批准氟维司群用于晚期乳腺癌1.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志中国癌症杂志 2011;21(5):367-417.2.Utsumi T,et al.Breast Cancer 2007;14(2):194-199.1966年年 Jensen发现发现ER与阿那曲与阿那曲唑唑1mg相比没有相比没有乳腺癌内分泌治疗药物的作用机制乳腺癌内分泌治疗药物的作用机制降低雌激素水平降低雌激素水平代表药物：代表药物：LHRHa(戈舍瑞林戈舍瑞林)、AI(阿那曲唑、来曲唑、依西美坦阿那曲唑、来曲唑、依西美坦)部分阻断雌激素受体活性部分阻断雌激素受体活性代表药物：三苯氧胺代表药物：三苯氧胺全部阻断雌激素受体活性全部阻断雌激素受体活性代表药物：氟维司群代表药物：氟维司群其他作用机制其他作用机制代表药物：孕激素、雌激素、雄激素代表药物：孕激素、雌激素、雄激素乳腺癌内分泌治乳腺癌内分泌治疗药疗药物的作用机制降低雌激素水平物的作用机制降低雌激素水平LHRH(下丘脑下丘脑)绝经后绝经后绝经前绝经前促性腺激素促性腺激素(FSH+LH)促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素(ACTH)肾上腺肾上腺垂体垂体雌激素雌激素雄激素雄激素 雌激素雌激素外周转换外周转换卵巢卵巢GnRHa 下调下调LHRH 受体受体(芳香化酶芳香化酶)芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂AISERMER下调节剂下调节剂乳腺癌内分泌治疗的作用机制乳腺癌内分泌治疗的作用机制LHRH绝经绝经前促性腺激素促前促性腺激素促肾肾上腺皮上腺皮质质激素激素肾肾上腺垂体雌激素雄激上腺垂体雌激素雄激Buzdar AU,et al,Cancer 1998;83:1142-1152.Kaufmann M,et al.5mg(n=174)醋酸甲地孕酮呼吸苦难、食欲增加、体重增加更多,1st International consensus guidelines for advanced breast cancer(ABC 1),The Breast(2012)安慰剂(n=239)：中位4.两组毒性相似，主要为水肿、高血压、轻微胃肠道症状Baselga J et al,New Engl J Med 366:520-9,201240mg PO 每日4次ORR(%)（主要终点）GnRHa 下调LHRH 受体Abrams J,et al.Buzdar AU,et al,Cancer 1998;83:1142-1152.优选绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗40mg po,qid激素受体阳性肿瘤患者的合并分析安慰剂(n=239)：中位4.来曲唑(n=453)，中位TTP 9.J Clin Oncol 2010;28:4594-4600.ORR(%)（主要终点）如术后2年后出现复发转移5mg(n=174)绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择一线一线二线二线三线及之后三线及之后?Buzdar AU,et al,Cancer 1998;ABC1专家共识：专家共识：ER+/HER2 negative ABCCardoso F,et al.,1st International consensus guidelines for advanced breast cancer(ABC 1),The Breast(2012)ABC1专专家共家共识识：ER+/HER2 negative ABER+/HER2 阴性阴性 ABC对于绝经后患者，对于绝经后患者，AI是首选一线内分泌治疗是首选一线内分泌治疗药物；然而，他莫昔芬仍是可行的治疗选药物；然而，他莫昔芬仍是可行的治疗选择。必须考虑辅助内分泌治疗的类型与持择。必须考虑辅助内分泌治疗的类型与持续时间续时间Cardoso F,et al.,1st International consensus guidelines for advanced breast cancer(ABC 1),The Breast(2012)总投票数总投票数32支持：支持：94%弃权：弃权：6%LoE：1AER+/HER2 阴性阴性 ABC对对于于绝经绝经后患者，后患者，AI是首是首选选一一线线三苯氧胺晚期一线研究三苯氧胺晚期一线研究Muss HB,et al.Semin Oncol 1985;12(1 Suppl1):55-61.复发或转性乳腺癌复发或转性乳腺癌ER+或或PgR+或均未知或均未知年龄年龄50岁或岁或绝经至少绝经至少2年年(N=124)醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮40mg PO 每日每日4次次他莫昔芬他莫昔芬10mg PO bid醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮40mg PO 每日每日4次次他莫昔芬他莫昔芬10mg PO bidRPD主要研究终点主要研究终点醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮他莫昔芬他莫昔芬ORR(%)全组全组2931 内脏转移内脏转移037三苯氧胺晚期一三苯氧胺晚期一线线研究研究Muss HB,et al.Semi阿那曲唑对比三苯氧胺阿那曲唑对比三苯氧胺Bonneterre et al.Cancer 2001;92:22472256.多中心、随机、双盲试验多中心、随机、双盲试验绝经后适用内分泌治疗的晚期乳腺癌患者绝经后适用内分泌治疗的晚期乳腺癌患者随机随机 1:1阿那曲唑阿那曲唑 1mg/日日+安慰剂安慰剂(n=511)三苯氧胺三苯氧胺 20mg/日日+安慰剂安慰剂(n=510)主要研究终点主要研究终点至肿瘤进展时间至肿瘤进展时间(TTP)肿瘤客观缓解率肿瘤客观缓解率 耐受性耐受性次要研究终点次要研究终点至治疗失败时间至治疗失败时间(TTF)缓解缓解/临床获益持续时间临床获益持续时间阿那曲阿那曲唑对唑对比三苯氧胺比三苯氧胺Bonneterre et al.Ca阿那曲唑显著延长阿那曲唑显著延长TTP(激素受体阳性患者激素受体阳性患者)Bonneterre et al.Cancer 2001;92:22472256.06121824303642至进展时间至进展时间(月月)未进展百分比未进展百分比020406080100阿那曲唑阿那曲唑三苯氧胺三苯氧胺中位中位 TTP(月月)阿那曲唑阿那曲唑(n=305)6.410.7三苯氧胺三苯氧胺(n=306)P=0.022 激素受体阳性肿瘤患者的合并分析激素受体阳性肿瘤患者的合并分析阿那曲阿那曲唑显唑显著延著延长长TTP(激素受体阳性患者激素受体阳性患者)Bonneter来曲唑晚期一线研究：来曲唑晚期一线研究：PO25研究研究前瞻性分析显示，在研究的前前瞻性分析显示，在研究的前24个月，来曲唑较他莫昔芬显著延长个月，来曲唑较他莫昔芬显著延长OS对于未交叉患者的探索性分析显示，来曲唑较他莫昔芬有对于未交叉患者的探索性分析显示，来曲唑较他莫昔芬有14个月的个月的OS获益获益Mouridsen HT.Breast Cancer Res Treat 2007;105(S1):19-29.绝经后晚期乳腺癌绝经后晚期乳腺癌(N=907)来曲唑来曲唑2.5mgPO qd(n=453)他莫昔芬他莫昔芬20mg PO qd(n=454)RPD*进展后允许交叉进展后允许交叉来曲唑来曲唑他莫昔芬他莫昔芬P值值中位中位TTP(主要终点主要终点)(月月)9.46.00.0001ORR(%)32210.0002来曲来曲唑唑晚期一晚期一线线研究：研究：PO25研究前瞻性分析研究前瞻性分析显显示，在研究的前示，在研究的前2PO25研究主要研究终点研究主要研究终点Mouridsen HT.Breast Cancer Res Treat 2007;105(S1):19-29.1.00.80.60.40.20.001224364860时间时间(月月)无进展率无进展率来曲唑来曲唑(n=453)，中位，中位TTP 9.4个月个月他莫昔芬他莫昔芬(n=454)，中位，中位TTP 6.0个月个月HR=0.72P0.0001PO25研究主要研究研究主要研究终终点点Mouridsen HT.Brea目前指南推荐一线内分泌治疗应使用目前指南推荐一线内分泌治疗应使用AI、TAM,今后是否有其他新选择？今后是否有其他新选择？目前指南推荐一目前指南推荐一线线内分泌治内分泌治疗应疗应使用使用AI、TAM,今后是否有其他今后是否有其他氟维司群晚期一线治疗的研究：氟维司群晚期一线治疗的研究：FIRSTRobertson JFR,et al.Presented at SABCS2010.激素受体阳性绝经后乳腺癌一线治疗的激素受体阳性绝经后乳腺癌一线治疗的随机随机(1:1)、II期、期、开放研究开放研究(n=205)氟维司群氟维司群500mg(500mgi.m.第第0、14、28天，天，之后每之后每28天治疗天治疗)n=102阿那曲唑阿那曲唑1mg(1mgp.o.每日每日)n=103进展进展进展进展氟氟维维司群晚期一司群晚期一线线治治疗疗的研究：的研究：FIRSTRobertson JFIRST研究主要终点：研究主要终点：CBRCBR(%)74/10269/103OR=1.30;95%CI=0.72-2.38P=0.386Robertson JFR,et al.Presented at SABCS2010.FIRST研究主要研究主要终终点：点：CBRCBR(%)74/10269氟维司群组氟维司群组TTP显著延长显著延长Robertson JFR,et al.Presented at SABCS2010.氟维司群氟维司群 500mg阿那曲唑阿那曲唑 1 mg中位中位TTP(月月)23.413.11.00.80.60.40.20.00612182430364248时间时间(月月)HR=0.6695%CI=0.47-0.92P=0.01阿那曲唑阿那曲唑(n=103)氟维司群氟维司群(n=102)无进展生存患者的比例无进展生存患者的比例氟氟维维司群司群组组TTP显显著延著延长长Robertson JFR,et 可否两个作用机制不同的药物联合？可否两个作用机制不同的药物联合？可否两个作用机制不同的可否两个作用机制不同的药药物物联联合？合？SWOG 0226：研究设计：研究设计组组1阿那曲唑：阿那曲唑：1mg PO qd组组2阿那曲唑：阿那曲唑：1mg PO qd 氟维司群氟维司群 250mg负荷剂量负荷剂量(氟维斯群氟维斯群500mg d0，250mg d14，250mg d28 之后之后 250mg/月月)RMehta RS,et al.Presented at 2011 SABCS.主要主要研究研究终点：终点：PFSSWOG 0226：研究：研究设计组设计组1组组2RMehta RS,eS0226：PFS 及及 OS(所有符合入组条件患者，所有符合入组条件患者，n=694)Mehta RS,et al.Presented at 2011 SABCS.S0226：PFS 及及 OS(所有符合入所有符合入组组条件患者，条件患者，n=69绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择一线一线二线二线三线及之后三线及之后?AI三苯氧胺三苯氧胺氟维司群氟维司群绝经绝经后晚期乳腺癌内分泌治后晚期乳腺癌内分泌治疗疗的的选择选择一一线线二二线线三三线线及之后及之后?AI晚期一线内分泌治疗临床获益达到6个月或以上Buzdar AU,et al,Cancer 1998;83:1142-1152.1(11)1(4)化疗应当留到患者出现激素抵抗时才使用2Cardoso F,et al.0020研究：患者来自欧洲、澳大利亚与南非醋酸甲羟孕酮(n=189)依维莫司(n=485)：中位11.依维莫司(n=485)：中位7.Robertson JFR,et al.醋酸甲地孕酮的体重增加、呼吸困难和阴道出血发生率更高ORR(%)（主要终点）D0、14、28 q4wCancer 2001;92:22472256.二线内分泌治疗之后的内分泌治疗有效选择，尚缺乏高水平的证据供参考中位TTP(中位随访15.Cardoso F,et al.ABC1专家共识：专家共识：ER+/HER2阴性阴性 ABCCardoso F,et al.,1st International consensus guidelines for advanced breast cancer(ABC 1),The Breast(2012)晚期一晚期一线线内分泌治内分泌治疗临疗临床床获获益达到益达到6个月或以上个月或以上ABC1专专家共家共识识：ER+/HER2-ABC 尚不清楚尚不清楚AI后的最佳治疗，可选的药物包括后的最佳治疗，可选的药物包括但不限于他莫昔芬，另外的但不限于他莫昔芬，另外的AI(不同的作用不同的作用机制机制)，氟维司群与醋酸甲地孕酮，氟维司群与醋酸甲地孕酮Cardoso F,et al.,1st International consensus guidelines for advanced breast cancer(ABC 1),The Breast(2012)LoE：1A总投票数总投票数30支持：支持：97%弃权：弃权：3%ER+/HER2-ABC 尚不清楚尚不清楚AI后的最佳治后的最佳治疗疗，可，可选选的的阿那曲唑对比甲地孕酮阿那曲唑对比甲地孕酮Buzdar AU,et al,Cancer 1998;83:1142-1152.随机分组随机分组 阿那曲唑阿那曲唑10mg po,qd(n=248)阿那曲唑阿那曲唑1mg po,qd(n=263)甲地孕酮甲地孕酮40mg po,qid(n=253)主要终点主要终点至肿瘤进展时间至肿瘤进展时间(TTP)缓解率缓解率安全性安全性次要终点次要终点至治疗失败时间至治疗失败时间(TTF)缓解持续时间缓解持续时间总生存期总生存期三苯氧胺治疗后复发的绝经后晚期乳腺癌三苯氧胺治疗后复发的绝经后晚期乳腺癌阿那曲唑阿那曲唑10mg与阿那曲唑与阿那曲唑1mg相相比没有显现优势比没有显现优势阿那曲阿那曲唑对唑对比甲地孕比甲地孕酮酮Buzdar AU,et al,Ca主要研究终点主要研究终点TTP1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.005101520253035404550时间时间(月月)A 1mg(CR/PR/SD)-18.3 monthsMA(CR/PR/SD)-15.7 monthsA 1mg(其他其他)-3monthsMA(其他其他)-3months进展率进展率主要研究主要研究终终点点TTP1.00.90.80.70.60.50.4阿那曲唑显著延长阿那曲唑显著延长OSBuzdar AU,et al,Cancer 1998;83:1142-1152.生存率生存率(%)至死亡时间至死亡时间(月月)0102030450.00.20.40.60.81.0阿那曲唑阿那曲唑甲地孕酮甲地孕酮P20%发生率：两个高剂量组约20%；依西美坦 25 mg/d+两组毒性相似，主要为水肿、高血压、轻微胃肠道症状Due to adverse events30;95%CI=0.CONFIRM：研究设计ER+/HER2-ABCA 1mg(CR/PR/SD)-18.氟维司群 500 mg依西美坦 25 mg/d+依西美坦对比甲地孕酮依西美坦对比甲地孕酮Kaufmann M,et al.J Clin Oncol 2000;18:1399-1411.既往他莫昔芬治既往他莫昔芬治疗失败的的绝经疗失败的的绝经后晚期乳腺癌后晚期乳腺癌(N=769)依西美坦依西美坦25mg/d(n=366)醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮40mg PO 每日每日4次次(n=403)R研究终点研究终点肿瘤缓解率肿瘤缓解率肿瘤控制持续时间肿瘤控制持续时间肿瘤相关体征与症状肿瘤相关体征与症状生活质量生活质量生存期生存期耐受性耐受性依西美坦依西美坦醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮P值值ORR(%)（主要终点）（主要终点）15.012.40.05中位中位TTP(周周)20.316.60.0373/4级体重改变级体重改变(%)7.617.10.001*OR或或SD 24周周%G3-G4(%G1-G4)依西美坦依西美坦对对比甲地孕比甲地孕酮酮Kauf依西美坦对比甲地孕酮依西美坦对比甲地孕酮(TTP)Kaufmann M,et al.J Clin Oncol 2000;18:1399-1411.1.00.80.60.40.20020406080100120140时间时间(周周)TTP依西美坦依西美坦(n=366)，中位，中位20.3周周醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮(n=403)，中位，中位16.6周周P=0.037依西美坦依西美坦对对比甲地孕比甲地孕酮酮(TTP)Kaufmann M,et氟维司群氟维司群0020/0021研究研究绝经后晚期绝经后晚期乳腺癌妇女乳腺癌妇女 氟维司群氟维司群250mg(n=428)阿那曲唑阿那曲唑 1mg(n=423)2项研究前瞻性合并分析项研究前瞻性合并分析R1:1主要终点：主要终点：TTP次要终点次要终点ORRDORTTFTTD耐受性耐受性0020研究：患者来自欧洲、澳大利亚与南非研究：患者来自欧洲、澳大利亚与南非0021研究：患者来自北美地区研究：患者来自北美地区他莫昔芬治疗失败他莫昔芬治疗失败*氟维司群氟维司群阿那曲唑阿那曲唑*辅助治疗后进展或辅助治疗后进展或晚期一线治疗后进展晚期一线治疗后进展入组时间：入组时间：1997-1999年年Robertson JFR,et al.Cancer 2003;98:229-238.氟氟维维司群司群0020/0021研究研究绝经绝经后晚期后晚期 氟氟维维司群司群250mg0020/0021研究：主要终点研究：主要终点 TTPHR=0.9595%CI=0.821.10P=0.48中位中位TTP(中位随访中位随访15.1个月个月)氟维司群氟维司群(n=428)5.5 个月个月阿那曲唑阿那曲唑(n=423)4.1 个月个月0.00.20.40.60.80200400时间时间(天天)无进展比例无进展比例1.060080010001200Robertson JFR,et al.Cancer 2003;98:229-238.0020/0021研究：主要研究：主要终终点点 TTPHR=0.95中中CONFIRM：研究设计：研究设计次要终点：客观缓解率、临床获益率、临床获益时间、次要终点：客观缓解率、临床获益率、临床获益时间、OS和和QOL绝经后绝经后ER+晚期乳晚期乳腺癌患者腺癌患者(N=736)既往内分泌治疗既往内分泌治疗后疾病进展后疾病进展(辅助辅助中或晚期一线后中或晚期一线后)主要终点主要终点PFS氟维司群氟维司群500mgD0、14、28 q4w氟维司群氟维司群250mg q4wRDi Leo A,et al.J Clin Oncol 2010;28:4594-4600.CONFIRM：研究：研究设计设计次要次要终终点：客点：客观缓观缓解率、解率、临临床床获获益率、益率、临临依维莫司和内分泌药物的联合可能增加毒性醋酸甲地孕酮呼吸苦难、食欲增加、体重增加更多1966年 Jensen发现ERA 1mg(其他)-3months*每组均有50%的患者接受3次治疗由于与三苯氧胺、AI等药物相比，甲地孕酮疗效稍逊，且出现阿那曲唑 1mg(n=423)ER+和/或PgR+或状态未知J Clin Oncol 2010;28:4594-4600.CONFIRM：两组不良事件发生率相近并增加因不良反应所致的停药和退组1981年 AG用于治疗乳癌aminoglutethimide(氨苯哌酮)中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志 2011;21(5):367-417.Presented at SABCS2010.4(18)首部晚期乳腺癌国际专家共识指南(ABC1)40mg PO 每日4次可否两个作用机制不同的药物联合？雄激素 雌激素6(16)作为晚期乳腺癌的二线治疗，法罗唑与醋酸甲地孕酮同样有效CONFIRM：主要终点：主要终点 PFS03691215182124273033363942450.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0PFS时间时间(月月)500mg250mgHR=0.80 降低进展风险降低进展风险20%95%CI：0.68-0.94P=0.006500mg 250mg中位PFS(月)6.55.5Di Leo A,et al.J Clin Oncol 2010;28:4594-4600.依依维维莫司和内分泌莫司和内分泌药药物的物的联联合可能增加毒性合可能增加毒性CONFIRM：主要：主要CONFIRM：两组不良事件发生率相近：两组不良事件发生率相近Di Leo A,et al.J Clin Oncol 2010;28:4594-4600.不良事件不良事件(%)氟维司群氟维司群500mg(n=361)氟维司群氟维司群250mg(n=374)1-4级级3级级1-4级级3级级子宫内膜异常子宫内膜异常0000胃肠道功能紊乱胃肠道功能紊乱20.22.220.30.3热潮红热潮红8.306.10感染部位反应感染部位反应13.60.313.40心血管缺血性疾病心血管缺血性疾病1.401.90.8关节疾病关节疾病18.82.218.72.1骨质疏松骨质疏松0.3000血栓栓塞事件血栓栓塞事件0.80.61.61.1尿道感染尿道感染2.20.32.10.3阴道炎阴道炎0.800.30体重增加体重增加0.300.30CONFIRM：两：两组组不良事件不良事件发发生率相近生率相近Di Leo A,e依西美坦对比甲地孕酮(TTP)依维莫司 10 mg/dCancer 2003;98:229-238.既往接受过抗雌激素治疗对于他莫昔芬治疗失败的绝经后晚期乳腺癌患者，Di Leo A,et al.原发和(或)复发转移灶肿瘤组织ER阳性和(或)PR阳性11990年 戈舍瑞林用于治疗晚期乳癌3(12)Buzdar AU,et al,Cancer 19982002年 FDA批准阿那曲唑用于治疗早期乳癌内分泌治疗是激素受体阳性疾病患者的首选，即使在有内脏转移的疾病中，除非存有对内分泌耐药的顾虑或证据或需要疾病快速缓解40mg PO 每日4次来曲唑组头痛、腹泻与头发稀疏发生率更高Muss HB,et al.0020研究：患者来自欧洲、澳大利亚与南非乳腺癌内分泌治疗的作用机制作为晚期乳腺癌的二线治疗，法罗唑与醋酸甲地孕酮同样有效Cardoso F,et al.1940年 Haddow用雌激素治疗乳腺癌%G3-G4(%G1-G4)Exemestane Versus Anastrozole as Front-LineEndocrine Therapy in Postmenopausal Patients Antonio Llombart-Cussac,et al.Cancer January 1,2012复发或转性乳腺癌复发或转性乳腺癌ER+或或PgR+绝经后绝经后未接受针对晚期疾病未接受针对晚期疾病的内分泌治疗的内分泌治疗依西美坦依西美坦25mg/天天（N=47）阿那曲唑阿那曲唑1mg/天天（N=50）依西美坦依西美坦25mg/天天（N=16）阿那曲唑阿那曲唑1mg/天天（N=12）RPD研究终点研究终点依西美坦依西美坦阿那曲唑阿那曲唑ORR(%)（主要终点）（主要终点）1723 CBR2834 TTP（一线），月（一线），月6.0812.07依西美坦依西美坦对对比甲地孕比甲地孕酮酮(TTP)Exemestane Ver一线治疗一线治疗TTPAntonio Llombart-Cussac,et al.Cancer January 1,2012一一线线治治疗疗TTPAntonio Llombart-Cussac二线治疗二线治疗TTPAntonio Llombart-Cussac,et al.Cancer January 1,2012二二线线治治疗疗TTPAntonio Llombart-CussacSequential Treatment with Exemestane and Non-Steroidal Aromatase Inhibitors in Advanced Breast CancerGianfi lippo Bertelli,et al,Oncology 2005;69:471477按既往治疗情况分层（非随机）按既往治疗情况分层（非随机）依西美坦依西美坦25 mg/天天(n=40)依西美坦依西美坦25 mg/天天(n=23)主要终点：临床获益率（主要终点：临床获益率（CBR）l绝经后晚期乳腺癌绝经后晚期乳腺癌lHR+或未知或未知l可接受过可接受过1个个AI治疗治疗来曲唑来曲唑2.5mg或或阿那曲唑阿那曲唑1mg/天天（n=18）未未接接受受过过AI接接受受过过AI接接受受过过NAISequential Treatment with Exem主要终点：临床获益率（CBR）Muss HB,et al.来曲唑组头痛、腹泻与头发稀疏发生率更高Due to adverse events作为晚期乳腺癌的二线治疗，法罗唑与醋酸甲地孕酮同样有效Journal of Clinical Oncology,1998 Vol 16,No 20020研究：患者来自欧洲、澳大利亚与南非A 1mg(CR/PR/SD)-18.中位TTP(主要终点)(月)Mehta RS,et al.ER+/HER2-ABCMA(CR/PR/SD)-15.由于与三苯氧胺、AI等药物相比，甲地孕酮疗效稍逊，且出现目前指南推荐一线内分泌治疗应使用AI、TAM,今后是否有其他新选择？安慰剂(n=239)：中位3.安慰剂(n=239)：中位3.内分泌治疗在晚期乳腺癌综合治疗中的重要地位SWOG 0226：研究设计绝经后晚期乳腺癌的二线治疗ORR(CR+PR)Baselga J et al,New Engl J Med 366:520-9,2012Hortobagyi GN,et al.主要研究终点：主要研究终点：CBRGianfi lippo Bertelli,et al,Oncology 2005;69:471477主要主要终终点：点：临临床床获获益率（益率（CBR）主要研究）主要研究终终点：点：CBRGianf绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择一线一线二线二线三线及之后三线及之后AI三苯氧胺三苯氧胺氟维司群氟维司群AI氟维司群氟维司群三苯氧胺三苯氧胺甲地孕酮甲地孕酮可选药物可选药物同二线，同二线，需根据之需根据之前的治疗前的治疗方案个体方案个体化处理化处理绝经绝经后晚期乳腺癌内分泌治后晚期乳腺癌内分泌治疗疗的的选择选择一一线线二二线线三三线线及之后及之后AIAI可可1(26)依维莫司(n=485)：中位7.代表药物：LHRHa(戈舍瑞林)、AI(阿那曲唑、来曲唑、依西美坦)A 1mg(CR/PR/SD)-18.3/4级体重改变(%)ER+和/或PgR+或状态未知J Clin Oncol 2010;28:4594-4600.肿瘤负荷不大且不危及生命的其他内脏转移Hortobagyi GN,et al.醋酸甲羟孕酮(n=189)1(9)Cardoso F,et al.ORR(%)（主要终点）Exemestane Versus Anastrozole as Front-LineEndocrine Therapy in Postmenopausal PatientsCardoso F,et al.与阿那曲唑1mg相比没有显现优势Goss PE,et al.来曲唑晚期一线研究：PO25研究Sequential Treatment with Exemestane and Non-Steroidal Aromatase Inhibitors in Advanced Breast Cancer二线内分泌治疗之后的内分泌治疗有效选择，尚缺乏高水平的证据供参考来曲唑对比甲地孕酮(TTP)内分泌治疗耐药后，内分泌治疗耐药后，除了化疗是否还有其他选择？除了化疗是否还有其他选择？1(26)内分泌治内分泌治疗疗耐耐药药后，后，除了化除了化疗疗是否是否还还有其他有其他选择选择？BOLERO-2：依西美坦：依西美坦 依维莫司依维莫司Hortobagyi GN,et al.SABCS 2011.Abstract S3-7.*每组均有每组均有50%的患者接受的患者接受3次治疗次治疗 绝经后激素受体绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌阳性晚期乳腺癌既往非甾体类既往非甾体类AI治治疗后进展疗后进展*(N=724)依西美坦依西美坦 25 mg/d+依维莫司依维莫司 10 mg/d(n=485)依西美坦依西美坦 25 mg/d+安慰剂安慰剂(n=239)治疗直至治疗直至疾病进展疾病进展或出现不可或出现不可耐受的毒性耐受的毒性R分层因素：分层因素：既往内分泌治疗的既往内分泌治疗的敏感程度敏感程度内脏转移与否内脏转移与否主要终点：主要终点：PFS(研究者评估研究者评估)次要终点：次要终点：ORR、OS、CBR、安全性、安全性2:1BOLERO-2：依西美坦：依西美坦 依依维维莫司莫司HortobagyiBuzdar AU,et al,Cancer 1998;83:1142-1152.氟维司群 500 mgBaselga J et al,New Engl J Med 366:520-9,2012%G3-G4(%G1-G4)Sequential Treatment with Exemestane and Non-Steroidal Aromatase Inhibitors in Advanced Breast CancerNCCN乳腺癌临床实践指南(中国版)2011年第一版.Adverse event3(12)Cancer 2003;98:229-238.ER+/HER2-ABC3/4级体重改变(%)Breast Cancer Res Treat 2007;105(S1):19-29.对于未交叉患者的探索性分析显示，来曲唑较他莫昔芬有14个月的OS获益Cardoso F,et al.氟维司群250mg(n=428)2项研究前瞻性合并分析ORR(%)（主要终点）首部晚期乳腺癌国际专家共识指南(ABC1)BOLERO-2：更新：更新PFS结果结果Piccart-Gebhart MJ,et al.2012 ASCO Abstract 559.10080604020001224364860728496 108 120100806040200012 2436 4860 72 84 96 108 120时间时间(周周)时间时间(周周)依维莫司依维莫司(n=485)：中位：中位7.8个月个月安慰剂安慰剂(n=239)：中位：中位3.2个月个月HR=0.4595%CI=0.38-0.54P0.0001当地评估当地评估中心评估中心评估患者患者(%)患者患者(%)依维莫司依维莫司(n=485)：中位：中位11.0个月个月安慰剂安慰剂(n=239)：中位：中位4.1个月个月HR=0.3895%CI=0.31-0.48P0.0001Buzdar AU,et al,Cancer 1998;ORR(CR+PR)Presented at SABCS2010.激素受体阳性肿瘤患者的合并分析Kaufmann M,et al.首部晚期乳腺癌国际专家共识指南(ABC1)1977年 FDA批准三苯氧胺上市J Clin Oncol 1999;30;95%CI=0.晚期一线内分泌治疗临床获益达到6个月或以上D0、14、28 q4wJ Clin Oncol 1999;17:52-63.氟维司群 250mg负荷剂量作为晚期乳腺癌的二线治疗，法罗唑与醋酸甲地孕酮同样有效依维莫司(n=485)：中位11.所以目前多应用于终末期伴有恶液质的患者。J Clin Oncol 2010;28:4594-4600.10mg po,qdA 1mg(CR/PR/SD)-18.deaths attributed to adverse eventsBuzdar AU,et al,Cancer 1998;83:1142-1152.1966年 Jensen发现ER既往接受过抗雌激素治疗二线内分泌治疗的选择及注意事项Buzdar AU,et al,Cancer 1998ORR(CR+PR)依西美坦 25 mg/d+2011 NCCN中国版治疗指南推荐代表药物：LHRHa(戈舍瑞林)、AI(阿那曲唑、来曲唑、依西美坦)晚期一线内分泌治疗临床获益达到6个月或以上两组毒性相似，主要为水肿、高血压、轻微胃肠道症状NCCN乳腺癌临床实践指南(中国版)2011年第一版.J Clin Oncol 2010;28:4594-4600.Di Leo A,et al.Eur J Cancer 2005;41:346-356.Cancer 2003;98:229-238.ORR(%)（主要终点）Muss HB,et al.来曲唑对比甲地孕酮（一）并增加因不良反应所致的停药和退组Due to adverse eventsLine of treatment1940年 Haddow用雌激素治疗乳腺癌全部阻断雌激素受体活性Mehta RS,et al.FDA批准依维莫司适应症批准依维莫司适应症FDA于于2012年年7月月20日批准依维莫司联合依西美坦治疗日批准依维莫司联合依西美坦治疗HR受体受体阳性，阳性，HER2阴性经来曲唑或阿那曲唑治疗后的绝经后乳腺癌阴性经来曲唑或阿那曲唑治疗后的绝经后乳腺癌患者患者ORR(CR+PR)二二线线内分泌治内分泌治疗疗的的选择选择及注意事及注意事项项FDA批批