药品生产的现场管理

孙悦平孙悦平孙悦平孙悦平，Email:Email:Email:Email:2021202120212021年年年年11111111月月月月19191919日，天津日，天津日，天津日，天津药品生产的现场管理药品生产的现场管理22024/7/5自我介绍自我介绍n孙悦平孙悦平n12年药理学和毒理学研究经历年药理学和毒理学研究经历n1978-1979：北京市药检所药理室研究人员：北京市药检所药理室研究人员n1982-1990：首都医科大学药理学教研室讲师：首都医科大学药理学教研室讲师n1986-1988：瑞典皇家医学院毒理部访问学者：瑞典皇家医学院毒理部访问学者n21年制药企业和医药咨询经历年制药企业和医药咨询经历n1990-1991：西安杨森制药药品注册经理：西安杨森制药药品注册经理n1991-1994：德国汉姆公司北京办事处原料药欧洲注册经：德国汉姆公司北京办事处原料药欧洲注册经理理n1994-至今：药品国际注册、至今：药品国际注册、GMP和医药法规咨询、和医药法规咨询、WHO外聘专家外聘专家2药品生产的现场管理药品生产的现场管理1.基于风险的基于风险的GMP体系体系2.质量风险管理的程序和方法质量风险管理的程序和方法3.生产现场的生产现场的GMP管理管理4.人员管理人员管理5.厂房与设备维护厂房与设备维护6.仓储与物料管理仓储与物料管理7.生产工艺过程控制生产工艺过程控制8.药品生产环境的控制药品生产环境的控制2024/7/531.基于风险的基于风险的GMP体系体系nGMP企业区别于非企业区别于非GMP企业的四个根本特征：企业的四个根本特征：nToensurethatallfoods,drugs,andmedicaldevicesarepure,safeandeffective.确保食品、药品和医疗器械的平安、有效和高质量；确保食品、药品和医疗器械的平安、有效和高质量；nDowhatyousay,documentwhatyoudo!按照你说的去做，把所做的一切形成文件！按照你说的去做，把所做的一切形成文件！nCompletetraceabilityforentireprocess,fromincomingrawmaterialtotheshippingoffinalproduct.具备从物料进入直至成品发送的全过程的完全可追溯性；具备从物料进入直至成品发送的全过程的完全可追溯性；nQAsystemactsasafiltertohelpeliminateproductcontamination,mix-ups,anderrors.QA体系应成为帮助排除产品污染、混淆和过失的过滤器。体系应成为帮助排除产品污染、混淆和过失的过滤器。nGMP的条款符合性要服从于体系符合性。的条款符合性要服从于体系符合性。42024/7/51.基于风险的基于风险的GMP体系体系nGMP体系或根本理念的演变：体系或根本理念的演变：n1963年美国年美国FDA首次公布首次公布?药品生产质量管理标准药品生产质量管理标准?，要，要求对药品生产过程进行标准的管理，此时的求对药品生产过程进行标准的管理，此时的GMP体系是基体系是基于质量控制，即于质量控制，即“好的产品是控制好的产品是控制/检验出来的。检验出来的。问题：即使有了问题：即使有了QC的控制体系，但产品的不合格率仍然的控制体系，但产品的不合格率仍然很高。很高。n1978年年6月，月，FDAGMP发布的发布的?药品工艺检查验收标准药品工艺检查验收标准?，提出验证的要求。将，提出验证的要求。将GMP体系的根底从体系的根底从“质量控制提质量控制提升至升至“质量保证，即质量保证，即“好的产品是生产出来的。好的产品是生产出来的。问题：经过验证的体系为变更和创新增加了难度，法规要问题：经过验证的体系为变更和创新增加了难度，法规要求过于僵化，限制了上市后药品的质量提升、技术创新和求过于僵化，限制了上市后药品的质量提升、技术创新和行业开展。行业开展。n因此因此GMP必须寻找新的根底，以适应、鼓励和促进技术创必须寻找新的根底，以适应、鼓励和促进技术创新，并促进质量体系的不断完善。新，并促进质量体系的不断完善。52024/7/51.基于风险的基于风险的GMP体系体系n“以风险为根底的以风险为根底的CGMP是是GMP开展的第三个里程碑：开展的第三个里程碑：n2002年年8月，美国月，美国FDA提出提出“PharmaceuticalCGMPsforthe21stCenturyRisk-basedapproach，2004年年9月发布最终文稿，将月发布最终文稿，将GMP建立在风险管理的根底上。建立在风险管理的根底上。n该指南鼓励建立和实施以关键环节的风险管理为根底的质该指南鼓励建立和实施以关键环节的风险管理为根底的质量保证体系，促进现代质量管理技术的的应用，引入了量保证体系，促进现代质量管理技术的的应用，引入了“工艺分析技术工艺分析技术Processanalysistechnology，PAT、实时放行、实时放行real-timerelease等新的概念。等新的概念。n首次在风险管理的根底上提出质量源于设计的理念首次在风险管理的根底上提出质量源于设计的理念“buildqualityintoproduct，即，即“好的产品质量是设好的产品质量是设计出来的。计出来的。62024/7/572024/7/51.基于风险的基于风险的GMP体系体系n“以风险为根底的药品质量管理的法规框架以风险为根底的药品质量管理的法规框架nFDA的的“21世纪世纪GMP促使促使ICH三方共同建立新的质量体三方共同建立新的质量体系。系。n在在ICHQ局部中增加了局部中增加了Q8、Q9、Q10，使质量保证体系，使质量保证体系整体提升为整体提升为“以风险为根底的法规框架：以风险为根底的法规框架：nQ8药品研发：从已有的经验数据到药品研发：从已有的经验数据到QbD、PAT和设计和设计空间。空间。nQ9质量风险管理：从无意识的应用到系统的风险管理质量风险管理：从无意识的应用到系统的风险管理理念、程序和评估工具。理念、程序和评估工具。nQ10质量体系：从条款质量体系：从条款的符合性的符合性GMP审核表审核表到质量保证体系符合性，到质量保证体系符合性，并通过持续的研发和知识并通过持续的研发和知识管理促进产品在生命周期管理促进产品在生命周期中的不断完善。中的不断完善。2024/7/571.基于风险的基于风险的GMP体系体系n以风险为根底的以风险为根底的GMP的最新理念：的最新理念：n产品质量不是空洞的概念，产品质量不是空洞的概念，ICHQ8要求在研发期间要建要求在研发期间要建立产品质量目标档案立产品质量目标档案QTPP，并识别产品的关键质量，并识别产品的关键质量特性特性CQAs。n在研发资料向生产场地转移之后，应进一步研究生产过程在研发资料向生产场地转移之后，应进一步研究生产过程中可能对药品中可能对药品CQAs产生影响的所有潜在因素。产生影响的所有潜在因素。82024/7/51.基于风险的基于风险的GMP体系体系n“以风险为根底的以风险为根底的GMP表达在要从所有潜在影响因素中表达在要从所有潜在影响因素中通过风险分析确定需要控制的关键影响因素：通过风险分析确定需要控制的关键影响因素：n“关键影响因素是经风险评估后认为其对产品质量的风关键影响因素是经风险评估后认为其对产品质量的风险不可接受，因此需要对其进行控制。险不可接受，因此需要对其进行控制。n“非关键影响因素是经风险评估后认为对产品质量的影非关键影响因素是经风险评估后认为对产品质量的影响可以接受，接受了的风险称为响可以接受，接受了的风险称为“残留风险。残留风险。n质量保证质量保证QA目标是使影响产品质量的所有关键因素目标是使影响产品质量的所有关键因素都得到有效控制，因此质量风险管理是都得到有效控制，因此质量风险管理是QA体系的根底，体系的根底，而而GMP现场管理是现场管理是QA体系的一局部。体系的一局部。n新版新版GMP第二条：第二条：企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有方案的全部活动。组织、有方案的全部活动。92024/7/51.基于风险的基于风险的GMP体系体系n影响药品质量的所有因素可概括为人、机、料、法、环：影响药品质量的所有因素可概括为人、机、料、法、环：n人员操作：关键岗位的人员标准、关键操作的标准、监控人员操作：关键岗位的人员标准、关键操作的标准、监控标准等标准等n厂房与设备维护：关键设备的使用、校准、清洁和维护标厂房与设备维护：关键设备的使用、校准、清洁和维护标准等准等n仓储与物料管理：关键物料的质量标准、供给商标准、仓仓储与物料管理：关键物料的质量标准、供给商标准、仓储运输环境标准、控制标准和检测方法等储运输环境标准、控制标准和检测方法等n生产工艺过程控制：各种过程控制标准，如关键步骤和关生产工艺过程控制：各种过程控制标准，如关键步骤和关键控制参数的控制范围、中间产品和成品的质量标准和检键控制参数的控制范围、中间产品和成品的质量标准和检测方法等测方法等n药品生产环境的控制：空气中尘埃粒子和微生物的控制标药品生产环境的控制：空气中尘埃粒子和微生物的控制标准、压差和气流控制标准、温湿度标准等准、压差和气流控制标准、温湿度标准等nGMP符合性的关键是系统符合性，任何一个关键质量控制符合性的关键是系统符合性，任何一个关键质量控制环节的不符合，也会导致整个系统不符合。即：环节的不符合，也会导致整个系统不符合。即：n99%符合，符合，1%不符合不符合=不符合不符合102024/7/51.基于风险的基于风险的GMP体系体系n质量管理部门应根据质量控制战略建立质量管理部门应根据质量控制战略建立“质量控制的标准质量控制的标准体系，并对其进行体系，并对其进行“验证验证/确认确认/核实核实/校准校准：n上述四个词含义是相似的，目的都是确定符合性，但依对上述四个词含义是相似的，目的都是确定符合性，但依对象和范围的不同而使用不同的词。象和范围的不同而使用不同的词。n验证验证Validation是针对一个工程，确认是针对一个工程，确认Qualification是针对一个特定的对象如厂房、设备、是针对一个特定的对象如厂房、设备、人员、物料等，核实人员、物料等，核实Verification是针对一个特定是针对一个特定的指标，校准的指标，校准Calibration是针对仪器仪表。是针对仪器仪表。n要先有可接受标准，然后才有验证要先有可接受标准，然后才有验证/确认确认/核实核实/校准，不校准，不能反其道而行之。能反其道而行之。n因此，因此，QA体系的建立应预先确定需要进行验证体系的建立应预先确定需要进行验证/确认确认/核核实实/校准的范围影响质量的所有因素和并设定每个影校准的范围影响质量的所有因素和并设定每个影响因素的可接受标准和控制方法回到前一张幻灯片的论响因素的可接受标准和控制方法回到前一张幻灯片的论题。题。112024/7/51.基于风险的基于风险的GMP体系体系n以风险为根底的以风险为根底的GMP体系与传统的体系与传统的GMP体系有何区别：体系有何区别：122024/7/52.质量风险管理的程序和方法质量风险管理的程序和方法n质量风险管理的程序：质量风险管理的程序：n质量风险管理是对药品生命周期内的质量风险进行持续不质量风险管理是对药品生命周期内的质量风险进行持续不断的评估、控制、沟通、审核的系统过程，包含三种类型：断的评估、控制、沟通、审核的系统过程，包含三种类型：n预先对产品质量风险进行评估：在风险识别方面应有方案预先对产品质量风险进行评估：在风险识别方面应有方案地积极主动地综合考虑所有与特定风险相关联的因素；地积极主动地综合考虑所有与特定风险相关联的因素；n投诉、偏差、不合格产品、审计缺陷等事件触发的风险评投诉、偏差、不合格产品、审计缺陷等事件触发的风险评估：在风险识别上的特点是调查不良事件产生的根本原因，估：在风险识别上的特点是调查不良事件产生的根本原因，决定是否需要制定预防措施及预防措施的有效性；决定是否需要制定预防措施及预防措施的有效性；n风险风险定期回忆既往的风险评估结果，考察风险降低措施定期回忆既往的风险评估结果，考察风险降低措施的有效性，是否引发其他风险和已接受的残留风险是否真的有效性，是否引发其他风险和已接受的残留风险是否真的可以接受。如果发现风险仍然存在，应制定进一步的风的可以接受。如果发现风险仍然存在，应制定进一步的风险控制措施。险控制措施。n应尽量采用应尽量采用ICHQ9的风险管理程序，也可以使用其他的的风险管理程序，也可以使用其他的模式。模式。132024/7/5启动质量风险管理程序启动质量风险管理程序风险评估风险识别风险分析风险评定风险控制风险降低风险接受质量风险管理流程的结果/输出风险审核审核事件风 险 沟 通风 险 管 理 工 具不可接受2024/7/5142.质量风险管理的程序和方法质量风险管理的程序和方法n中国新版中国新版GMP采纳了采纳了ICHQ9的根本原那么：的根本原那么：n第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回忆的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审瞻或回忆的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。核的系统过程。n第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。以保证产品质量。n第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。nGMP的符合性不仅要符合条款要求，更重要的是要有质量的符合性不仅要符合条款要求，更重要的是要有质量体系不断完善的机制，而质量风险管理是质量体系不断完体系不断完善的机制，而质量风险管理是质量体系不断完善的根底。善的根底。152024/7/52.质量风险管理的程序和方法质量风险管理的程序和方法nICHQ9的的QRM程序应与程序应与GMP管理程序相融合，例如：管理程序相融合，例如：n偏差和偏差和OOS结果的调查和预防纠正措施结果的调查和预防纠正措施n投诉和召回投诉和召回n变更控制和设施设备变更变更控制和设施设备变更n新产品和新工艺的引入新产品和新工艺的引入n抽样和检测方法抽样和检测方法n供给商确定及物料供给链的耐用性和可追溯性供给商确定及物料供给链的耐用性和可追溯性n验证和确认验证和确认n返工、再加工和工艺监控返工、再加工和工艺监控n产品、工艺和程序的定期回忆产品、工艺和程序的定期回忆n-详见详见PIC/S组织组织2021年年3月月26日发布的日发布的“QRM执行情况评估的检查员备忘录执行情况评估的检查员备忘录162024/7/52.质量风险管理的程序和方法质量风险管理的程序和方法nICHQ9列出了一些风险评估的工具和方法，包括：列出了一些风险评估的工具和方法，包括：n根本风险管理简易方法流程图，检查表等根本风险管理简易方法流程图，检查表等n失效模式的效应分析失效模式的效应分析FMEAn失效模式、影响及危害性分析失效模式、影响及危害性分析FMECAn判断图分析判断图分析FTAn危害分析和关键控制点危害分析和关键控制点HACCPn危害的可操作性分析危害的可操作性分析HAZOPn预先危害分析预先危害分析PHAn风险排序和过滤风险排序和过滤n支持性统计工具支持性统计工具172024/7/52.质量风险管理的程序和方法质量风险管理的程序和方法n如何使用风险评估工具：如何使用风险评估工具：n质量风险管理方法和配套统计的工具可以联合应用如可质量风险管理方法和配套统计的工具可以联合应用如可能的风险评估。如流程图、工艺图、生产能力的统计与能的风险评估。如流程图、工艺图、生产能力的统计与FMEA风险测量在工艺验证方案制定中的联合应用。风险测量在工艺验证方案制定中的联合应用。n质量风险管理的严格程度和正规化程度应反映现有的知识质量风险管理的严格程度和正规化程度应反映现有的知识水平，与被表述的问题的复杂性和危险程度相适应。水平，与被表述的问题的复杂性和危险程度相适应。n方法和工具的选择取决于风险评估所需的详细程度和量化方法和工具的选择取决于风险评估所需的详细程度和量化程度，以及掌握的知识和数据详实程度。程度，以及掌握的知识和数据详实程度。n在质量保证体系的建立和维护过程中灵活使用可以使质量在质量保证体系的建立和维护过程中灵活使用可以使质量风险管理的原那么融入风险管理的原那么融入GMP体系之中。体系之中。182024/7/52.质量风险管理的程序和方法质量风险管理的程序和方法192024/7/5有助于风险识别的简易工具有助于风险识别的简易工具工艺图工艺图processmapping：在使用其他工具前，工艺图有助于在使用其他工具前，工艺图有助于理解、解释和系统地分析复杂工理解、解释和系统地分析复杂工艺以及关联的风险。艺以及关联的风险。例：片剂生产工艺图例：片剂生产工艺图基于生产操作单元，对相关步骤做基于生产操作单元，对相关步骤做清晰、简单直观的表述；清晰、简单直观的表述；可增加一些参数指标，并注明某些可增加一些参数指标，并注明某些参数指标是如何相互关联的；参数指标是如何相互关联的；说明每一操作单元应到达的目标说明每一操作单元应到达的目标/输出。输出。备料备料混合混合流化床流化床 包衣包衣压片压片 包装包装硬脂酸镁硬脂酸镁 制粒制粒 过过筛筛过筛过筛 空气空气r空气空气Scale2.质量风险管理的程序和方法质量风险管理的程序和方法是否对产品质量有影响？是否对产品质量有影响？是否使控制放松？是否使控制放松？是否影响注册批准是否影响注册批准？一般变更一般变更关键变更关键变更是否需要验证是否需要验证/确认确认？微小变更微小变更是否需要重新申报是否需要重新申报？一般变更一般变更重大变更重大变更是否影响其他程序或部门是否影响其他程序或部门？微小变更微小变更一般变更一般变更202024/7/5否是是否是是是否否否否是简易风险识别工具简易风险识别工具决策树举例：变更分级决策树举例：变更分级2.质量风险管理的程序和方法质量风险管理的程序和方法n简易风险识别工具简易风险识别工具原因和影响图鱼骨图原因和影响图鱼骨图n将明确的准备分析的问题放在鱼骨的顶端，考虑将明确的准备分析的问题放在鱼骨的顶端，考虑“什么是什么是该问题风险的主要原因，并将这些原因注明在每一该问题风险的主要原因，并将这些原因注明在每一条分支上。条分支上。n每一条线可进一步分解以找出根本原因，如果某一分支过每一条线可进一步分解以找出根本原因，如果某一分支过于拥挤可考虑将该分支拆解下来单独构成新的鱼骨图。于拥挤可考虑将该分支拆解下来单独构成新的鱼骨图。n综合所有的潜在的原因，筛选出关键的或根本的原因，或综合所有的潜在的原因，筛选出关键的或根本的原因，或需要进一步研究的问题。需要进一步研究的问题。212024/7/5检测系统检测系统人员人员物料物料环境环境设备设备方法方法欲分析欲分析的问题的问题2.质量风险管理的程序和方法质量风险管理的程序和方法222024/7/52.质量风险管理的程序和方法质量风险管理的程序和方法n在风险识别之后，要对所有识别的风险进行风险分析：在风险识别之后，要对所有识别的风险进行风险分析：n对识别的风险进行估算，确定对识别的风险进行估算，确定“出错的可能性有多大？出错的可能性有多大？和和“后果严重性是什么？，即对危害进行定性和定后果严重性是什么？，即对危害进行定性和定量分析。量分析。n常用的风险评估工具常用的风险评估工具/方法：方法：n概率计算：运用统计学工具计算概率数值后果发生的可概率计算：运用统计学工具计算概率数值后果发生的可能性，用于具有统计学因果关系的风险评估。能性，用于具有统计学因果关系的风险评估。n风险测量：常用工具为失效模式影响分析风险测量：常用工具为失效模式影响分析FMEA，将，将严重性、可能性及可监测性等具有多重等级的因数相乘，严重性、可能性及可监测性等具有多重等级的因数相乘，得到风险优先数值，可用于不可比事件的风险排序和关键得到风险优先数值，可用于不可比事件的风险排序和关键影响因素的筛选。影响因素的筛选。n定性评估：常用工具有危害分析和关键控制点定性评估：常用工具有危害分析和关键控制点HACCP，常用于工艺关键控制点的识别。，常用于工艺关键控制点的识别。232024/7/52.质量风险管理的程序和方法质量风险管理的程序和方法nFMEAfailuremodeeffectiveanalysis是重要的风是重要的风险评估方法，其特点为：险评估方法，其特点为：n可用于风险预期，识别和筛选高风险因素、关键步骤或参可用于风险预期，识别和筛选高风险因素、关键步骤或参数以进行验证。数以进行验证。n根据风险大小对潜在问题排序，对高于风险限度的问题采根据风险大小对潜在问题排序，对高于风险限度的问题采取降低风险的措施。取降低风险的措施。n能覆盖微小的风险，并通过预先设定的风险可接受阈值确能覆盖微小的风险，并通过预先设定的风险可接受阈值确定是否需要采取风险降低措施。定是否需要采取风险降低措施。n也可用于风险控制措施有效性的审查。也可用于风险控制措施有效性的审查。242024/7/52.质量风险管理的程序和方法质量风险管理的程序和方法nFMEA的根本步骤：的根本步骤：n设定风险评判的指标，通常选择以下三个评判指标：设定风险评判的指标，通常选择以下三个评判指标：n严重性严重性Severity：对患者或对产品质量的危害或对：对患者或对产品质量的危害或对企业的影响企业的影响n可能性可能性Probability：失效发生的可能性：失效发生的可能性n可监测性可监测性Detectability：发现失效的能力：发现失效的能力n每个指标可定义假设干个评判等级，等级分越高风险越大每个指标可定义假设干个评判等级，等级分越高风险越大n将所有指标的等级分相乘，即为风险优先数值。将所有指标的等级分相乘，即为风险优先数值。n风险优先数值风险优先数值RiskPriorityNumber=S*P*D252024/7/52.质量风险管理的程序和方法质量风险管理的程序和方法n运用运用FMEA作为风险评估的正式程序：作为风险评估的正式程序：n首先要对风险测量的三把尺子进行定义举例：首先要对风险测量的三把尺子进行定义举例：n严重性：对患者的危害，尺子的量度范围严重性：对患者的危害，尺子的量度范围1-8n可能性：危害发生的频率，尺子的量度范围可能性：危害发生的频率，尺子的量度范围1-6n可监测性：危害发生的监控水平，尺子的量度范围可监测性：危害发生的监控水平，尺子的量度范围1-6n以上设计表达出严重性患者伤害的权重要高于发生频以上设计表达出严重性患者伤害的权重要高于发生频率可能性和风险可监测性，表达保护患者原那么。率可能性和风险可监测性，表达保护患者原那么。n风险测量值为三个指标等级分的乘积，最高风险得分为风险测量值为三个指标等级分的乘积，最高风险得分为288。n残留风险可接受标准的制定应经过慎重的论证。残留风险可接受标准的制定应经过慎重的论证。262024/7/52.质量风险管理的程序和方法质量风险管理的程序和方法272024/7/5n患者伤害严重性分级标准供参考：患者伤害严重性分级标准供参考：分数分数级别级别描述描述8非常高可导致患者死亡损害，以及严重的群体性药害事故。7可导致患者永久性损害，及群体性药害事故。6可引起患者可逆转的损害，引起患者高度不满，或较严重的群体不良反应。5高可引起患者可治愈的损害，导致严重不满和投诉。4可能导致患者的一般性损害，导致不满和一定数量的投诉。3中等不导致患者伤害，损害与制剂无关（如微小的包装问题），可能引起个别患者投诉。2可以被患者注意到，不足以产生投诉。1低没有任何可察觉的危害。2.质量风险管理的程序和方法质量风险管理的程序和方法282024/7/5n风险的可能性风险的可能性P评级标准：评级标准：分数分数级别级别描述描述6非常高几乎不可避免出现，每天发生一次以上。5经常出现，每周发生一次以上。4高重复出现，每月发生一次以上。3相对很少出现，每年发生一次以上。2中等1-10年发生一次以上1低不可能出现，10年发生一次或更少。2.质量风险管理的程序和方法质量风险管理的程序和方法292024/7/5n风险可监测性风险可监测性D评级标准：评级标准：分数分数级别级别描述描述6非常高监控点被忽视，或可能无法被检测（至今没有技术解决方案）4高未按要求进行监控和检测。3做到人工监控和检测，但不完全符合要求。2中等按要求做到人工监测，采用某种统计学过程控制，且产品最终经过检测。1低采用某种过程实时监控技术，系统失效可立即报警或纠正。2.质量风险管理的程序和方法质量风险管理的程序和方法n风险可接受标准的制定供参考：风险可接受标准的制定供参考：n患者危害患者危害/严重性严重性=中等中等(3)，无质量原因引起的伤害，无质量原因引起的伤害n发生频率发生频率/可能性可能性=中间值中间值(3)，1年出现一次以上年出现一次以上n可监测性可监测性=中间值中间值(3)，有人工监测但不够满，有人工监测但不够满意意n这样便得出最低可接受标准这样便得出最低可接受标准3x3x3=27。即：认为无质量原因引起的患者损害如包装问题一年即：认为无质量原因引起的患者损害如包装问题一年出现一次以上，且有一定程度的人工监控，经风险管理小出现一次以上，且有一定程度的人工监控，经风险管理小组讨论认为这样的风险监控水平是可以接受的。而高于这组讨论认为这样的风险监控水平是可以接受的。而高于这一可接受标准的风险必须采取措施以使风险降低到这个标一可接受标准的风险必须采取措施以使风险降低到这个标准之下。准之下。302024/7/53.生产现场的生产现场的GMP管理管理n现场管理管什么？现场管理管什么？n现场管理的目的是提高产品质量和工艺稳定性，是现场管理的目的是提高产品质量和工艺稳定性，是QA体体系的一局部。系的一局部。n首先要做对的事情，再把事情做对。我们做的一切不是做首先要做对的事情，再把事情做对。我们做的一切不是做给检查员看的，尽量不做或少做摆样子、应付给检查员看的，尽量不做或少做摆样子、应付GMP条款的条款的事情。事情。n所谓所谓“对的事情就是通过风险评估确定的需要控制的风对的事情就是通过风险评估确定的需要控制的风险，质量风险管理是关键。险，质量风险管理是关键。n现场管理不等于现场监控，监控只是管理的一局部。除了现场管理不等于现场监控，监控只是管理的一局部。除了监控之外，监控之外，QA应制定和不断完善操作规程、现场记录和应制定和不断完善操作规程、现场记录和报告制度，通过质量回忆分析、偏差调查和监控报告不断报告制度，通过质量回忆分析、偏差调查和监控报告不断发现新的问题，采取新的措施，从而不断完善发现新的问题，采取新的措施，从而不断完善QA体系。体系。312024/7/53.生产现场的生产现场的GMP管理管理n生产管理的常见误区和问题：生产管理的常见误区和问题：n对生产工艺过程中影响产品质量的因素缺少统一明确的认对生产工艺过程中影响产品质量的因素缺少统一明确的认识，一些关键操作缺少监控措施或监控缺乏识，一些关键操作缺少监控措施或监控缺乏n生产现场管理的整改方案依赖于生产现场管理的整改方案依赖于GMP的检查或审计的检查或审计n为了应付为了应付GMP条款搞形式主义，例如：条款搞形式主义，例如：n仓库库房的灭蚊灯，一项没有控制标准的控制措施，也没仓库库房的灭蚊灯，一项没有控制标准的控制措施，也没有措施有效性的跟踪和分析有措施有效性的跟踪和分析n认为每个车间都要配备认为每个车间都要配备QA监督员，但并未明确其职责，监督员，但并未明确其职责，也缺少监控报告制度，有的企业也缺少监控报告制度，有的企业QA监督员不属于质量部监督员不属于质量部门领导，而属于生产管理人员门领导，而属于生产管理人员n现场现场QA人员的设置不合理，缺少人员的设置不合理，缺少QA监督不行，但也不是监督不行，但也不是说说QA人员越多越好人员越多越好322024/7/53.生产现场的生产现场的GMP管理管理n生产管理的常见误区和问题续：生产管理的常见误区和问题续：n对生产现场发现的问题和监控措施的有效性缺少回忆性跟对生产现场发现的问题和监控措施的有效性缺少回忆性跟踪评价踪评价n对经验和知识缺少系统的管理，缺少生产现场监控报告，对经验和知识缺少系统的管理，缺少生产现场监控报告，很多生产和质量管理会议形成的决议、论证和报告没有形很多生产和质量管理会议形成的决议、论证和报告没有形成文件成文件n对人员表现和培训中出现的问题没有报告制度，人员在生对人员表现和培训中出现的问题没有报告制度，人员在生产过程中出现的操作失误或违反产过程中出现的操作失误或违反SOP的情况以惩罚为主，的情况以惩罚为主，很多偏差没有上报很多偏差没有上报n企业缺少良好的质量文化，部门之间缺少沟通和合作，相企业缺少良好的质量文化，部门之间缺少沟通和合作，相互推脱责任，难以制定有效的整改方案，或方案的实施不互推脱责任，难以制定有效的整改方案，或方案的实施不顺畅顺畅332024/7/53.生产现场的生产现场的GMP管理管理nQA的职责是对生产现场进行监控，及时发现、调查和处的职责是对生产现场进行监控，及时发现、调查和处理影响产品质量和生产工艺稳定性的问题和不良趋势，不理影响产品质量和生产工艺稳定性的问题和不良趋势，不断完善质量保证体系断完善质量保证体系n生产工艺规程的制定要严格遵循注册批准，要对所有影响生产工艺规程的制定要严格遵循注册批准，要对所有影响产品质量的因素进行识别、分级和控制产品质量的因素进行识别、分级和控制n分析每个岗位操作的质量风险和对人员的要求，确定人员分析每个岗位操作的质量风险和对人员的要求，确定人员标准和上岗前培训要到达的标准标准和上岗前培训要到达的标准n根据风险评估明确药品生产的关键步骤和关键操作，确定根据风险评估明确药品生产的关键步骤和关键操作，确定现场监控的方式和频率，以此为根底确定现场监控的方式和频率，以此为根底确定QA监控人员的监控人员的数量和职责数量和职责n建立偏差报告和监控报告制度，并严格执行建立偏差报告和监控报告制度，并严格执行n定期分析生产管理和操作人员的表现与岗位要求的差距，定期分析生产管理和操作人员的表现与岗位要求的差距，制定继续培训的方案，并监督实施制定继续培训的方案，并监督实施342024/7/53.生产现场的生产现场的GMP管理管理n生产部门对生产现场的管理职责是：生产部门对生产现场的管理职责是：n严格按照规定的工艺规程、岗位操作规程完成生产指令中严格按照规定的工艺规程、岗位操作规程完成生产指令中下达的生产任务下达的生产任务n严格实施人员上岗前的培训和上岗批准，按照绩效管理制严格实施人员上岗前的培训和上岗批准，按照绩效管理制度核查和记录人员的操作表现，与度核查和记录人员的操作表现，与QA共同制定人员继续共同制定人员继续培训的方案培训的方案n对关键工艺步骤和关键操作进行控制，可按流程进行横向对关键工艺步骤和关键操作进行控制，可按流程进行横向和纵向监督和纵向监督n对生产设备和公用设备的清洁、使用、维护和运行实施严对生产设备和公用设备的清洁、使用、维护和运行实施严格的管理格的管理n强化物料使用前的核查、储存和转运的管理强化物料使用前的核查、储存和转运的管理n对生产环境进行维护、清洁和监控，防止出现可能的污染、对生产环境进行维护、清洁和监控，防止出现可能的污染、混淆和过失混淆和过失n准确、及时地记录生产运行情况，发现异常情况及时报告准确、及时地记录生产运行情况，发现异常情况及时报告352024/7/53.生产现场的生产现场的GMP管理管理n加强风险沟通，包括要各个部门之间的沟通与协调：加强风险沟通，包括要各个部门之间的沟通与协调：生产部门与质量部门的沟通与协调生产部门与质量部门的沟通与协调研发部门与生产、质量部门的沟通与协调研发部门与生产、质量部门的沟通与协调人力资源部门与质量部门的沟通与协调人力资源部门与质量部门的沟通与协调厂房基建和设备采购部门与生产、质量部门的沟通与协调厂房基建和设备采购部门与生产、质量部门的沟通与协调362024/7/53.生产现场的生产现场的GMP管理管理n生产现场管理应以风险管理为根底：生产现场管理应以风险管理为根底：n制定风险管理方案，并监督实施制定风险管理方案，并监督实施n制定合理的风险评估程序，起草相应的制定合理的风险评估程序，起草相应的SOPn对相关人员进行培训，掌握和灵活运用风险评估工具对相关人员进行培训，掌握和灵活运用风险评估工具n确定风险管理团队的参谋成员，定期对已经评估的风险进确定风险管理团队的参谋成员，定期对已经评估的风险进行回忆分析行回忆分析n选择一个产品或剂型为突破点，进行风险评估，取得经验选择一个产品或剂型为突破点，进行风险评估，取得经验后推广到其他产品或剂型后推广到其他产品或剂型n所有相关部门管理人员和技术人员都要积极参与到风险评所有相关部门管理人员和技术人员都要积极参与到风险评估活动中，为提高质量和工艺的稳定性共同努力估活动中，为提高质量和工艺的稳定性共同努力n所有风险评估和相关措施都要有记录和报告所有风险评估和相关措施都要有记录和报告372024/7/54.人员管理人员管理n在药品生产管理中，人员操作对产品质量的影响是最不稳在药品生产管理中，人员操作对产品质量的影响是最不稳定的。相关的影响因素包括：定的。相关的影响因素包括：n知识水平学历、专业知识水平学历、专业n工作经验工作经验n能力体力、技能、智力等能力体力、技能、智力等n性格和性别性格和性别n身体状况身体状况n情绪等情绪等n因此，人员管理是药品质量保证体系中最困难的方面，但因此，人员管理是药品质量保证体系中最困难的方面，但企业在这方面的投入和重视程度远远不够。企业在这方面的投入和重视程度远远不够。382024/7/54.人员管理人员管理n人员管理应参加风险思考：人员管理应参加风险思考：n质量责任如何分配，应防止职责的空缺和重叠质量责任如何分配，应防止职责的空缺和重叠n生产操作中哪些是影响质量的关键操作，需要制定监控措生产操作中哪些是影响质量的关键操作，需要制定监控措施施n如何进行监控，生产部门自己控制还是由如何进行监控，生产部门自己控制还是由QA监控监控n如何对各种现场操作和监控信息的进行记录、报告、收集如何对各种现场操作和监控信息的进行记录、报告、收集和处理和处理n跨部门的各种质量任务如何执行和协调跨部门的各种质量任务如何执行和协调392024/7/54.人员管理人员管理n谁是关键人员？谁是关键人员？n除了除了GMP指南上提到的指南上提到的“至少应包括的关键人员之外，至少应包括的关键人员之外，还有哪些岗位对药品质量的影响最大？还有哪些岗位对药品质量的影响最大？n建议通过风险评估程序确定每个岗位的人员如何影响产品建议通过风险评估程序确定每个岗位的人员如何影响产品质量？质量？n如果操作出错，影响的后果是什么严重性？如果操作出错，影响的后果是什么严重性？n发生错误的可能性有多大可能性？发生错误的可能性有多大可能性？n谁来监控，如何监控可监测性？谁来监控，如何监控可监测性？n根据风险排序，找出哪些岗位是影响产品质量的关键岗位，根据风险排序，找出哪些岗位是影响产品质量的关键岗位，在这些岗位工作的人员属于企业的关键人员。在这些岗位工作的人员属于企业的关键人员。402024/7/54.人员管理人员管理n针对人员操作对产品质量的影响进行系统的风险评估：针对人员操作对产品质量的影响进行系统的风险评估：n风险识别：从生产操作流程和岗位操作规程中识别风险识别：从生产操作流程和岗位操作规程中识别“什么什么可能出错？可能出错？n风险分析：每项操作如果出错会导致什么后果？后果的严风险分析：每项操作如果出错会导致什么后果？后果的严重性、发生频率和可监测性如何？重性、发生频率和可监测性如何？n风险评定：哪些操作的风险不可接受，并将其定义为关键风险评定：哪些操作的风险不可接受，并将其定义为关键操作操作n风险控制：制定有针对性的操作规程、岗位人员标准、人风险控制：制定有针对性的操作规程、岗位人员标准、人员上岗前的培训方案和评估程序，及相应的监控方案，并员上岗前的培训方案和评估程序，及相应的监控方案，并确认其有效性确认其有效性n风险回忆：定期提交生产现场监控报告由车间管理人员风险回忆：定期提交生产现场监控报告由车间管理人员和和QA现场监督员提交并归档，定期评估人员差距，找现场监督员提交并归档，定期评估人员差距，找出哪些人员操作差距的风险不可接受出哪些人员操作差距的风险不可接受n风险回忆引发的风险降低措施：根据人员差距制定有针对风险回忆引发的风险降低措施：根据人员差距制定有针对性的继续培训的方案，由人力资源部实施，性的继续培训的方案，由人力资源部实施，QA监控监控412024/7/5岗位操作岗位操作会发生哪会发生哪些错误些错误操作差错操作差错的危害分的危害分析析确定关键岗确定关键岗位和关键人位和关键人员员制定岗位制定岗位职责和人职责和人员标准员标准评估职责评估职责标准的有标准的有效性效性岗位职责岗位职责和人员标和人员标准准跟踪相关跟踪相关文件的有文件的有效性效性422024/7/5风险评估风险评估风险降低风险降低回忆跟踪回忆跟踪不接受不接受 沟沟通通：信信息息收收集集、评评估估、管管理理、调调查查、报报告告等等 工工具具：问问卷卷表表、管管理理结结构构图图、鱼鱼骨骨图图、FMEA等等建立岗位职责和人员管理体系建立岗位职责和人员管理体系接受接受4.人员管理人员管理nQA应设置专门的岗位负责人员的质量保证：应设置专门的岗位负责人员的质量保证：n人员数量人员数量n人员质量标准的制定人员质量标准的制定n人员表现的审查和评估人员表现的审查和评估n培训方案制定和执行培训方案制定和执行n培训师管理培训师管理n培训效果评估培训效果评估n人员偏差和培训偏差人员偏差和培训偏差n相关文件和档案管理相关文件和档案管理432024/7/54.人员管理人员管理n人员数量对药品质量的影响人员数量对药品质量的影响n新版新版GMP第第18条企业应当配备足够数量并具有适当资条企业应当配备足够数量并具有适当资质含学历、培训和实践经验的管理和操作人员质含学历、培训和实践经验的管理和操作人员n人员数量缺乏会导致质量目标难以实现人员数量缺乏会导致质量目标难以实现n人员数量是否足够需要验证或确认人员数量是否足够需要验证或确认n是否有人员承担偏差调查或是否有人员承担偏差调查或OOS调查、产品质量回忆、调查、产品质量回忆、CAPA评估等评估等“方案外的工作方案外的工作n关键岗位是否有备用人员关键岗位是否有备用人员442024/7/54.人员管理人员管理nQA对人员质量的管理：对人员质量的管理：n对所有关键人员都要制定可接受标准：对所有关键人员都要制定可接受标准：n学历知识学历知识n经验年限经验年限n能力体能能力体能n在在QA组织结构设计和人力资源管理文件中，要制定关键组织结构设计和人力资源管理文件中，要制定关键岗位的人员质量标准和监控机制。岗位的人员质量标准和监控机制。n确认初始的和持续的培训方案的适合性：确认初始的和持续的培训方案的适合性：n培训的内容、方式和方法培训的内容、方式和方法n评估培训的效果有效性评估培训的效果有效性n正式上岗的批准程序正式上岗的批准程序452024/7/54.人员管理人员管理n完善的培训体系是提升人员质量的关键，培训体系的完善完善的培训体系是提升人员质量的关键，培训体系的完善也应建立在风险管理的根底上：也应建立在风险管理的根底上：n风险识别：人员差距技能、知识、意识等风险识别：人员差距技能、知识、意识等n风险分析：差距的危害分析风险分析：差距的危害分析n风险评定：确定培训需求和制定培训方案风险评定：确定培训需求和制定培训方案n风险降低：实施有效的培训培训师、培训方式方法风险降低：实施有效的培训培训师、培训方式方法n结果输出：培训记录、报告结果输出：培训记录、报告n风险评价和跟踪：培训效果调查和评估风险评价和跟踪：培训效果调查和评估n此流程也可代入此流程也可代入ICHQ9的风险评估程序见以下图的风险评估程序见以下图462024/7/5人员差距人员差距的调查和的调查和识别识别差距的危差距的危害分析害分析确定培训需确定培训需求和培训方求和培训方案案培训计划培训计划的实施的实施人员差距人员差距再评估再评估培训记录、培训记录、效果报告效果报告培训效果培训效果跟踪跟踪472024/7/5风险评估风险评估风险降低风险降低回忆跟踪回忆跟踪不接受不接受 沟沟通通：信信息息收收集集、评评估估、培培训训师师管管理理、调调查查、报报告告等等 工工具具：问问卷卷表表、管管理理结结构构图图、鱼鱼骨骨图图、FMEA等等培训计划制定或修订的启动培训计划制定或修订的启动接受接受4.人员管理人员管理n通过差距分析和风险评估确定培训需求：通过差距分析和风险评估确定培训需求：n对照岗位说明书和人员标准，定期核查和评估人员质量：对照岗位说明书和人员标准，定期核查和评估人员质量：n自我评估自我评估n班组负责人评估班组负责人评估nQA评估评估n列出差距，确定哪些是风险最大的人员差距，起草评估报列出差距，确定哪些是风险最大的人员差距，起草评估报告，归纳出培训需求告，归纳出培训需求n此外，人员因素导致的偏差，需要通过培训纠正和预防此外，人员因素导致的偏差，需要通过培训纠正和预防n只有来自于第一线的实际培训需求才能制定有针对性的培只有来自于第一线的实际培训需求才能制定有针对性的培训方案，并对培训实际效果进行评估训方案，并对培训实际效果进行评估482024/7/54.人员管理人员管理n影响培训有效性的主要因素：影响培训有效性的主要因素：n培训师：培训师：n应建立培训师档案：谁是培训师、资质、培训记录和评价应建立培训师档案：谁是培训师、资质、培训记录和评价信息信息n培训师的培训培训师的培训TTT：培训的有效期：培训的有效期n培训师的培训效果评价培训师的培训效果评价n培训的方式方法：培训的方式方法：n宣讲灌输式：当前的主流培训方式宣讲灌输式：当前的主流培训方式n一对一或一对多辅导一对一或一对多辅导Coach：经验传授：经验传授n实际操作培训实际操作培训OJT：SOPsn情景培训：问题解决或案例讨论情景培训：问题解决或案例讨论n自我培训：指定目标自学，自我培训：指定目标自学，e-learningn跟班培训：工厂学校、培训师跟随跟班培训：工厂学校、培训师跟随n其他方式：参观、研讨会、客户交流等其他方式：参观、研讨会、客户交流等492024/7/54.人员管理人员管理n培训的效果评估：培训的效果评估：n第一层级：参加培训的人数和当场反响第一层级：参加培训的人数和当场反响n第二层级：考试的分数第二层级：考试的分数n第三层级：培训后的实际效果第三层级：培训后的实际效果n第四层级：培训所创造的效益第四层级：培训所创造的效益n第五层级：培训对企业开展战略和生存的影响第五层级：培训对企业开展战略和生存的影响502024/7/54.人员管理人员管理n小结：人员的监督管理小结：人员的监督管理n要预先识别人员操作可能发生哪些错误，进行风险分析要预先识别人员操作可能发生哪些错误，进行风险分析n确定关键岗位、关键人员和关键操作，建立培训和监控措确定关键岗位、关键人员和关键操作，建立培训和监控措施施n对人员操作失误或问题应按偏差报告，并进行根本原因调对人员操作失误或问题应按偏差报告，并进行根本原因调查，针对根本原因制定预防措施查，针对根本原因制定预防措施n定期进行人员差距分析，将关键差距纳入培训方案，并监定期进行人员差距分析，将关键差距纳入培训方案，并监督实施督实施n要建立以风险为根底的培训体系，对培训做有效的监督管要建立以风险为根底的培训体系，对培训做有效的监督管理，提高培训的针对性和有效性理，提高培训的针对性和有效性n定期回忆关键岗位、关键人员和关键操作的范围，标准适定期回忆关键岗位、关键人员和关键操作的范围，标准适合性和监控措施的有效性，如发现仍然存在风险，应制定合性和监控措施的有效性，如发现仍然存在风险，应制定预防纠正措施预防纠正措施512024/7/55.厂房设施设备确实认、改造与维护厂房设施设备确实认、改造与维护n厂房设施设备确实认：厂房设施设备确实认：n无论是验证还是确认，都必须要预先设定可接受标准。因无论是验证还是确认，都必须要预先设定可接受标准。因此，厂房和关键设备在设计确认之前必须通过正式的风险此，厂房和关键设备在设计确认之前必须通过正式的风险评估程序识别所有影响评估程序识别所有影响GMP符合性和产品质量的关键因素符合性和产品质量的关键因素，设定控制范围或控制标准，设定控制范围或控制标准URSnURS应形成正式文件，由质量部门负责人签字批准。厂房应形成正式文件，由质量部门负责人签字批准。厂房设施设备确实认必须符合设施设备确实认必须符合URS，如果需要对，如果需要对URS进行修改进行修改应履行正式的变更程序，并重新评估风险。应履行正式的变更程序，并重新评估风险。n特别是在厂房的设计阶段，应预留充分的时间研究制定特别是在厂房的设计阶段，应预留充分的时间研究制定URS，与，与GMP专家、工艺设计专家合作进行厂房的专家、工艺设计专家合作进行厂房的“概概念设计。念设计。n应确定再确认周期，定期评估厂房设施设备确实认状态。应确定再确认周期，定期评估厂房设施设备确实认状态。522024/7/5把GMP的符合性设计到厂房中5.厂房设施设备的改造与维护厂房设施设备的改造与维护n厂房设计和建造前对厂房设计和建造前对URS确实认：确实认：n根据人流、物流、工艺流等进行风险分析，明确对厂房设根据人流、物流、工艺流等进行风险分析，明确对厂房设计的设计需求，如：计的设计需求，如：n物流和人流物流和人流n减小污染减小污染n昆虫的控制措施昆虫的控制措施n防止混淆防止混淆n开放还是封闭型的设备开放还是封闭型的设备n洁净区还是隔离技术洁净区还是隔离技术n专用的或分立的设施设备专用的或分立的设施设备n532024/7/55.厂房设施设备的改造与维护厂房设施设备的改造与维护n厂房设计和确认：厂房设计和确认：n通过危害分析识别特定的药品生产对厂房设施的要求，即通过危害分析识别特定的药品生产对厂房设施的要求，即关键控制点关键控制点CCPs：n对产品质量特性的影响对产品质量特性的影响n对生产工艺的影响对生产工艺的影响n适合的评估工具：适合的评估工具：n工艺图工艺图n流程图流程图nHACCPnFMEAn以下主要以口服固体制剂生产厂房和设备为例，无菌制剂以下主要以口服固体制剂生产厂房和设备为例，无菌制剂将在第七局部中涉及。将在第七局部中涉及。542024/7/55.厂房设施设备的改造与维护厂房设施设备的改造与维护n口服固体制剂厂房设计应考虑到所有潜在风险，详细制定口服固体制剂厂房设计应考虑到所有潜在风险，详细制定用户需求标准用户需求标准URS，例如：，例如：n年产量和批产量对厂房设备的要求年产量和批产量对厂房设备的要求n工艺流程和具体的技术解决方案工艺流程和具体的技术解决方案n专用设备或多用途设备、密闭设备或开放设备、一体化设专用设备或多用途设备、密闭设备或开放设备、一体化设备或分立设备，及设备的清洁验证备或分立设备，及设备的清洁验证n人流、物流，及可能的交叉污染人流、物流，及可能的交叉污染n原辅料配方比例，物料、中间产品的存放空间原辅料配方比例，物料、中间产品的存放空间n每台设备所需的体积、高度和所需的面积和空间每台设备所需的体积、高度和所需的面积和空间n每个房间的定义和需配套的公共设施资源每个房间的定义和需配套的公共设施资源n空调净化系统、压差和气流组织空调净化系统、压差和气流组织n粉尘污染和捕尘粉尘污染和捕尘n生产、质量操作流程，如取样、送检、中间产品的存储和生产