毒理学基本概念--课件

“”第二章 毒理学基本概念1PPT课件“”132教学内容教学内容2PPT课件“”掌握：毒理学基本概念；掌握：毒理学基本概念；熟熟悉悉：毒毒性性大大小小的的影影响响因因素素，毒毒效效应应谱谱，剂剂量量-反反应应（效应）关系；（效应）关系；了了解解：毒毒性性分分级级情情况况，毒毒效效应应分分类类、毒毒物物的的分分类类、毒毒性特征描述参数性特征描述参数教学目标教学目标3PPT课件“”毒性毒性毒效应毒效应毒物毒物生物学标志生物学标志第一节 毒性、毒效应和毒物4PPT课件“”一、毒物（一、毒物（poison）中中毒毒(poisoning):毒毒物物进进入入机机体体后后引引起起功功能能性性或或器质性改变后出现的疾病状态。器质性改变后出现的疾病状态。急性中毒急性中毒 慢性中毒慢性中毒分分类类区区区区分分分分一一一一种种种种外外外外源源源源化化化化学学学学物物物物是是是是否否否否有有有有毒毒毒毒，必必必必须须须须充分考虑其接触的充分考虑其接触的充分考虑其接触的充分考虑其接触的剂量剂量剂量剂量和和和和途径途径途径途径。5PPT课件“”外源化学物与内源化学物外外源源化化学学物物:存存在在于于人人类类环环境境中中,可可能能与与机机体体接接触触并并进进入机体入机体,在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物。在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物。内内源源化化学学物物:机机体体内内源源已已存存在在的的以以及及代代谢谢过过程程中中所所形形成成产物或中间产物产物或中间产物。毒理学主要研究毒理学主要研究外源化学物外源化学物对机体的对机体的有害有害作用作用6PPT课件“”毒物的分类工业毒物：生产原料、辅料、副产品；工业毒物：生产原料、辅料、副产品；环境污染物：废气、废水、废渣；环境污染物：废气、废水、废渣；食品中有毒成分：天然毒素、不合格添加剂食品中有毒成分：天然毒素、不合格添加剂；农用化学物：农药、化肥、生长激素；农用化学物：农药、化肥、生长激素；嗜好品：卷烟、化妆品、洗涤用品等；嗜好品：卷烟、化妆品、洗涤用品等；生物性毒物生物性毒物(毒素毒素)：动物、植物、微生物毒素；：动物、植物、微生物毒素；医用药物：化疗药物、消毒剂、血管造影剂；医用药物：化疗药物、消毒剂、血管造影剂；军事毒物：沙林、芥子气；军事毒物：沙林、芥子气；放射性核素：放射性核素：7PPT课件“”固有性质固有性质 化学结构化学结构二、毒性（二、毒性（toxicity）引起机体某种有害反应的引起机体某种有害反应的剂量剂量是衡量毒物毒性的指标是衡量毒物毒性的指标毒性毒性高高：小：小剂量剂量即可对机体造成一定的损害即可对机体造成一定的损害;毒性毒性低低：大：大剂量剂量才呈现毒性。才呈现毒性。8PPT课件“”选择性毒性（selective toxicity）物物种种间间、群群体体中中个个体体间间以以及及个个体内器官体内器官/系统间的毒性差异。系统间的毒性差异。原因原因1）物种和细胞学物种和细胞学差异；差异；2）对化学毒物）对化学毒物生物转化过程生物转化过程的差异；的差异；3）对化学毒物）对化学毒物亲和力亲和力差差4）对化学毒物所致损害的）对化学毒物所致损害的修复能力修复能力差异差异9PPT课件“”靶器官(target organ)许多化学物质有特定的靶器官许多化学物质有特定的靶器官(一对多或多对一一对多或多对一)脑（甲基汞）脑（甲基汞）甲状腺（碘化物）甲状腺（碘化物）肾脏（镉）肾脏（镉）外源化学物在靶器官中的浓度并不一定最高外源化学物在靶器官中的浓度并不一定最高外源化物直接或主要损害的器官外源化物直接或主要损害的器官靶器官不一定是靶器官不一定是效应器官效应器官,也不同于也不同于蓄积器官蓄积器官10PPT课件“”成为毒物的靶器官可能的原因器官为毒物吸收或排泄器官器官为毒物吸收或排泄器官;该器官的血液供应特殊该器官的血液供应特殊;具有特殊的摄入功能具有特殊的摄入功能;代谢毒物的能力大小代谢毒物的能力大小;存在特殊的酶或生化途径存在特殊的酶或生化途径;毒物与特殊的生物大分子结合毒物与特殊的生物大分子结合;对损伤的修复能力对损伤的修复能力;对特异性损伤的易感性等对特异性损伤的易感性等11PPT课件“”高危人群人人群群中中化化学学物物的的选选择择性性毒毒性性表表现现源源于于个个体体易易感感性的不同。性的不同。高高危危险险人人群群和和一一般般人人群群对对环环境有害因素的剂量境有害因素的剂量-反应关系反应关系 易受环境因素损害的那部分易感人群易受环境因素损害的那部分易感人群12PPT课件“”毒性分级 化学物的毒性大小差别很大，化学物的毒性大小差别很大，目前无统一的定性标准。目前无统一的定性标准。分级标准分级标准13PPT课件“”三、毒效应（三、毒效应（toxic effect）14PPT课件“”损害作用与非损害作用化化学学物物对对机机体体的的生生物物学学作作用用损损害害作作用用非非损损害害作作用用应急能力下降应急能力下降功能紊乱功能紊乱生物化学改变生物化学改变病理损害病理损害死亡死亡无病理损伤无病理损伤生化指标正常生化指标正常功能容量不变功能容量不变代偿能力正常代偿能力正常形态、发育正常形态、发育正常寿命不缩短寿命不缩短15PPT课件“”影响化学物质毒效应大小的因素：影响化学物质毒效应大小的因素：外在表现（区别毒性）外在表现（区别毒性）毒效应毒效应16PPT课件“”毒效应谱条条件件可可逆逆对对健健康康有有影影响响对健康对健康有潜在影响有潜在影响人群对环境有害因素反应的分布人群对环境有害因素反应的分布外外源源化化学学物物作作用用于于生生物物体体，随随剂剂量量的的增增加表现出一系列不同的生物学学效应加表现出一系列不同的生物学学效应17PPT课件“”毒效应分类速发或迟发性作用速发或迟发性作用 局部或全身作用局部或全身作用可逆或不可逆作用可逆或不可逆作用超敏反应超敏反应特异体质反应特异体质反应 18PPT课件“”v速发性毒作用速发性毒作用(immediate toxic effect)某某些些外外源源化化学学物物在在一一次次接接触触后后的的短短时时间间内内所所引引起起的的即即刻刻毒毒性作用。性作用。v迟发性毒作用迟发性毒作用(delayed toxic effect)在在一一次次或或多多次次接接触触某某种种外外源源化化学学物物后后，经经一一定定时时间间间间隔隔才才出现的毒性作用。出现的毒性作用。有机磷类化合物、致癌性外源化学物。有机磷类化合物、致癌性外源化学物。毒效应分类毒效应分类19PPT课件“”v局部毒性作用局部毒性作用(local effect)某某些些外外源源化化学学物物在在机机体体接接触触部部位位直直接接造造成成的的损损害害作用。作用。v全身毒性作用全身毒性作用(systemic effect)外外源源化化学学物物被被机机体体吸吸收收，并并分分至至全全身身后后所所产产生生的的损害作用。损害作用。毒效应分类20PPT课件“”v可逆作用可逆作用(reversible effect)停止接触后可逐渐消失的毒性作用。停止接触后可逐渐消失的毒性作用。浓度低、时间短、损伤轻。浓度低、时间短、损伤轻。v不可逆作用不可逆作用(irreversible effect)在在停停止止接接触触外外源源化化学学物物后后其其毒毒性性作作用用继继续续存存在在，甚至对机体造成的损害作用可进一步加深。甚至对机体造成的损害作用可进一步加深。肝硬化、肿瘤。肝硬化、肿瘤。毒效应分类21PPT课件“”v主要见于过敏性体质及过敏性疾病主要见于过敏性体质及过敏性疾病v过过敏敏反反应应是是由由化化学学物物质质的的突突然然释释放放导导致致的的，包包括括血液和组织细胞中的血液和组织细胞中的组胺组胺。v特特异异性性过过敏敏性性体体质质人人群群的的血血清清里里IgEIgE免免疫疫球球蛋蛋白白含含量量高高出出正正常常人人几几倍倍到到几几十十倍倍，是是患患者者发发生生急急性性荨麻疹的内在致病因子。荨麻疹的内在致病因子。超敏反应（超敏反应（hypersensitivity）机机体体对对外外源源化化学学物物产产生生的的一种一种病理性免疫反应病理性免疫反应22PPT课件“”特异体质反应特异体质反应(idiosyncratic reaction)主要由于基因多态性，而与免疫性超敏反应无关主要由于基因多态性，而与免疫性超敏反应无关（1）肌肌肉肉松松弛弛剂剂丁丁二二酰酰胆胆碱碱能能迅迅速速被被血血清清胆胆碱碱酯酯酶酶分分解解。但但有有些些病病人人缺缺乏乏这这种种酶酶，当当接接受受一一个个标标准准治治疗疗剂剂量量的的丁丁二二酰酰胆胆碱碱后后，可可出出现现较较长长时时间间的的肌肌肉肉松松弛弛甚甚至至呼吸暂停。呼吸暂停。（2）对对亚亚硝硝酸酸盐盐和和其其它它能能引引起起高高铁铁血血红红蛋蛋白白症症的的外外源源化化学学物物异异常常敏敏感感的的人人，其其体体内内则则缺缺乏乏NADH高高铁铁血血红红蛋白还原酶。蛋白还原酶。机体对外源化学物的一种机体对外源化学物的一种遗传性遗传性异常反应异常反应23PPT课件“”四、生物学标记分类分类暴露标记（暴露标记（biomarker of exposure）效应标记（效应标记（biomarker of effect）易感性标记（易感性标记（biomarker of susceptibility）24PPT课件“”暴露生物学标记包括内剂量和生物效应剂量标志物包括内剂量和生物效应剂量标志物内内剂剂量量标标志志物物:反反映映机机体体中中特特定定化化学学物物质质及及其其代代谢谢物物的的含含量。是外源化合物进入人体的可靠证据。量。是外源化合物进入人体的可靠证据。生生物物效效应应剂剂量量标标志志物物:反反映映化化学学物物质质及及其其代代谢谢产产物物与与某某些些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。测测定定组组织织、体体液液、或或排排泄泄物物中中吸吸收收的的外外源源化化学学物物、其其代代谢谢物物或或与与内内源源性性物物质质的的反反应应产产物物,且且其其可可作作为为吸吸收收剂剂量量或靶剂量或靶剂量,提供关于暴露于外源化学物的信息的指标提供关于暴露于外源化学物的信息的指标评价暴露水平评价暴露水平建立生物阈限值建立生物阈限值25PPT课件“”2024/7/426生物标志物生物标志物环境暴露物质环境暴露物质生物材料生物材料可丁宁可丁宁香烟中的尼古丁香烟中的尼古丁体液体液铅、镉、砷铅、镉、砷环境中的金属环境中的金属体体液液和和组组织织（发发、指甲、牙齿）指甲、牙齿）二二氯氯二二苯苯二二氯乙烯氯乙烯二氯二苯三氯乙烷二氯二苯三氯乙烷脂肪组织脂肪组织黄曲霉素黄曲霉素食物原料食物原料体液体液有机溶剂有机溶剂有机溶剂有机溶剂呼出气呼出气几种体内剂量标志物几种体内剂量标志物26PPT课件“”效应生物学标记包包括括反反映映早早期期生生物物效效应应物物、结结构构和和(或或)功功能能改改变变及及疾疾病病三三类标志类标志早早早早期期期期效效效效应应应应生生生生物物物物学学学学标标标标志志志志：主主主主要要要要反反反反映映映映化化化化学学学学物物物物质质质质与与与与组组组组织织织织细细细细胞胞胞胞作作作作用后，在分子水平产生的改变。用后，在分子水平产生的改变。用后，在分子水平产生的改变。用后，在分子水平产生的改变。结结结结构构构构和和和和/或或或或功功功功能能能能改改改改变变变变效效效效应应应应生生生生物物物物学学学学标标标标志志志志：反反反反映映映映的的的的是是是是化化化化学学学学物物物物质造成的机体组织器官功能失调和形态学改变。质造成的机体组织器官功能失调和形态学改变。质造成的机体组织器官功能失调和形态学改变。质造成的机体组织器官功能失调和形态学改变。疾疾疾疾病病病病效效效效应应应应生生生生物物物物学学学学标标标标志志志志：与与与与化化化化学学学学物物物物质质质质导导导导致致致致机机机机体体体体出出出出现现现现的的的的亚亚亚亚临临临临床或临床表现密切相关，常用于疾病的筛选与诊断。床或临床表现密切相关，常用于疾病的筛选与诊断。床或临床表现密切相关，常用于疾病的筛选与诊断。床或临床表现密切相关，常用于疾病的筛选与诊断。机机体体中中可可测测出出的的生生化化、生生理理、行行为为或或其其他他改改变变,且且能能提提示示与与不不同同靶靶剂剂量量外外源源化化学学物物或或其其代代谢谢物物有有关关联联的健康有害效应的信息指标的健康有害效应的信息指标反反映映与与不不同同靶靶剂剂量量的的外外源源化化学学物物或或其其代代谢物有关联的对健康有害效应的信息。谢物有关联的对健康有害效应的信息。27PPT课件“”易感性生物学标志暴露暴露靶剂量靶剂量吸收剂量吸收剂量健康效应健康效应生物学效应生物学效应暴露标记暴露标记效应标记效应标记易感性标记易感性标记从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系反反映映机机体体先先天天具具有有或或后后天天获获得得的的对对暴暴露外源性物质产生反应的能力的指标露外源性物质产生反应的能力的指标可用以筛检易感人群可用以筛检易感人群,保护高危人群保护高危人群28PPT课件“”接触标志用于人群可接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平定量确定个体的暴露水平；效效应应标标志志可可将将人人体体暴暴露露与与环环境境引引起起的的疾疾病病提提供供联联系系，可可用用于于确确定定剂剂量量反反应应关关系系和和有有助助于于在在高高剂剂量量暴暴露露下下获获得得的的动动物物实实验验资资料料外外推推人人群群低低剂剂量量暴暴露露的的危危险险度度；易感性标志可易感性标志可鉴定易感个体和易感人群鉴定易感个体和易感人群，应在危险度评价和危险度管理中予以充分的考虑应在危险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。生物学标志的重要作用29PPT课件“”第二节 剂量、剂量量反应关系和剂量质反应关系剂量剂量效应和反应效应和反应剂量剂量-反应（效应）关系曲线反应（效应）关系曲线毒物兴奋效应毒物兴奋效应30PPT课件“”外剂量外剂量接接触触/暴暴露露剂剂量量:与与机机体体实实际际接接触触的的量量或或环环境境中中机机体体接接触触毒毒物物的的总总量量(可可以以是是单单次次接接触触或或某某浓浓度下一定时间的持续接触度下一定时间的持续接触)给给予予/潜潜在在剂剂量量:机机体体摄摄入入、吸吸收收或或应应用用于于皮皮肤肤的外源化学物的量的外源化学物的量应应用用剂剂量量:机机体体直直接接与与吸吸收收屏屏障障接接触触可可供供吸吸收收的量的量剂量（dose）是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素mg/kg体重，mg/m3空气，mg/L水等31PPT课件“”内剂量吸收剂量吸收剂量:已被机体吸收进入体内的量已被机体吸收进入体内的量送达剂量送达剂量:被吸收且可到达所关注的器官组织的部分被吸收且可到达所关注的器官组织的部分生物有效生物有效/靶剂量靶剂量:送达剂量中到达毒作用部位的部分送达剂量中到达毒作用部位的部分32PPT课件“”33PPT课件“”效应和反应l效应（量反应）效应（量反应）表表示示暴暴露露一一定定剂剂量量外外源源化化学学物物所所引引起起的的一一个个生物个体、器官或组织的生物学改变。生物个体、器官或组织的生物学改变。计计量量资资料料，有有强强度度和和性性质质的的差差别别呢呢，可可用用某某种测量数值表示。种测量数值表示。l反应（质反应）反应（质反应）暴暴露露在在某某一一化化学学物物的的群群体体中中，出出现现某某种种效效应应的个体在群体中所占比率。的个体在群体中所占比率。计计数数资资料料，无无强强度度的的差差别别，不不能能以以具具体体的的数数值表示，而只能定性区分。值表示，而只能定性区分。34PPT课件“”剂量-反应（效应）关系曲线剂量量反应关系剂量量反应关系（graded dose-response relationship）外源化学物作用于生物体的剂量与引起的外源化学物作用于生物体的剂量与引起的 生物学作用强度之间的关系。生物学作用强度之间的关系。剂量质反应关系剂量质反应关系（quantal dose-response relationship）外外源源化化学学物物作作用用于于生生物物体体的的剂剂量量与与引引起起的的生生物学作用发生率之间的关系。物学作用发生率之间的关系。两两种种关关系系的的存存在在被被视视为为受受试试物物与与机机体损伤之间存在体损伤之间存在因果关系的证据。因果关系的证据。35PPT课件“”剂量-反应曲线 对称对称S形曲线形曲线S形曲线形曲线 非对称非对称S形曲线形曲线直直线线双曲线双曲线36PPT课件“”37PPT课件“”毒物兴奋效应低浓度暴露的生物效应低浓度暴露的生物效应U型曲线通常被称为毒物兴奋性剂量型曲线通常被称为毒物兴奋性剂量-反应曲线反应曲线在低剂量条件下表现为适当的刺激（兴奋）反应在低剂量条件下表现为适当的刺激（兴奋）反应在高剂量条件下表现为抑制作用在高剂量条件下表现为抑制作用这这种种兴兴奋奋作作用用通通常常在在最最初初的的抑抑制制性性反反应应之之后后，表表现现为为对动态平衡破坏后的一种适度补偿。对动态平衡破坏后的一种适度补偿。38PPT课件“”39PPT课件“”第三节 毒性参数和安全限值毒性大小描述参数毒性大小描述参数毒性特征描述参数毒性特征描述参数安全限值安全限值40PPT课件“”毒性大小描述参数毒性的毒性的描述方法描述方法比较比较相同剂量相同剂量外源化学物引起的毒作用强度外源化学物引起的毒作用强度 比较引起比较引起相同的毒作用相同的毒作用的外源化学物剂量的外源化学物剂量 毒性大小毒性大小参数参数毒毒性性上上限限参参数数（在在急急性性毒毒性性试试验验中中以以死死亡亡为为终点的各项毒性参数）终点的各项毒性参数）毒毒性性下下限限参参数数（有有害害作作用用阈阈剂剂量量及及最最大大未未观观察到有害作用剂量）察到有害作用剂量）41PPT课件“”毒性上限参数绝对致死量绝对致死量或浓度或浓度(LD100或或LC100)半数致死剂量半数致死剂量或浓度或浓度(LD50或或LC50)最小致死剂量最小致死剂量或浓度或浓度(MLD,LD01或或MLC,LC01)最大耐受剂量最大耐受剂量或浓度或浓度(MTD,LD0或或MTC,LC0)致死剂量或浓度致死剂量或浓度急急性性毒毒性性试试验验中中外外源源化化学学物物引引起起受试实验动物死亡的剂量或浓度。受试实验动物死亡的剂量或浓度。42PPT课件“”致死剂量LD100或或LC100：引引起起一一组组受受试试实实验验动动物物全全部部死死亡亡的最低剂量或浓度。的最低剂量或浓度。LD50或或LC50：引引起起一一组组受受试试实实验验动动物物半半数数死死亡亡的剂量或浓度。的剂量或浓度。MLD，LD01或或MLC，LC01：一一组组受受试试实实验验动动物物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。MTD，LD0或或MTC，LC0：一一组组受受试试实实验验动动物物中中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。不引起动物死亡的最大剂量或浓度。43PPT课件“”毒性下限参数观察到最小有害作用剂量（观察到最小有害作用剂量（LOAEL）未观察到有害作用剂量（未观察到有害作用剂量（NOAEL）阈剂量（阈剂量（threshold dose）基准剂量（基准剂量（BMD）44PPT课件“”LOAEL：在在规规定定的的暴暴露露条条件件下下，外外源源化化学学物物引引起机体某种有害作用的最低剂量或浓度。起机体某种有害作用的最低剂量或浓度。NOAEL：在在规规定定的的暴暴露露条条件件下下，外外源源化化学学物物不不引起机体可检测到有害作用的最高剂量或浓度。引起机体可检测到有害作用的最高剂量或浓度。阈阈剂剂量量：外外源源化化学学物物引引起起生生物物体体某某种种非非致致死死性性有害作用的最小剂量或浓度。有害作用的最小剂量或浓度。BMD：外外源源化化学学物物导导致致少少量量个个体体出出现现特特点点算算好好作用的剂量的作用的剂量的95%可信区间下限值。可信区间下限值。45PPT课件“”各种毒性参数和安全限值的剂量轴各种毒性参数和安全限值的剂量轴安安全全限限值值/VSDNOEL阈阈LOELNOAEL阈阈LOAELNOAEL阈阈LOAELLD0LD1LD50LD100慢性慢性急性急性低低高高46PPT课件“”毒性特征描述参数毒作用带毒作用带药物的治疗指数和安全范围药物的治疗指数和安全范围暴露范围和安全范围暴露范围和安全范围强度和效能强度和效能剂量剂量-反应关系曲线斜率反应关系曲线斜率47PPT课件“”毒作用带（toxic effect zone）表示化学物质毒作用特点的参数表示化学物质毒作用特点的参数急性毒作用带急性毒作用带(Zac)：Zac=LD50/Limac小，说明引起死亡的危险性大；小，说明引起死亡的危险性大；大，说明引起死亡的危险性小。大，说明引起死亡的危险性小。慢性毒作用带慢性毒作用带(Zch)：Zch=Limac/Limch大，说明发生慢性中毒的危险性大；大，说明发生慢性中毒的危险性大；小，则说明发生慢性中毒的危险性小。小，则说明发生慢性中毒的危险性小。48PPT课件“”药物的治疗指数和安全范围治疗指数（治疗指数（therapeutic index，TI）TI=LD50/ED50未考虑药物疗效和毒效应剂量未考虑药物疗效和毒效应剂量-反应关系斜率反应关系斜率TI越大，安全性越高越大，安全性越高安全范围（安全范围（margin of safety，MOS）MOS=LD01/ED99用用于于单单次次给给药药，不不用用于于多多次次重重复复给给药药或或无无有有益益作用的化学物作用的化学物药物的药物的TI和和MOSdED50和和ED99都是反应率都是反应率49PPT课件“”暴露范围和安全范围暴露范围暴露范围（margin of exposure，MOE）MOE=NOAEL/人群暴露量人群暴露量越大，表示发生有害作用危险性小越大，表示发生有害作用危险性小安全范围安全范围（margin of safety，MOS）MOS=人群暴露量人群暴露量/安全限值安全限值越大，表示发生有害作用危险性大越大，表示发生有害作用危险性大安全范围、暴露范围和毒作用范围的关系：安全范围、暴露范围和毒作用范围的关系：安全限值安全限值或或VSD人群暴露人群暴露量估计值量估计值NOAEL慢性慢性NOAEL急性急性LD50低低高高安全范围安全范围暴露范围暴露范围慢性毒作慢性毒作用范围用范围急性毒作急性毒作用范围用范围50PPT课件“”强度和效能对对于于剂剂量量-效效应应关关系系研研究究，可可用用强强度度和和效效能能比比较较化学物之间的毒作用。化学物之间的毒作用。强度强度（potency）：相等效应时剂量的差别）：相等效应时剂量的差别效效能能（efficacy）：引引起起的的最最大大效效应应的的差差别别，用用最大效应（最大效应（Emax）表示。）表示。取取决决于于化化学学物物本本身身的的内内在在活活性性和和药药理理作作用用或或毒毒作用的特点。作用的特点。51PPT课件“”安全限值安全限值安全限值=NOAEL/安全系数安全系数动物试验结果外推到人通常有三种基本的方法动物试验结果外推到人通常有三种基本的方法 利用不确定系数利用不确定系数(安全系数安全系数)；利用药物动力学外推利用药物动力学外推利用数学模型。利用数学模型。为为保保护护人人群群健健康康，对对生生活活和和生生产产环环境境和和各各种种介介质质中中与与人人群群身身体体健健康康有有关关的的各各种种因因素素所规定的浓度和暴露时间的限值性量值。所规定的浓度和暴露时间的限值性量值。52PPT课件“”不确定系数和安全系数不确定系数和安全系数(UF,safety factor,SF)不确定系数不确定系数100倍倍物种间差异物种间差异10倍倍个体间差异个体间差异10倍倍毒效学毒效学100.4（2.5）毒动学毒动学100.6（4.0）毒效学毒效学100.5（3.2）毒动学毒动学100.5（3.2）100倍不确定系数（安全系数）的构成（倍不确定系数（安全系数）的构成（Renwick,1993）53PPT课件“”常见的安全限值每日容许摄人量每日容许摄人量(ADI)最高容许浓度最高容许浓度(MAC)参考剂量参考剂量(RfD)参考浓度参考浓度(RfC)可耐受摄入量可耐受摄入量(TI)54PPT课件“”每日容许摄人量(ADI)人人类类终终生生每每日日由由外外环环境境摄摄入入某某一一化化学学物物质质后对机体不产生任何可测量危害的剂量。后对机体不产生任何可测量危害的剂量。最高容许浓度最高容许浓度(MAC)某某一一化化学学物物质质可可以以在在环环境境中中存存在在而而不不致致对对人体造成任何损害作用的浓度。人体造成任何损害作用的浓度。对对无无阈阈值值的的外外源源化化学学物物在在零零以以上上的的任任何何剂剂量量，都都是是不不安全的。对此类化学物只能隐忍实际安全剂量安全的。对此类化学物只能隐忍实际安全剂量VSD.55PPT课件“”56PPT课件“”2024/7/457适应（adaptation）是机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。抗性（resistance）用于一个群体对于应激原化学物反应的遗传机构改变，以致与未暴露的群体相比有更多的个体对该化学物不易感性。耐受（tolerance）对个体是指获得对某种化学物毒作用的抗性，通常是早先暴露的结果，导致对该化学物毒作用反应性降低的状态。57PPT课件