生物合成药物学总论培训课件

Biosynthetic pharmaceutics生物合成药物学总论生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceuticsI总论第一章序论一、生物合成药物学概念及其沿革生物药物：是指运用生物学、医学、生物化学等的研究成果，从生物体、生物组织、细胞、体液等，综合利用物理学、化学、生物化学、生物技术和药学等学科的原理和方法制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品。2生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics 生物合成药物学：是一门以现代分子生物学理论及生物技术为主导来研制药物的边缘性应用学科；是随着本世纪50年代医学、微生物学、生物化学、分子生物学和细胞生物学等多种学科以及近代生物技术的发展而逐渐从药物化学中衍生独立出来的一门新学科；日后又紧随着现代分子生物学的诞生和DNA重组，细胞培养技术，单克隆抗体，基因治疗等新生物技术发展而长大，成为一个面向二十一世纪充满活力的生物合成药物新领域。3生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics分子生物学 农业生物技术微生物学 医药生物技术生物化学 现代生物技术 生物技术疫苗遗传学 生物技术诊断化学工程 家畜生物技术细胞生物学 海洋生物技术4生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics 历史沿革：生物合成药物学是随着抗生素、维生素、氨基酸、核酸药物、酶和酶抑制剂等由微生物发酵代谢所产生的生物合成药物的发现和必须由微生物转化反应所共同来完成的甾体激素类药物，新青霉素和新头孢菌素等半合成药物的诞生而成长的。5生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics二、生物合成药物与初期生物技术的形成及近代生物技术的发展（第二代生物技术）传统生物技术 近代生物技术 现代生物技术（酿造工艺、工业发酵）（微生物发酵）（以重组DNA技术为核心的高技术综合体）6生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics三、现代生物技术兴起与生物合成药物新发展（第三代生物技术）形成了以基因工程为主导，包括微生物工程、细胞工程和酶工程的新领域。其中有：重组DNA技术、原生质体和原生质体融合技术、突变生物合成技术、淋巴细胞杂交瘤技术、组织培养技术、单克隆抗体、选择性生物催化合成、基因治疗等。例：应用DNA重组技术研制胰岛素、生长激素、红细胞生长素等；应用基因治疗方法治疗肿瘤、遗传病、艾滋病等。7生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics四、选择性生物催化与手性药物的对映体不对称合成化学方法：合成难度大，很难应用于工业；选择性生物催化：能合成各种复杂的立体异构体，并能适用于大规模生产。8生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics五、单克隆抗体与现代生物合成药物1975年，首创淋巴杂交瘤技术；1.单克隆抗体在免疫诊断中的应用肿瘤单细胞抗体诊断；生物试剂的单克隆抗体诊断；环境和食品卫生的单克隆抗体诊断。2.单克隆抗体在靶药物中的研制和疾病中治疗和预防在肿瘤治疗中的应用；在移植中的应用；在病原体方面中的应用；作为疫苗的抗独特型抗体的应用；在药物中毒和毒素方面的应用。9生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics六、基因治疗与临床治疗及药物研究基因治疗是基因重组技术在医学临床治疗上的一项新技术，是将外源基因通过载体导入体内并在体内（器官、组织、细胞等）表达，从而达到治疗的目的。应用前景：遗传病、重要病毒性传染病（如各类型肝炎和艾滋病等）、恶性肿瘤、心脑血管疾病和老年病等。10生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics七、利用现代生物技术开发植物来源药物现状：我国中药材野生资源流失严重，人工栽培导致品质退化，大量砍伐森林导致生态系统破坏。现代生物技术：植物细胞培养技术、单细胞培养、原生质体培养等。11生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics八、基因工程和现代生物医药产业1.基因工程和蛋白质工程；人胰岛素、人生长激素、干扰素等。2.代谢工程；是用基因工程技术设计和构建细胞和生物体的代谢系统，以改变其代谢，产生新的代谢产物，提高其能量效率。3.基因诊断和基因治疗；包括基因补偿、基因纠正、反义核酸技术等。4.组织工程；器官移植。5.抗体工程12生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics九、基因工程技术应用于抗生素、维生素等药物的研究和生产抗生素、维生素等药物需要应用现代生物技术进行基因设计、构建来改良菌种性能，减少能量消耗，减少和缩短工艺步骤等才能全面提高生产水平。十、基因工程药物必须严格的生产管理及质量控制13生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics一、生物合成药物的特性及分类1.特性 药理学特性：治疗的针对性强，如：细胞色素C；药理活性高，如ATP；毒副作用小，营养价值高，如蛋白质、核酸、糖类、脂类；生理副作用，如免疫反应、过敏反应等。生 产、制 备 中 的 特 殊 性：原 料 中 的 有 效 成 分 含 量 低；稳定性差；易腐败；注射用药有特殊要求。检验上的特殊性：除理化检验指标，更要有生物活性检验指标。第二章生物合成药物的分类及其发展趋势14生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics2.按原料来源分类 人体组织来源的生物药物：人血液制品、干细胞 动物来源的生物药物：包括动物脏器制药的全部内容 植物组织来源的生物药物：具有药用价值的天然有机化合物 微生物来源的生物药物：抗生素、核酸、维生素、酶等 海洋生物来源的生物药物：甲壳素、海洋生物种类繁多，是丰富的药物资源宝库15生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics3.按化学成分划分（1）醇酮类药物乙醇、丁醇、丙酮及甘油等；（2）有机酸类药物乙酸、葡萄糖酸、柠檬酸、乳酸等；（3）维生素类药物维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B12维生素C、维生素H等；（4）氨基酸类药物生产方法：化学合成法、水解法、微生物发酵法；（5）生物碱类药物麦角生物碱、托派生物碱和羟基生物碱等；（6）抗生素类药物链霉素、四环素类抗生素、大环内酯类抗生素、氨基糖甙类抗生素。16生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics4.半合成药物半合成药物是指一个药物其中部分结构从天然资源得到的或应用生物转化反应（大部分是生物转化反应）来解决药物化学合成中难以合成的某些中间体而制得的药物。现已广泛应用于甾体激素、维生素、氨基酸和抗生素等各类药物的制备中。5.酶制剂与酶抑制剂（1）酶制剂 链球菌激酶、链球菌脱氧核糖核酸酶、胶原酶、细胞色素C；（2）酶抑制剂 胃酶抑制剂、糜蛋白抑制剂、弹性酶抑制剂、脂酰辅酶A合成酶抑制剂等；（3）内酰胺酶抑制剂 棒酸，与内酰胺抗生素配伍可预防酶对抗生素的水解，保证疗效。17生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics二、基因工程技术应用于生物合成药物的研究及生产1.基因工程药物的概念 所谓基因工程药物就是先确定对某种疾病有预防和治疗作用的蛋白质，然后将控制该蛋白质合成过程的基因取出来，经过一系列基因操作，最后将该基因放入可以大量生产的受体细胞中去，这些受体细胞包括细菌、酵母菌、动物或动物细胞、植物或植物细胞，在受体细胞不断繁殖过程中，大规模生产具有预防和治疗这些疾病的蛋白质，即基因疫苗或药物。18生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics2.常见的基因工程药物 细胞因子:（1)干扰素（IFN）系列 干扰素是由多种细胞产生的具有广泛的抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用的可溶性糖蛋白。干扰素在整体上不是均一的分子，可根据产生细胞分为3种类型：白细胞产生的为型；成纤维细胞产生的为型；淋巴细胞产生的为型。根据干扰素的产生细胞、受体和活性等综合因素将其分为2种类型：型和型。目前我国已批准生产的品种有IFN1b，2a，2b，四种。干扰素可治疗肝炎、流行性感冒等常见病毒性疾病，也有抗癌细胞增殖的作用，并已应用于乳腺癌、骨髓癌等多种癌症的治疗。19生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics（2）白细胞介素（IL）系列 白细胞介素是一类介导白细胞间相互作用的细胞因子，目前已发现15种。目前国内外上市仅有IL2和125IIL2两种，国内 IL3、IL4、IL6正在加紧研制。IL2临床主要应用于抗肿瘤，如白血病、肾癌、黑色素瘤等。市场容量较小。（3）集落刺激因子（CSF）系列 集落刺激因子是一组控制粒细胞、单核巨噬细胞和某些造血细胞繁殖和分化的糖蛋白，是癌症化疗、放疗和骨髓移植后的重要辅助治疗药物。（4）促红细胞生成素（EPO）EPO具有促红细胞生成作用和替代输血疗效，是当今最成功的生物工程药物。20生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics（5）碱性成纤维细胞因子（bFGF）重组bFGF是由155个氨基酸组成的单链多肽，主要作用是促进血管新生，促进软组织、软骨组织、骨组织的损伤修复，并具神经营养作用。应用于烧伤、创伤、烫伤、神经溃疡、肌肉萎缩等。其它细胞因子类药物值得关注的品种有肿瘤坏死因子（TNF）。肝细胞生长因子（HGF）、神经生长因子（NGF）等。激 素:(1)重组生长激素（hGH）重组生长激素主要用于作侏儒症的治疗，还可用于治疗烧伤、创伤、骨折、出血性溃疡等。（2）基因工程胰岛素（Insulin）基因工程胰岛素是世界上第一个商品化的基因工程产品，于1982年Lilly公司研制成功。胰岛素是治疗胰岛素依赖型糖尿病的首选药物，具有不可替代的治疗作用。21生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics酶：（1）链激酶（rSK）链激酶是一种抢救急性心肌梗塞等疾病的特效药。（2）超氧化物歧化酶（SOD）1969年SOD成为第一个被定义为抗氧自由基的物质。30余年研究表明SOD可有效地清除超氧自由基。目前在美国天然SOD已作为药品应用于临床，SOD可应用于肾移植、烧伤、早产儿氧中毒及抗衰老等方面。22生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics3.基因工程药物的现状主要是重组蛋白质类药物(如胰岛素、干扰素、人血清白蛋白等）、疫苗、单克隆抗体及各种细胞生长因子。2001年全球生物技术公司总数已达4284家，其中上市公司有622家,销售总额约为348亿美元,其中基因药物的销售额为250亿美元,占总销售额的70%。从整个产业的分布情况看，生物技术公司主要集中在欧美，占全球总数的85%，欧美公司的销售额占全球生物技术公司销售额的97%。美国是世界生物工程产业的龙头。美国的生物工程公司占全球生物工程公司总数的55%，达到1466家；2001年的销售额达285亿美元,占全球销售总额的82%；美国上市生物工程公司为318家，占全球的55%，市值达2500亿美元左右。最典型的是红细胞生长素(EPO)，从1989年投入市场以后,它已经为开发商安进公司带来了超过100亿美元的利润，也使得安进一跃成为全美最大的生物工程公司，总资产已高达161亿美元。23生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics 日本在生物技术的开发上仅次于美国，目前共有生物制药公司约600家，其中麒麟啤酒、中外制药等著名厂商不仅在日本国内处于生物工程制药方面的领先地位，而且不断加强世界市场的开拓，进入欧洲和亚洲市场。欧洲在生物技术的开发上稍落后于日本，但近两年来欧洲在生物技术的投入和新公司成立的数量上急速增长，目前欧洲的生物制药公司约有300家，但还处于发展的开始阶段。我国生产基因工程药物的厂家有60余个，已有20余种基因工程药物上市，主要有重组人干扰素、重组人胰岛素、乙型肝炎疫苗等。24生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics25生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics26生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics27生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics美国批准上市的部分基因工程药物28生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics我国现已批准的部分基因工程药物我国已上市的基因工程药物我国已上市的基因工程药物 29生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics4.基因工程技术在改进传统生物合成药物生产工艺上的应用 应用基因工程技术构建高产菌株；克隆与氧传递有关的血红蛋白基因，提高发酵水平；构建外源基因克隆至产生菌，使产生菌减少步骤或由一个菌直接合成终点产物。30生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics5.应用现代生物技术开发我国宝贵的中药（1）大规模培养试管植物以保存我国稀有珍贵品种和防止品种退化；（2）应用细胞培养技术来获得我国传统的植物药材活性成分；（3）以深层发酵技术来研制我国传统药物；（4）采用遗传转化器官的扩增办法来培养植物的根部的药材。31生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics6.转基因动、植物生产药物的研究（1）转基因动物生产的药物研究 应用转基因牛、羊等家畜生产药物的优点：可得到天然活性较高的产品，如乳铁蛋白、血红蛋白、生长激素等；（2）转基因植物生产的药物研究 脑非肽（转基因油菜和拟南芥菜）、表皮生长因子和促红细胞生长素（转基因烟草）、干扰素（转基因芜箐）32生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics第三章 21世纪生物医药的展望1.生物活性蛋白的多肽和细胞因子的研究和开发继续是本世纪非常活跃的热点2.人类基因组计划对整个生命科学与人类健康的影响人类基因组计划（Human Genome Project,HGP)其全称是“人类基因组作图和测序计划”，此计划是以美国为主，通过国际合作，在15年（1990-2005）内由美国政府投资30亿美元，完成人基因组23对染色体上约3-5万个基因的作图，和DNA全长的测序，并进一步研究生物和医学上有重要意义的基因的结构和功能。我国承担了占人类基因组1%区域的测序任务，2003年4月HGP已宣布完成。基因组的研究将转向功能基因组的研究。33生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics人类基因组计划的意义 这一计划的科学意义重大，可与产生原子弹的曼哈顿工程和人类登月阿波罗飞行任务相媲美，是当前国际生物学、医学领域内一项引人注目的工程，是人类自然科学史上最重大的研究项目之一，将推动整个生命科学的发展。n生物与医学基础研究生物与医学基础研究n基因诊断、基因疗法、基因药物基因诊断、基因疗法、基因药物n带动一批高技术产业的发展带动一批高技术产业的发展34生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics人类基因组计划的启动n1985年，美国能源部（Department of Energy,DOE）提出，要将共包含约3109碱基对的人类基因组全部碱基序列分析清楚；n1986年，美国宣布启动“人类基因组计划（Human Genome Project,HGP）”。人类基因组计划的发展n1999年12月1日，首条人类染色体完成测序，人类第22号染色体DNA全序列测定宣布完成。n2000年4月6日，美国Celera遗传信息公司宣布，该公司已破译出一名实验者的完整遗传密码。n2000年5月，科学家聚集美国冷泉港，宣布人类基因组草图的完成。35生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics六国科学家组成的国家人类基因组中心主要研究比例n美国：WASHMIT等7家研究中心，贡献率为54。n英国：SANGER一家研究中心，贡献率为33。n日本：RIKEN等两家研究中心，贡献率为7。n法国：GENOSCOPE研究中心，贡献率为2.8。n德国：IMB等3家研究中心，贡献率为2.2。n中国：北京华大研究中心、国家南北方基因研究中心等三家，贡献率为1。36生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics Biosynthetic pharmaceutics人类基因组计划首席科学家、美国国家人类基因组研究所所长弗朗西斯柯林斯介绍情况 38生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics人类基因组草图基本信息n由31.65亿bp组成n含33.5万基因n与蛋白质合成有关 的基因占2%人类基因组人类蛋白质61%与果蝇同源43%与线虫同源46%与酵母同源39生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics中国人类基因组计划n1993年，中国人类基因组计划（CHGP）启动，首先开展了“中华民族基因组中若干位点基因结构的研究”。n1997年，我国启动了“重大疾病相关基因的定位、克隆、结构与功能研究”项目。n之后，在上海和北京相继成立了国家人类基因组南、北两个中心。40生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics中国人类基因组计划研究成果1%测序任务，第三条染色体3000万bp精确度99.99%发现142个基因，其中80个为预测基因41生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics人类基因组计划1%测序中国实验室42生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics3.转基因动、植物在生物医药中的应用（1）利用转基因动物生产活性蛋白的多肽及异体移植器官；（2）利用转基因植物生产活性蛋白质的多肽和因子及基因工程疫苗；（3）用转基因植物生产基因工程疫苗；4.基因治疗成为药物治疗上的又一次革命；5.21世纪将大力建立生物催化的手性药物工业生产；43生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics6.应用基因工程等现代生物技术改进生物医药的生产工艺；7.应用现代生物技术发酵法代替从植物中提取天然药物。44生物合成药物学总论Biosynthetic pharmaceutics干细胞研究与发展前景45生物合成药物学总论Biosynthetic pharmaceutics 长期以来，人类一直在研究和寻找能治愈各种疾病、抗衰老甚至长生不老的方法。随着现代科学技术的发展，尤其是干细胞的研究，人类的这些幻想正在逐步变成现实。1998年，美国科学杂志将干细胞的研究成果列在十大科学进展的首位。干细胞的定义干细胞的定义 干细胞（Stem cell）即起源细胞。在细胞的分化过程中，细胞往往由于高度化分而完全失去了再分裂的能力，最终衰老死亡。机体在发展适应过程中为了弥补这一不足，保留了一部分未分化的原始细胞。因此，干细胞是一类具有自我更新和分化潜能的细胞。46生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics干细胞的分类n全能干细胞n多能干细胞n单能干细胞按分化潜能按发育状态胚胎干细胞成体干细胞47生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics全能干细胞：具有形成完整个体的分化潜能。如胚胎干细胞（ES细胞）多能干细胞：具有分化出多种细胞组织的潜能。如造血干细胞、神经细胞。单能干细胞：只能向一种或两种密切相关的细胞类型分化。如上皮组织基底层的干细胞，肌肉中的成肌细胞。48生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics胚胎干细胞ES细胞是一种高度未分化细胞。它具有发育的全能性，能分化出成体动物的所有组织和器官，包括生殖细胞。研究和利用ES细胞是当前生物工程领域的核心问题之一。在未来几年，ES细胞移植和其它先进生物技术的联合应用很可能在移植医学领域引发革命性进步。成体干细胞 成年动物的许多组织和器官，比如表皮和造血系统，具有修复和再生的能力。成体干细胞在其中起着关键的作用。在特定条件下，成体干细胞或者产生新的干细胞，或者按一定的程序分化，形成新的功能细胞，从而使组织和器官保持生长和衰退的动态平衡。49生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics干细胞的用途治疗遗传性疾病和恶性肿瘤以干细胞为种子培育成某些组织和器官，用于移植医学抗衰老，延年益寿50生物合成药物学总论Biosynthetic pharmaceutics干细胞工程干细胞工程 核移植核移植去核胚胎干细胞去核胚胎干细胞组装胚胎干细胞组装胚胎干细胞组织干细胞组织干细胞各种组织器官各种组织器官体体外外诱诱导导培培养养51生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics干细胞治疗的进展 科学家们认识到干细胞可能成为一种“拯救生命”的有效的疾病治疗手段。n例如：小剂量纯化的造血干细胞足可使患者骨髓再生，可以避免肿瘤病人进行自体骨髓移植时所致的瘤细胞（尤其是白血病细胞）污染。n例如：成熟的神经系统中存在的干细胞，在某些因素诱导作用下，可增殖和定向分化，给神经退行性疾病（如帕金森氏病）、骨髓损伤患者带来新的希望。52生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics造血干细胞n造血干细胞是体内各种血细胞的唯一来源，它主要存在于骨髓、外周血、脐带血中。n造血干细胞的移植是治疗血液系统疾病、先天性遗传疾病以及多发性转移性肿瘤疾病的最有效方法。n与骨髓移植和外周血干细胞移植相比，脐血干细胞移植的长处在于无来源的限制，对HLA配型要求不高，不易受病毒或肿瘤的污染。53生物合成药物学总论 Biosynthetic pharmaceutics神经干细胞n神经干细胞的研究尚处初级阶段。理论上讲，任何一种中枢神经疾病都可归结为神经干细胞功能的紊乱。给帕金森氏综合症患者的脑内移植含有多巴胺生成细胞的神经细胞，可治愈部分患者的症状。返回54生物合成药物学总论