骨髓增生异常综合征MDS诊断治疗课件

骨髓增生异常骨髓增生异常综合征治合征治疗.1骨髓增生异常综合征治疗.1IPSS-R 2012Revised International Prognostic Scoring SystemIPSS-R _ _2.2IPSS-R 2012Revised InternationvIPSSv3种种细胞胞遗传学学预后后亚型型v血血细胞减少系数胞减少系数v4种危种危险度分度分层 _ _3.3IPSS _ _3.3vIPSS-R（2012）v5种种细胞胞遗传学学预后后亚型型v细化血化血细胞减少程度胞减少程度v5种危种危险度分度分层 _ _4.4IPSS-R（2012）_ _4.4v存在存在问题v年年龄v一般状况一般状况v血清血清铁vLDH水平水平v生存期有关，与生存期有关，与转白无关白无关 _ _5.5存在问题 _ _5.5 _ _IPSSLow Int-1Int-2High6.6 _ _IPSS6.6v不同危不同危险度度实施分施分层治治疗是是MDS治治疗的主的主导思想思想 _ _7.7不同危险度实施分层治疗是MDS治疗的主导思想 _ 支持治支持治疗为主主输血治血治疗祛祛铁治治疗抗感染治抗感染治疗促造血治促造血治疗来那度胺（来那度胺（5q-）降低降低MDS克隆克隆负荷荷 去甲基化治去甲基化治疗去乙去乙酰化治化治疗化化疗造血干造血干细胞移植胞移植中高危中高危组MDS低危低危组MDSIPSS/WPSS 年年龄机体状况机体状况.8支持治疗为主输血治疗降低MDS克隆负荷 去甲基化治疗中高危组输成分血成分血 祛祛铁 抗感染抗感染 促造血促造血 支持支持治治疗对抗真菌、抗真菌、细菌、菌、病毒的感染病毒的感染祛祛铁剂：去：去铁胺胺 去去铁斯若等斯若等当当红细胞胞输注量达到注量达到 20-30U时须祛祛铁治治疗缓解解贫血症状血症状改善改善严重血小板减少重血小板减少 及其引起的出血及其引起的出血可能可能进行移植的患者行移植的患者 输注照射注照射过的的红细胞胞EPO、G-CSF、IL-11、TPO.9输成分血 祛铁 抗感染 促造血 支持治疗对抗真菌、细菌、具有具有5q-5q-核型异常的核型异常的MDSMDS患者患者来那度胺来那度胺 有反有反应 继续应用来那度胺用来那度胺 逐逐渐减至减至维持持剂量量 无反无反应 其他治其他治疗方法方法有症状的有症状的贫血血有症状的有症状的贫血血.10具有5q-核型异常的MDS患者来那度胺 成分成分机制机制用法用法沙利度胺的沙利度胺的类似似物，物，4-氨基氨基-戊二戊二酰亚胺胺类似物似物抗血管生成抗血管生成改善骨髓微改善骨髓微环境境对于于恶性克隆的性克隆的细胞胞毒毒 作用作用10mg/天，天，28天一个天一个疗程程10mg/天，天，21天，天，28天一个天一个疗程程来那度胺来那度胺预示来那度胺示来那度胺疗效效较好的因素好的因素3-4级骨髓抑制骨髓抑制低低龄MDS病程短病程短输血需求血需求较低低出出现治治疗相关血小板减少相关血小板减少.11 成分机制用法沙利度胺的类似物，4-氨基-戊二酰亚胺类似具有具有5q-的患者的患者不具有不具有5q-的患者的患者67%患者患者获得脱离得脱离输血血45%患者患者获得分子得分子遗传学学CR脱离脱离RBC输注的平均持注的平均持续时间-2.2年年 26%患者患者获得脱离得脱离输血血反反应持持续时间-41周周 疗效差于效差于5q-患者患者来那度胺来那度胺来那度胺作用于来那度胺作用于5q-MDS患者可患者可发挥直接的清除直接的清除恶性克隆的效性克隆的效应；而而对于不具有于不具有5q-的低危的低危MDS患者可能通患者可能通过改改变骨髓微骨髓微环境境发挥作用，作用，疗效不如效不如5q-患者患者。Raza A,Reeves JA,Feldman EJ,et al.Blood,2008,111:86-93.12具有5q-的患者不具有5q-的患者67%患者获得脱离输血 环形形铁粒幼粒幼细胞胞 15%15%血清血清EPOEPO水平水平500mU/ml500mU/ml予予EPO治治疗 有症状的有症状的贫血血.13环形铁粒幼细胞 500mU/mlEPO500mU/ml对免疫抑制治免疫抑制治疗的敏感性的敏感性较好好尤其是年尤其是年龄小于小于6060岁的的Low/Int-1Low/Int-1患者患者,或骨髓低增生、表达或骨髓低增生、表达HLA-DR15HLA-DR15及有及有PNHPNH克隆者克隆者ATG,CsAATG,CsA对免疫抑制治免疫抑制治疗的敏感性不好的敏感性不好5-5-氮氮杂胞苷、地西他胞苷、地西他滨或雷利度胺或雷利度胺仍无反仍无反应HSCTHSCT或或临床床试验Greenberg PL,Attar E,Bennett JM,et al.J Natl Compr Canc Netw.2011 Jan;9(1):30-56.有症状的有症状的贫血血.16血清EPO500mU/ml对免疫抑制治疗的敏感性较好尤其是EPO+G-CSFEPO+G-CSF有反有反应减量至减量至维持持剂量量无反无反应5-5-氮氮杂胞苷、地西他胞苷、地西他滨或或临床床试验仍无反仍无反应HSCTHSCT或或临床床试验Greenberg PL,Attar E,Bennett JM,et al.J Natl Compr Canc Netw.2011 Jan;9(1):30-56.17EPO+G-CSF有反应减量至维持剂量无反应5-氮杂胞苷血小板减少血小板减少粒粒细胞减少胞减少5-5-氮氮杂胞苷、地西他胞苷、地西他滨或或临床床试验 仍无反仍无反应ISTIST或或HSCTHSCT或或临床床试验 促血小板生成的新药Romiplostim(罗米司亭)作用于血小板生成素作用于血小板生成素(TPO)受体的受体的肽体蛋白体蛋白Eltrombopag(艾曲波帕)TPO受体激受体激动剂治治疗MDS初初见疗效，效，临床床试验正在正在进行中行中.18血小板减少5-氮杂胞苷、地西他滨或临床试验 仍无反应IST或年年龄一般情况一般情况并并发症症其他如其他如经济、心理因素等、心理因素等.19年龄.19能耐受高能耐受高强度治度治疗者者有无相合供体有无相合供体HSCTHSCT大大剂量化量化疗 如复如复发5-5-氮氮杂胞苷、地西他胞苷、地西他滨或其或其他（如他（如临床床试验）有有无无5-5-氮氮杂胞苷、地西他胞苷、地西他滨临床床试验或或或或Greenberg PL,Attar E,Bennett JM,et al.J Natl Compr Canc Netw.2011 Jan;9(1):30-56.20能耐受高强度治疗者有无相合供体HSCT大剂量化疗 如复发5-不能耐受高不能耐受高强度治度治疗者者5-5-氮氮杂胞苷、地西他胞苷、地西他滨如无反如无反应或复或复发对症支持治症支持治疗或或临床床试验Greenberg PL,Attar E,Bennett JM,et al.J Natl Compr Canc Netw.2011 Jan;9(1):30-56.21不能耐受高强度治疗者5-氮杂胞苷、地西他滨如无反应或复发对症地西他滨给药方案常规方案(FDA approved)15mg/m2 iv 3hr Q8h3d,repeat cycle every 6 weeksMD Anderson对地西他滨剂量方案的研究标准剂量（目前常用）5天:20mg/m2 iv 1hr Qd5d,repeat cycle every 4 weeksTo be approved by FDA低剂量3天:20mg/m2 sc 1hr Qd3d适用于低危MDS，对于输血依赖的改善十分显著高剂量10天:20mg/m2 iv 1hr Qd10d对于AML疗效较好，但毒性较大.22地西他滨给药方案.22适用人群IPSS评分中危-2和高危的初治、复治MDS，包括原发性和继发性MDS出现缓解的时间及特点2-3疗程，中位时间1.7个月最先出现的是血小板的改善，血红蛋白较慢（3-4个月）获得CR所需疗程数多数为2-3疗程4疗程后仍未获得任何改善（PR、mCR 或 HI）者很少获得CR出现缓解者持续治疗的时间尚未知，目前最长为3年不良反应粒细胞减少性发热较为多见血小板减少抗生素预处理可有效减少感染率及死亡率.23适用人群.23疗效影响因素是否为初治患者疗程数是否足够缓解与否对于生存期的影响缓解者较未缓解者具有明显的生存优势获得血液学改善者较未出现改善者生存期长复发后的治疗非维持期复发使用原方案继续维持治疗维持期复发换用另一种去甲基化药物或氯伐他滨、小剂量阿糖胞苷等.24疗效影响因素.24新的治疗选择克罗拉滨(Clofarabine)嘌呤类似物单药治疗MDS的另一个选择有研究将其用于治疗61例高危MDS及AML其中52%患者曾经接受过去甲基化药物治疗总CR率为30%，去甲基化治疗失败者CR率为13%.25新的治疗选择克罗拉滨(Clofarabine).25新的治疗选择Ezatiostat(TLK199)谷胱甘肽-S转移酶P1-1抑制剂用于治疗低危MDS口服每日剂量200mg-6000mg，共7天，21天一个疗程血液学改善率为38%常见副反应：胃肠道副作用临床期试验正在研究进一步优化的给药方案.26新的治疗选择Ezatiostat(TLK199).26EPO、G-SCFTPO受体激受体激动剂去甲基化去甲基化药物物造血生造血生长因子因子去乙去乙酰化化酶抑制抑制剂CD33单抗抗多多药联用的用的联合方案合方案治治 疗 前前 瞻瞻以来那度胺以来那度胺为基基础联合合应用用在去甲基化在去甲基化药物基物基础上上联合合应用用.27EPO、G-SCF多药联用的治 疗 前 瞻以来那度胺为基础联 _ _国国产注射用阿扎胞苷注射用阿扎胞苷临床床试验28.28 _ _国产注射用阿扎胞苷临床试验28.28 _ _v阿扎胞苷阿扎胞苷（azacitidine）v中文别名：5-氮杂胞苷v英文名称：5-azacytidine,5-azacitidine，U-18,496，NSC-102816v化学名：4-氨基-1-D-呋喃核糖-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮v分子式：C8H12N4O5v分子量：244.21v适应症：骨髓增生异常综合征(MDS)慢性粒单核细胞白血病(CMML)急性粒细胞白血病(AML)v药理：DNA甲基转移酶抑制剂(DNA低甲基化)29.29 _ _阿扎胞苷（azacitidine）2 _ _v治治疗方案方案v每日一次皮下注射75mg/m2/day阿扎胞苷，持续7天，4周为一个周期。v给药第6个周期后，判断疗效，若受试者血液学疗效为CR、PR或HI并且安全性方面符合要求：继续用药18个周期。(从入组至出组最长用药为24个周期)v若未达到上述疗效标准，则受试终止研究药物，进入停药后的随访期。v停止用药：失访、撤回知情同意、死亡、不良事件、疾病进展、违反方案。30.30 _ _治疗方案每日一次皮下注射75mg/m _ _v具体情况：具体情况：v阿扎胞苷阿扎胞苷临床床试验2014年春年春节后后在全国范在全国范围内内陆续启启动，截止目前，截止目前全国共入全国共入组35例；其中四例用例；其中四例用药超超过三个周期，可初判三个周期，可初判疗效效31.31 _ _具体情况：31.31 _ _v血血红蛋白（蛋白（Hgb）32.32 _ _血红蛋白（Hgb）32.32 _ _v中性粒中性粒细胞（胞（ANC）33.33 _ _中性粒细胞（ANC）33.33 _ _v血小板（血小板（PLT）34.34 _ _血小板（PLT）34.34 _ _v骨髓原始骨髓原始细胞胞35.35 _ _骨髓原始细胞35.35造血干造血干细胞移植胞移植2013-05-2536.36造血干细胞移植2013-05-2536.36年年龄移植移植时机机干干细胞胞来源来源Allo-HSCT现状状:影响影响疗效因素效因素What we care?移植前移植前化化疗预处理理方案方案37.37年龄移植干细胞Allo-HSCT现状:影响疗效因素What属于属于IPSSIPSS中中危危-2-2以上的患以上的患者；者；IPSSIPSS低危和低危和中危中危-1-1的患者，的患者，保守治保守治疗无效无效或病情或病情进展展MDS患者移植患者移植适适应症症IPSSIPSS评分系分系统存存在一定局限性：在一定局限性：低估了低估了严重粒重粒细胞缺乏和血小板胞缺乏和血小板减少在治减少在治疗决定决定中的重要性；未中的重要性；未考考虑年年龄、并、并发症和症和临床因素。床因素。38.38属于IPSS中危-2以上的患者；MDS患者移植IPSS评分研究内容研究内容Allo-HSCT中患者中患者的年的年龄1MDS-HSCT中疾病的状中疾病的状态及移植及移植时机机2移植前是否行移植前是否行诱导化化疗3造血干造血干细胞的来源胞的来源4预处理方案的理方案的选择539.39研究内容Allo-HSCT中患者的年龄1MDS-HSCT中疾一、一、MDS患者年患者年龄对移植的影响移植的影响 年年龄已已经成成为影响造血干影响造血干细胞移植的决定性因素之一，胞移植的决定性因素之一，TRMTRM、RRRR往往随年往往随年龄增加而增加。增加而增加。Sierra Sierra等等对452452例例MDSMDS患者行患者行allo-HSCTallo-HSCT，结果年果年轻患者患者DFSDFS明明显高于年高于年龄较大的患者，大的患者，184545岁(137(137例例)患者患者仅为3333。40.40一、MDS患者年龄对移植的影响 年龄已经成为影在在CIBMTR研研究究中中心心，分分析析了了1995年年到到2005年年共共1,080例例MDS患患者者接接受受RIC HCT。结果果显示示：年年龄并并不不影影响响TRM，复复发，无无复复发生生存存率率（RFS），或或总生生存存（OS）。值得得注注意意的的是是，没没有有前前瞻瞻性性的的对比比研研究究，并并且且入入选患患者者可可能能存存在在选择上的偏差。上的偏差。然然而而，随随着着减减低低剂量量的的预处理理方方案案的的应用用，特特别是是对于于老年患者的移植老年患者的移植结果有了明果有了明显的改善。的改善。41.41在CIBMTR研究中心，分析了1995年到2005年共1,0二、二、MDSMDS患者移植的患者移植的时机机2002 2002 年年DeegDeeg等等试验结果果显示：疾病早期示：疾病早期阶段段进行行移植效果好，移植效果好，IPSSIPSS低危低危组患者移植后无复患者移植后无复发，高危，高危组复复发率达到率达到42%42%；3 3年生存率年生存率IPSSIPSS低危低危组达达80%80%，而高，而高危危组低于低于30%30%。提出了提出了IPSSIPSS评分分为中危中危-2-2及高危的患者及高危的患者应尽可能在尽可能在诊断早期接受移植；中危断早期接受移植；中危-1-1以下者如伴有以下者如伴有预后差的后差的细胞胞遗传学改学改变、严重的多系血重的多系血细胞减少或胞减少或输血依血依赖者者应将异基因造血干将异基因造血干细胞移植作胞移植作为首首选。42.42二、MDS患者移植的时机2002 年Deeg等试验结果显示：二、二、MDSMDS患者移植的患者移植的时机机部分学者部分学者认为，无，无论何种疾病状何种疾病状态，MDSMDS患者患者应于确于确诊后后3-3-1212个月行移植治个月行移植治疗,推推迟移植移植时间会增加复会增加复发率率RRRR及及TRMTRM。Biol BIood Marrow Transplant,2007,13:454-462Culter认为高危患者高危患者应在确在确诊后尽快移植后尽快移植,而低危患者可推而低危患者可推迟移植移植时间，将移植推，将移植推迟到白血病到白血病转化前化前进行可以得到最行可以得到最长的生存的生存预期。期。Blood,2004,104:579585.43.43二、MDS患者移植的时机部分学者认为，无论何种疾病状态，MD二、二、MDSMDS患者移植的患者移植的时机机上述上述结果是在果是在这些患者接受其他治些患者接受其他治疗（如目前广泛（如目前广泛应用的氮用的氮杂核苷核苷类药物）前得到的，因此，物）前得到的，因此，Garcia-ManeroGarcia-Manero提出下列提出下列问题：（：（1 1）有没有一部分低危患者可以从早期移植中）有没有一部分低危患者可以从早期移植中获益？益？（2 2）在）在allo-HSCTallo-HSCT前最佳的治前最佳的治疗方案是什么？（方案是什么？（3 3）是否）是否应该考考虑allo-HSCTallo-HSCT后后维持治持治疗？（？（4 4）有没有一部分患者不能从）有没有一部分患者不能从allo-HSCTallo-HSCT中中获益？益？另外，另外，该学者学者认为，CutlerCutler等等试验中低危中低危组allo-HSCTallo-HSCT生存生存率没有改善的主要原因是率没有改善的主要原因是allo-HSCTallo-HSCT早期相关死亡率。因此，早期相关死亡率。因此，需需识别出出预后差的那部分低危患者，并早期后差的那部分低危患者，并早期进行移植行移植。该研究研究还存在另一个缺点，移植病例存在另一个缺点，移植病例历时十数年，随着移植技十数年，随着移植技术的改的改进，近期移植的的患者，近期移植的的患者总体体预后好，影响了后好，影响了总体体结果的准确性。果的准确性。44.44二、MDS患者移植的时机上述结果是在这些患者接受其他治疗（如二、二、MDSMDS患者移植的患者移植的时机机目前，越来越多的研究目前，越来越多的研究结果支持果支持MDSMDS低危低危/中危中危-1-1患者越早移植患者越早移植获益更多的益更多的观点。点。BernasconiBernasconi等提出：低危等提出：低危/中危中危-1-1患者接受移植越早，可能受益患者接受移植越早，可能受益更多：低危更多：低危/中危中危-1-1患者患者应争取在被异体免疫致敏出争取在被异体免疫致敏出现新的染色新的染色体异常、体异常、进行性加重的血行性加重的血细胞减少胞减少导致致严重的感染以及重的感染以及铁超超负荷、重要荷、重要脏器功能衰竭出器功能衰竭出现之前、之前、进展展为更高更高IPSSIPSS危度危度时实施施allo-HSCTallo-HSCT。还有研究提出，有研究提出，诊断之后断之后1 1年之内即接受移植年之内即接受移植的患者移植相关死的患者移植相关死亡率亡率显著低于延著低于延迟移植的患者，无病生存率亦移植的患者，无病生存率亦显著高于后者著高于后者.45.45二、MDS患者移植的时机目前，越来越多的研究结果支持MDS低移植后血象移植后血象变化化三、移植前是否行三、移植前是否行诱导化化疗有研究者有研究者认为化化疗后后获得得CRCR者行移植治者行移植治疗疗效效优于未达于未达CRCR者者。Castro-MalaspinaCastro-Malaspina等等对4949例例MDSMDS患者行患者行allo-HSCTallo-HSCT治治疗，其中其中3636例高危患者移植前接受化例高危患者移植前接受化疗，结果移植前达果移植前达CRlCRl或部或部分分缓解、移植前未接受化解、移植前未接受化疗、化、化疗后未后未缓解或复解或复发三三组患患者移植后者移植后3 3年年DFSDFS分分别为5050、1515、0 0。46.46移植后血象变化三、移植前是否行诱导化疗有研究者认为化疗后获得2013-05-25DeegDeeg报道：道：7474名名AML患者及患者及22名名MDS患者的患者的HCT的的结果。患者果。患者分分为为完全完全缓解，外周血无原始解，外周血无原始细胞；或骨髓中疾病活胞；或骨髓中疾病活动而外周而外周血中无原始血中无原始细胞；或胞；或为骨髓中疾病活骨髓中疾病活动，外周血中有原始，外周血中有原始细胞胞组，结果三果三组有有显著著统计学差异。学差异。三、移植前是否行三、移植前是否行诱导化化疗47.472013-05-25Deeg报道：74名AML患者及22名M有人有人认为移植前移植前诱导化化疗产生的毒副作用可能会延生的毒副作用可能会延续至至移植后，增加移植后，增加TRMTRM，无益于降低移植后患者的，无益于降低移植后患者的RRRR。DranDran等等及日本学者及日本学者NakaiNakai等的研究也得出相同等的研究也得出相同结论。ScottScott等回等回顾性比性比较了了3333例移植前例移植前经诱导化化疗达达CRCR及及9292例例将将alIo-HSCTalIo-HSCT作作为初始治初始治疗的高危的高危MDSMDS患者的患者的疗效差异。效差异。结果移植前接受果移植前接受诱导化化疗的患者的患者3 3年年DFSDFS低于未化低于未化疗组(13(13：2626)，其，其RRRR高于未化高于未化疗组(53(53：3131)。三、移植前是否行三、移植前是否行诱导化化疗但多数研究表明，但多数研究表明，移植前移植前诱导化化疗不能改善不能改善MDSMDS患者的患者的DFSDFS。48.48有人认为移植前诱导化疗产生的毒副作用可能会延续至移植后，增加四、造血干四、造血干细胞的来源胞的来源PBSCT vs.BMTPBSCT与与BMT相比造血恢复和免疫重建快，不增加急性移相比造血恢复和免疫重建快，不增加急性移植物抗宿主病（植物抗宿主病（GVHDGVHD）的）的发生，但增加慢性生，但增加慢性GVHDGVHD的的发生生,可提高一些高危患者的生存率。可提高一些高危患者的生存率。不同来源的不同来源的HSCHSC移植后会移植后会产生不同的生不同的GVLGVL作用，作用，对于高危于高危MDSMDS患者，患者，外周血干外周血干细胞移植胞移植(PBSCT)(PBSCT)较骨髓干骨髓干细胞移植胞移植(BMT)(BMT)更能降低更能降低RRRR及及TRMTRM49.49四、造血干细胞的来源PBSCT vs.BMTPBSCT与B虽然然PBSCTPBSCT组慢性慢性GVHD(cGVHD)GVHD(cGVHD)发生率增加生率增加(58(58:46%).:46%).但但PBSCTPBSCT组的的TRMTRM明明显降低，降低，PBSCTPBSCT组3 3年年DFSDFS优于于BMTBMT组(50(50：3939)。GuardilaGuardila等回等回顾性比性比较了了a1lo-PBSCT(132a1lo-PBSCT(132例例)和和alIo-BMT alIo-BMT(102(102例例)治治疗MDSMDS患者的患者的疗效差异，效差异，结果果PBSCTPBSCT组比比BMTBMT组患患者移植后造血恢复快，中性粒者移植后造血恢复快，中性粒细胞及血小板减少胞及血小板减少时间缩短短4-12d4-12d，PBSCTPBSCT组治治疗失失败率率(移植后疾病未移植后疾病未缓解或复解或复发)明明显低于低于BMTBMT组(13(13：3838)，两，两组患者急性患者急性GVHD(aGVHD)GVHD(aGVHD)发生率相近。生率相近。四、造血干四、造血干细胞的来源胞的来源50.50虽然PBSCT组慢性GVHD(cGVHD)发生率增加(58PBSCTPBSCT组较好的好的疗效可能与粒效可能与粒细胞集落刺激因子胞集落刺激因子(G-CSF)(G-CSF)增增强了了GVLGVL作用有关。因此作用有关。因此MDSMDS患者在行患者在行alIo-HSCTalIo-HSCT治治疗时可可能更适合采用能更适合采用PBSCTPBSCT。四、造血干四、造血干细胞的来源胞的来源51.51PBSCT组较好的疗效可能与粒细胞集落刺激因子(G-CSF)5 51 1清髓性清髓性预处理方案理方案五、五、预处理方案的理方案的选择年年轻患者及一般情况患者及一般情况较好的年好的年龄较大的患者都大的患者都应首首选清清髓性髓性预处理方案，以理方案，以获得最大的得最大的GVL作用而降低移植后作用而降低移植后RR。常用的方案即常用的方案即经典的典的预处理方案理方案为：白消安白消安(Bu)+(Bu)+环磷磷酰胺胺(Cy)(Cy)、Cy+Cy+全身照射全身照射(TBI)(TBI)、Bu+TBIBu+TBI等，等，联合或不合或不联合合T T细胞胞去除去除(TCD)(TCD)。MoilMoil等以等以TBITBI联合大合大剂量阿糖胞苷量阿糖胞苷(HD-Ara-C)(HD-Ara-C)及及G-CSFG-CSF为预处理方案理方案对2222例高危例高危MDSMDS患者行患者行allo-HSCTallo-HSCT。结果移植后患者果移植后患者3 3年年OSOS、DFSDFS、TRMTRM分分别为76.776.7,72.2,72.2,11.1%11.1%。52.5251清髓性预处理方案五、预处理方案的选择年轻患者及一般情况5 51 1清髓性清髓性预处理方案理方案五、五、预处理方案的理方案的选择Kim等回等回顾性比性比较了了Cy-TBI(13例例)和和Bu-TBI(18例例)预处理方案的理方案的疗效差异，效差异，结果果显示示Cy-TBI组患者患者3年年DFS优于于Bu-TBI组(53.9：38.1)，GVHD发生率及生率及RR均均明明显低于低于Bu-TBI组。但多数研究者但多数研究者认为对于于MDSMDS患者，患者，TBITBI的毒副作用大，而的毒副作用大，而Bu-CyBu-Cy方案可以降低方案可以降低aGVHDaGVHD发生率、生率、RRRR，从而提高，从而提高DFSDFS。Sermin Hematol,2008,5:49-59.53.5351清髓性预处理方案五、预处理方案的选择Kim等回顾性比较Bu-cyBu-cyBu-TBICy-TBI进行行Bu的的血血药浓度度监测，使，使其其浓度控度控制在制在600-900ng/ml。未未监测Bu浓度度(8例例)(15例例)(11例例)(16例例)五、五、预处理方案的理方案的选择结果果16例例Bu血血药浓度度稳定的患者定的患者3年年DFS达达63，3年年TRM、RR分分别为28、12，明明显优于其他各种方案，于其他各种方案，包括未包括未监测Bu浓度度Deeg等以多种等以多种预处理方案理方案对50例例MDS患者行患者行allo-HSCT54.54Bu-cyBu-cyBu-TBI进行Bu的血药浓度监测，使其五、五、预处理方案的理方案的选择在在Castro-Malaspina等的等的报道中，道中，Bu-cy预处理方案理方案 Cy-TBI(317例例)、（128例）例）高于高于 TBI-Bu-Cy(65例例)移植后移植后3年年DFS而而121例行例行TCD患者移植后患者移植后DFS与未行与未行TCD组无明无明显差异。差异。因此因此MDS患者可能更适合患者可能更适合应用用Bu-Cy方案方案预处理。理。55.55五、预处理方案的选择在Castro-Malaspina等的报5.2 5.2 减低减低强度度预处理方案理方案五、五、预处理方案的理方案的选择清髓性清髓性预处理理虽然可以降低然可以降低RRRR，但患者移植后，但患者移植后TRMTRM较高，高，多数文献多数文献报道可达道可达2828-54-54，减低，减低强度度预处理理(RIC)(RIC)可以可以避免中性粒避免中性粒细胞完全缺乏，从而降低了胞完全缺乏，从而降低了TRMTRM及及严重感染的重感染的发生，使占生，使占MDSMDS患者多数的年患者多数的年龄较大的患者也能耐受大的患者也能耐受allo-allo-HSCTHSCT。近年来，近年来，RICRIC方案在方案在allo-HSCTallo-HSCT治治疗MDSMDS中的中的应用用备受关注。受关注。具体方案大多以氟达拉具体方案大多以氟达拉滨(Flud)(Flud)联合低合低剂量量TBITBI或或烷化化剂如如CyCy、BuBu、美法、美法仑(Mel)(Mel)等，一些方案常等，一些方案常联合合TCDTCD或抗胸腺或抗胸腺球蛋白球蛋白(ATG)(ATG)或抗或抗CD52CD52单克隆抗体，以减少克隆抗体，以减少aGVHDaGVHD的的发生，生，究竟何种方案更具究竟何种方案更具优势，目前尚无定，目前尚无定论。56.565.2 减低强度预处理方案五、预处理方案的选择清髓性预处理虽5.2 5.2 减低减低强度度预处理方案理方案五、五、预处理方案的理方案的选择选择RICRIC方案患者的年方案患者的年龄界限，目前尚无定界限，目前尚无定论，多，多为55-6055-60岁、甚至有甚至有报道也适用于一般情况道也适用于一般情况较好的好的7070岁以上患者。以上患者。选择RICRIC方案的适方案的适应证：年：年龄大的患者、年大的患者、年轻但一般情况但一般情况较差差或或脏器功能器功能较差差(尤其存在肺部疾患尤其存在肺部疾患)的患者、自体移植后复的患者、自体移植后复发且有且有HLAHLA相合同胞供者的年相合同胞供者的年轻MDSMDS患者、年患者、年龄稍大而行无关供者稍大而行无关供者HSCTHSCT的患者。的患者。57.575.2 减低强度预处理方案五、预处理方案的选择选择RIC方案5.2 5.2 减低减低强度度预处理方案理方案五、五、预处理方案的理方案的选择MartinoMartino等的一等的一项前瞻性前瞻性对照研究比照研究比较了了RICRIC与清髓性与清髓性预处理理后移植治后移植治疗MDSMDS的的疗效差异，效差异，RICRIC方案方案组(Bu+Flud)39(Bu+Flud)39例患者，例患者，中位年中位年龄5959岁；清髓性；清髓性预处理方案理方案(TBI+Cy)(TBI+Cy)组3535例例,中位年中位年龄4242岁。结果移植后两果移植后两组患者患者疗效相当效相当，4 4年年OSOS分分别为4949、5252，非复，非复发死亡率分死亡率分别为2020、1919。NakamumNakamum等以等以Flud+MelFlud+Mel为RICRIC方案，方案，对中位年中位年龄5858岁的的4343例例MDSMDS患者行患者行alIo-HSCTalIo-HSCT，结果移植后患者果移植后患者2 2年年DFSDFS、TRMTRM分分别为51.051.0、35.235.2，2 2年年RRRR仅为16.316.3。58.585.2 减低强度预处理方案五、预处理方案的选择Martino五、五、预处理方案的理方案的选择也有也有报道采用道采用RICRIC行行allo-HSCTallo-HSCT，MDSMDS患者移植后患者移植后3 3年年RRRR高达高达4l4l，DFSDFS仅为2727。而采用。而采用DLIDLI有助于降低有助于降低RRRR。HoHo等等以以Flud-Bu-CD52Flud-Bu-CD52单克隆抗体克隆抗体为RICRIC方案方案对6262例中位年例中位年龄5656岁的的MDSMDS患者行患者行allo-HSCTallo-HSCT，对移植后有移植后有细胞胞遗传学复学复发、血液学复血液学复发或出或出现受者嵌合的受者嵌合的1616例患者均行供者淋巴例患者均行供者淋巴细胞胞输注注(DLI)(DLI)。结果两果两组患者患者1 1年年DFSDFS分分别达达6l6l、5959，1 1年年TRMTRM均均较低低(5(5vs 21vs 21)，aGVHDaGVHD发生率生率为9 9。59.59五、预处理方案的选择也有报道采用RIC行allo-HSCT，展望展望1总之，之，allo-HSCTallo-HSCT是治是治疗MDSMDS的有效方法的有效方法,对于中危于中危-2-2及高危及高危MDSMDS患者，如有患者，如有HLAHLA匹配同胞匹配同胞供者。供者。应于确于确诊后尽快行后尽快行allo-PBSCTallo-PBSCT2MDS患者患者alloHSCT的的最佳最佳时机尚不确定机尚不确定，特特别是低危与中危是低危与中危1组的的MDS患者，目前移患者，目前移植植时机的确定主要基于机的确定主要基于临床回床回顾性研究性研究,缺缺乏前瞻性乏前瞻性临床研究床研究证据。据。3以采用以采用Bu-CyBu-Cy预处理方案理方案为宜，年宜，年轻及年及年龄较大而一般情况好的患者大而一般情况好的患者应首首选清髓性清髓性预处理，年理，年龄较大或一般情况大或一般情况较差的患者差的患者应选用用RICRIC。60.60展望1总之，allo-HSCT是治疗MDS的有效方法,对于中展望展望4在缺乏同胞供者来源在缺乏同胞供者来源时，应尽快尽快寻找找URDURD。如病情如病情进展迅速而未能找到展迅速而未能找到HLAHLA匹配的匹配的URDURD，无关无关CBTCBT、AHSCTAHSCT治治疗可以作可以作为替代替代选择。5目前目前还存在争存在争议的的问题是是移植前移植前药物治物治疗的的选择，新，新药应用是否用是否对移植有利。移植前移植有利。移植前应用去甲基化用去甲基化药物或物或联合合传统化化疗诱导缓解治解治疗，以提高移植，以提高移植疗效，目前效，目前仅有少数病例，有少数病例，需大宗病例研究确定。需大宗病例研究确定。6移植后移植后应用用这些新些新药能否克服能否克服RIC移植主要移植主要缺陷，缺陷，对防治复防治复发非常重要，也是今后非常重要，也是今后临床床研究的研究的课题。61.61展望4在缺乏同胞供者来源时，应尽快寻找URD。如病情进展迅速621.62621.62631.63631.63641.64641.64651.65651.65谢谢！66.66谢谢！66.66