革兰阴性杆菌感染诊治策略州)课件

革兰阴性菌感染诊治策略革兰阴性菌感染诊治策略浙江大学医学院附属邵逸夫医院浙江大学医学院附属邵逸夫医院感染科感染科 俞云松俞云松革兰阴性菌感染诊治策略浙江大学医学院附属邵逸夫医院抗感染治疗的种类抗感染治疗的种类经验性治疗：经验性治疗：根据病史、症状、体根据病史、症状、体征及实验室检查，得出初步诊断，评征及实验室检查，得出初步诊断，评估可能病原体和耐药性后，病情评估估可能病原体和耐药性后，病情评估后使用抗菌药物。后使用抗菌药物。目标治疗：目标治疗：感染部位、病原菌及药感染部位、病原菌及药敏已明确，针对性地使用抗菌药物。敏已明确，针对性地使用抗菌药物。尽一切可能将经验治疗转为目标治疗尽一切可能将经验治疗转为目标治疗抗感染治疗的种类经验性治疗：根据病史、症状、体征及实验室检查合适的抗菌药物选择合适的抗菌药物选择Matches antibiotic sensitivities of the organism to the antibiotic used（所选的抗菌药物对病原菌（所选的抗菌药物对病原菌敏感敏感）正确的时机、剂量和给药途径正确的时机、剂量和给药途径-确保感染部位达到确保感染部位达到有效浓度有效浓度Choose an appropriate initial antibiotic therapy (起始治疗恰当）起始治疗恰当）Use optimal dosing(PD profiling)（合适的剂量合适的剂量，PK/PD）-MICSelect correct route of administration to ensure antibiotic penetration at site of infection （合适给药途径合适给药途径）ATS/IDSAGuidelines.Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416.恰当的初始抗感染治疗恰当的初始抗感染治疗恰当的初始抗感染治疗恰当的初始抗感染治疗合适的抗菌药物选择ATS/IDSAGuidelines.1.Kollef MH,1.Kollef MH,et alet al.Chest.1998;113:412-20.Chest.1998;113:412-20.2.Kollef MH,et al.Chest.1999;115:462-74.2.Kollef MH,et al.Chest.1999;115:462-74.重症感染重症感染初始不适当抗菌治疗将导致病死率初始不适当抗菌治疗将导致病死率显著提高显著提高42.042.017.717.7P P0.0010.001危重危重患者患者 2病死率病死率(%)(%)60.860.833.333.30 01010202030304040505060607070P P0.00114(14天天)入住入住ICUICU插管插管(如尿路插管、中心静如尿路插管、中心静脉插管、经鼻胃管脉插管、经鼻胃管)机械通气机械通气既往接受抗菌治疗既往接受抗菌治疗尤其与既往尤其与既往接受头孢菌素或接受头孢菌素或青霉素治疗青霉素治疗相关相关碳青霉烯耐药肠杆菌感染碳青霉烯耐药肠杆菌感染意识障碍意识障碍入院时，入院时，基础功能差基础功能差(肾功能肾功能不全不全)；伴有相关基础疾病伴有相关基础疾病(如神经系统疾病如神经系统疾病,糖尿病糖尿病)先前接受碳青霉烯类治疗先前接受碳青霉烯类治疗MDRMDR鲍曼不动杆菌感染鲍曼不动杆菌感染鲍曼不动杆菌定植；过度碳鲍曼不动杆菌定植；过度碳青霉烯类使用青霉烯类使用MDRMDR铜绿假单胞菌感染铜绿假单胞菌感染住院时间更长，多住院时间更长，多2020天天化疗、皮质激素治疗、外科化疗、皮质激素治疗、外科引流、全身营养、粒细胞缺引流、全身营养、粒细胞缺乏乏(粒细胞计数粒细胞计数500/mm14天)尤其浙江大学医学院邵逸夫医院Crit Care Med,2013;41(2):580-6372012严重脓毒血症和感染性休克指南严重脓毒血症和感染性休克指南 2004，2008年指南基础上修订年指南基础上修订Crit Care Med,2013;41(2):58浙江大学医学院邵逸夫医院脓毒症指南病情严重程度分级脓毒症指南病情严重程度分级sepsis：感染（确：感染（确诊或或拟诊）存在且合并）存在且合并全身感染表全身感染表现severe sepsis：sepsis+继发于感染的急性于感染的急性器官功能不全或器官功能不全或组织低灌注低灌注septic shock：severe sepsis+液体复液体复苏不不能改善的持能改善的持续低血低血压脓毒症指南病情严重程度分级sepsis：感染（确诊或拟诊）存浙江大学医学院邵逸夫医院18Sepsis诊断依据诊断依据1.一般变量一般变量体温体温38.3或或90气急气急精神状态改变精神状态改变显著浮肿或液体正平衡显著浮肿或液体正平衡（20ml/kg/24h）无糖尿病病人高血糖无糖尿病病人高血糖（7.7mmol/l）2.炎症变量炎症变量WBC增多或减少（增多或减少（12000/ul或或10%CRP2倍以上倍以上PCT2倍以上倍以上3.血流动力学变量血流动力学变量低动脉压：低动脉压：SBP90mmHg，MAP40mmHg4.器官功能障碍变量器官功能障碍变量低氧血症低氧血症PaO2/FiO2300急性少尿（急性少尿（2h液体复苏后尿量液体复苏后尿量44.2umol/l凝血功能异常（凝血功能异常（INR1.5或或APTT60s肠梗阻（无肠鸣音）肠梗阻（无肠鸣音）血小板减少（血小板减少（70umol/L）5.组织灌注变量组织灌注变量高乳酸血症（高乳酸血症（1mmol/L）毛细血管再灌注下降毛细血管再灌注下降Crit Care Med.2013 Feb;41(2):580-637.18Sepsis诊断依据一般变量血流动力学变量Crit Ca浙江大学医学院邵逸夫医院Severe sepsis定定义：sepsis导致的致的组织低灌注或器官功能障碍（以下低灌注或器官功能障碍（以下任一条由感染任一条由感染导致）致）vSepsis导致的低血致的低血压：SBP90mmHg，MAP40mmHgv乳酸升高乳酸升高v少尿：少尿：2h液体复液体复苏后尿量后尿量0.5ml/kg/hv急性肺急性肺损伤（无肺炎）：（无肺炎）：PaO2/FiO2250v急性肺急性肺损伤（肺炎）：（肺炎）：PaO2/FiO2176.8umol/lvTB34.2umol/Lv血小板血小板1.5Severe sepsis定义：sepsis导致的组织低灌注浙江大学医学院邵逸夫医院20重症脓毒症及脓毒性休克重症脓毒症及脓毒性休克severe sepsis：sepsis+继发于感染的急性于感染的急性器官功能不全或器官功能不全或组织低灌注低灌注septic shock：severe sepsis+液体复液体复苏不不能改善的持能改善的持续低血低血压Crit Care Med,2013;41(2):580-63720重症脓毒症及脓毒性休克severe sepsis：sep社区革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌社区革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌75%Antimicrob Agents Chemother.2006 Jan;50(1):374-8.社区革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌75%Antimicrob 浙江大学医学院附属邵逸夫医院浙江大学医学院附属邵逸夫医院22医院革兰阴性菌感染肠杆菌科细医院革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌占菌占60%左右左右94.97 95.96 97.43CHINET 2010-201222医院革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌占60%左右94.97 肠杆菌科细菌肠杆菌科细菌 最需关注的最需关注的-内酰胺酶是内酰胺酶是ESBLs ESBLs是肠杆菌科细菌最重要的耐药机制是肠杆菌科细菌最重要的耐药机制超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶(ESBLs)高产头孢菌素酶高产头孢菌素酶(AmpC酶酶)极少数菌株产碳青霉烯酶极少数菌株产碳青霉烯酶 (碳青霉烯酶碳青霉烯酶KPC)MDRXDR or PDR肠杆菌科细菌超广谱-内酰胺酶(ESBLs)MDRXDRoESBLs an emerging problemGlasswell et al,Healthcare-associated Infection and Antimicrobial Resistance Dept&Antimicrobial Resistance Monitoring and Reference Laboratory,Health Protection Agency,Colindale,LondonESBLsanemergingproblemGl大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBLs发生率发生率SMART,2002-2012,IAI,ChinaDatanotpublished北京协和医院杨启文教授提供北京协和医院杨启文教授提供大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBLs发生率SMART,大肠埃希菌大肠埃希菌ESBLs发生率发生率(HA vs CA)P0.001P=0.001北京协和医院杨启文教授提供北京协和医院杨启文教授提供大肠埃希菌ESBLs发生率(HAvsCA)P0.001肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌ESBLs发生率发生率(HA vs CA)2222280706050403020100K.pneumoniae(All)K.pneumoniae(HA)K.pneumoniae(CA)P=0.177P=0.404P=0.181北京协和医院杨启文教授提供北京协和医院杨启文教授提供肺炎克雷伯菌ESBLs发生率(HAvsCA)P=0.17血流感染来源菌株ESBLs阳性率社区大社区大肠肠院内大院内大肠肠社区肺克社区肺克院内肺克院内肺克01020304050607060.661.5215.7940.54（%）(中国血流感染流调中国血流感染流调)血流感染来源菌株ESBLs阳性率（%）(中国血流感染流调)中国院内肠杆菌科细菌中国院内肠杆菌科细菌ESBLs检出率高检出率高中国院内肠杆菌科细菌ESBLs检出率高产产ESBLs菌株血行感染死亡率显著增加菌株血行感染死亡率显著增加（Meta分析）分析）产产ESBLsESBLs菌株与不菌株与不产产ESBLsESBLs菌株血行菌株血行感染死亡率比较的感染死亡率比较的MetaMeta分析分析包括包括1616个研究个研究产产ESBLsESBLs菌株菌菌株菌血症死亡率显血症死亡率显著增加著增加(pooled RR 1.85,95%CI 1.392.47,P=128=64=8=16=32=256=81111=128=64=8=16=3296=810.2513=128=64=8=16=32=256=80.750.2514=12816=8=16=32=256=80.750.2515=12832=8=16=32=256=80.750.2516=128=64=8=16=32=256=80.750.2521=128=64=8=16=32=256=80.750.25636416=841.52440.50.3876=128=64=8=16=32=256=810.577=12816=88448110.3878=128=64=8=16832=80.50.3879=128=64=8=16=32=256=80.50.3880=128=64=8=16=32=256=810.581=1288=8=16=32=256420.590=128=64=8=16=32=256=820.7591=128=64=8=16=32=256=80.750.2592=128=64=8=16=32=256=80.50.2593=128=64=8=16=32=256=810.1996=128=64=8=16=32=256=80.750.38142=128=64=8=160.3832=80.750.38151=128=64=8=16=32=256=810.38152=128=64=8=16=32=256=80.50.25153=12816=84=32=256410.251576416=844=256=820.75158=128=64=8=168=25610.190.125159=128=64=8=16=32=256=810.526株产KPC-2碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的MIC值（mg/L）IsolateTZPCAZETPIPMMEMCPS2/1LE多粘菌素多粘菌素B治疗碳青霉烯类抗生素耐药的肺炎克雷伯菌感染后治疗碳青霉烯类抗生素耐药的肺炎克雷伯菌感染后引起多粘菌素引起多粘菌素B敏感性下降的报道（美国纽约）敏感性下降的报道（美国纽约）JCM.2009,47(5):1611-12产KPC菌株的临床治疗多粘菌素B治疗碳青霉烯类抗生素耐药的肺炎克雷伯菌感染后引起多 Hirsch等回顾分析等回顾分析15项有关产项有关产KPC菌株感染治疗研菌株感染治疗研究报告（共含究报告（共含55位病人）结果：位病人）结果：治疗方案治疗方案成功率成功率氨基糖苷类联合治疗75%多粘菌素联合治疗多粘菌素联合治疗73%替加环素71%碳青霉烯单一治疗40%多粘菌素单一治疗多粘菌素单一治疗14%Elizabeth B.Hirsch,J.Antimicrob.Chemother.(2010)65(6):1119-1125.Hirsch等回顾分析15项有关产KPC菌株感染治疗浙江大学医学院附属第一医院呼吸科替加环素的药代参数和药敏折点参数100mgonce50mgq12hCmax（g/mL,30min)0.87Cmax（g/mL,60min)0.63AUC0-24h(g.h/mL)4.70Cmin（g/mL）0.13t1/2(h)42.4CL(L/h)23.8CLr(mL/min)51.0V(L)639病原体SIR金黄色葡萄球菌0.5肺炎链球菌0.06其他链球菌0.25肠球菌0.25肠杆菌科细菌248流感嗜血杆菌0.25厌氧菌4不动杆菌Clin Infect Dis 2005;41:S30314.J Antimicrob Chemother 2005;56:47080.替加环素的药代参数和药敏折点参数100mgonceCmaxClinicalInfectiousDiseases2008;46:56770Pretherapy minimum inhibitory concentration values for tigecycline predicted clinical success.ClinicalInfectiousDiseases2抗菌抗菌药物物肺炎克雷伯菌（肺炎克雷伯菌（40株）株）产酸克雷酸克雷伯伯(1株株)阴沟阴沟肠杆菌杆菌(1株株)弗氏枸椽酸（弗氏枸椽酸（1株）株）MIC范范围MIC50MIC90亚胺培南胺培南4-2563225643232美洛培南美洛培南16-2563225683232厄他培南厄他培南16-25632256163232头孢吡吡肟2-25612825664256128头孢他他啶32-25625625612825632头孢噻肟64-25625625625625696氨曲南氨曲南128-256256256256256256头孢西丁西丁16-256128256256256256哌拉西林拉西林256256256256256256哌拉西林拉西林/三三唑巴坦巴坦128-256256256256256256头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦32-256256256256256256环丙沙星丙沙星8-25632256323232TMP/SMZ0.25-323232323232阿米卡星阿米卡星2-256425622562多粘菌素多粘菌素B0.5-41220.51多粘菌素多粘菌素E0.5-20.5110.51替加替加环素素0.5-212242 43株产KPC2菌株抗菌药物敏感性抗菌药物肺炎克雷伯菌（40株）产酸克雷伯(1株)阴沟肠杆菌(替加环素剂量提高，PTA*也随之升高治疗cSSSI*患者：MIC=0.5mg/L，50mg，q12h给药和100mg，q12h给药的PTA值分别为0%和67.98%*PTA：目标达成率；cSSSI：复杂性皮肤感染；cIAI：复杂性腹腔感染cSSSI患者cIAI患者治疗cIAI*患者：MIC=1mg/L，50mg，q12h给药和100mg，q12h给药的PTA值分别为12.93%和96.6%一项药代动力学研究，评估目前常用的替加环素剂量PK/PD特性XieJ,etal.IntJInfectDis.2013Oct24.pii:S1201-9712(13)00300-7.替加环素剂量提高，PTA*也随之升高治疗cSSSI*患者：M百分比(%)治疗重症患者，大剂量替加环素疗效更优治疗重症感染患者，大剂量替加环素的细菌清除率(主要为MDR鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌)和临床治愈率高于常规剂量2009年6月-2012年5月间进行的一项研究，观察应用大剂量替加环素治疗ICU重症感染患者疗效是否更优，研究共纳入100例重症感染患者。MDR鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌是主要致病菌CritCare.2013;17Suppl2P1-545.百分比(%)治疗重症患者，大剂量替加环素疗效更优治疗重症感染浙江大学医学院附属邵逸夫医院浙江大学医学院附属邵逸夫医院替加环素：时间依赖性替加环素：时间依赖性,长长PAEPAE抗菌药物类别PK/PD PK/PD 参数药物时间依赖性(短PAE)PAE)T MIC T MIC-内酰胺类、红霉素、克林霉素时间依赖性(长PAE)PAE)AUC/MICAUC/MIC替加环素、万古霉素、阿奇霉素噁唑烷酮类、四环素类、氟康唑浓度依赖性AUC/MIC AUC/MIC 或Cmax/Cmax/MIC MIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮、甲硝唑、两性霉素替加环素：时间依赖性,长PAE抗菌药物类别PK/PD 参数浙江大学医学院附属邵逸夫医院浙江大学医学院附属邵逸夫医院CodeCodeBreakpointsBreakpointsNumberNumber%R%R%I%I%S%SMIC50MIC50MIC90MIC90AMKAMKS=64 S=64 242471710 02929 G256 G256 G256 G256AMKAMK联合联合IMPIMPS=64 S=64 24244 48 888881 13232IPMIPMS=16 S=16 24243333131354544 4128128IPMIPM联合联合AMKAMKS=16 S=16 24241717171767671 16464AMCAMCS=32 S=32 24241001000 00 0256256 G256 G256AMCAMC联合联合CAZCAZS=32 S=32 2424888813130 06464 G256 G256CAZCAZS=32 S=32 2424838317170 0128128256256CAZCAZ联合联合AMCAMCS=32 S=32 24246363171721213232128128AMCAMCS=32 S=32 24241001000 00 0 G256 G256 G256 G256AMCAMC联合联合FEPFEPS=32 S=32 2424797921210 06464 G256 G256FEPFEPS=32 S=32 24244242292929291616256256FEPFEP联合联合AMCAMCS=32 S=32 24241717131371714 46464体外联合药敏结果体外联合药敏结果CodeBreakpointsNumber%R%I%SMIC浙江大学医学院附属邵逸夫医院浙江大学医学院附属邵逸夫医院联合治疗较单药治疗显著降低联合治疗较单药治疗显著降低CPKP血流感染患者死亡率达血流感染患者死亡率达44.5%28天死亡率天死亡率单药治治疗联合治合治疗多粘菌素多粘菌素B/替加替加环素素+碳青霉碳青霉烯类0%10%20%30%40%50%60%70%57.8%13.3%12.5%P=0.0144.5%对41名CPKP血流感染的回顾性队列研究显示：联合治疗较单药治疗显著降低患者的28天死亡率，多粘菌素或替加环素+碳青霉烯类的联合方案最常用，该组患者死亡率仅为12.5%QureshiZA,etal.AntimicrobAgentsChemother.2012;56(4):2108-13.11/192/151/8联合治疗较单药治疗显著降低CPKP血流感染患者死亡率达44Pseudomonas aeruginosa Infections院内感染重要致病菌！院内感染重要致病菌！PseudomonasaeruginosaInfecti铜绿假单胞菌感染在呼吸系统感染中更为突出我国数据铜绿假单胞菌是院内获得性肺炎第二位致病菌，铜绿假单胞菌是院内获得性肺炎第二位致病菌，检出率高达检出率高达20.87%20.87%一项多中心、前瞻性调查研究。共收集2008年8月-2010年12月全国16家大型教学医院呼吸科病房和RICU所有确诊院内获得性肺炎临床分离菌，分析院内获得性肺炎致病原总体分布及耐药情况http:/ 致致 的的 社社 区区 获获 得得 性性 肺肺 炎炎（Community-acquired Community-acquired pneumoniapneumonia，CAPCAP）非非常常少少见见，在在美美国国CAPCAP中中PAPA的的分分离离率率仅仅有有0.9%1.9%0.9%1.9%，中中国国的的流流行行病病学学调调查资料结果类似，只有查资料结果类似，只有1.0%1.0%CARESCARES中中HAPHAP（20112011年年）PAPA的的分分离离率率为为22.9%22.9%，居第居第2 2位位铜绿假单胞菌感染在呼吸系统感染中更为突出我国数据铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌血行感染危险因素铜绿假单胞菌血行感染危险因素高危因素：高危因素：严重的粒细胞减少严重的粒细胞减少及粘膜溃疡形成，及粘膜溃疡形成，如如血液系统恶性肿瘤血液系统恶性肿瘤化疗化疗器官移植器官移植其他相关因素：其他相关因素：糖尿病糖尿病免疫球蛋白缺乏免疫球蛋白缺乏严重烧伤严重烧伤激素应用激素应用手术手术侵袭性装置的植入侵袭性装置的植入 ClinicalMicrobiologyandInfection,Volume11Supplement4,2005铜绿假单胞菌血行感染危险因素高危因素：其他相关因素：Climic0.032 mic0.064 mic0.125 mic0.5mic2mic4mic8mic16mic32mic64mic128mic25600.050.10.150.20.250.3头孢哌酮头孢哌酮：舒巴坦：舒巴坦=2：1头孢哌酮：舒巴坦=2：1铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌MIC分布比例分布比例按照头孢哌酮计算按照头孢哌酮计算MIC分布分布铜绿假单胞菌MIC分布比例按照头孢哌酮计算MIC分布 2008 CMSS Data on fileCMSS4个年度对个年度对2573株肠杆菌科细菌株肠杆菌科细菌MICMIC Distribution to Two Carbapenems of P.aeruginosa from 23 U.S.Hospitals(n=652)2008CMSSDataonfileC抗菌药物的选择抗菌药物的选择对于分离菌为非MDR-PA的下呼吸道感染患者，如果一般情况较好，没有明显基础疾病，可以采用单药治疗.通常采用-内酰胺类抗生素，如酶抑制剂复合制剂（哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦），头孢菌素类（头孢他啶、头孢吡肟），碳青酶烯类（美罗培南、亚胺培南），且应经静脉给药，并给予充分的剂量。抗菌药物的选择对于分离菌为非MDR-PA的下呼吸道感染患者，抗菌药物的选择抗菌药物的选择氟喹诺酮类和氨基糖苷类主要作为联合用药，或内酰胺类抗生素过敏时使用。对于分离菌为非MDR-PA但有基础疾病或存在PA感染危险因素的下呼吸道感染患者，需要根据其具体情况决定，通常轻症患者可以采用单药治疗，但应避免近期内患者曾经使用过的药物.重症患者常常需要联合治疗。耐药PA感染患者初始就应该采用联合治疗。抗菌药物的选择氟喹诺酮类和氨基糖苷类主要作为联合用药，或内不动杆菌属细菌是不发酵糖的革兰阴性球杆菌至少可分4545个个基因组其中至少其中至少3232个已命名个已命名：鲍曼不动杆菌（A.baumanii）醋酸钙不动杆菌（A.calcoacelicus）医院不动杆菌（A.nosocomialis）琼氏不动杆菌（A.junii）洛菲不动杆菌（A.lwoffii）溶血性不动杆菌（A.haemolyticus）A.baumanniiA.gerneriA.kookiiA.rudisA.baylyiA.guillouiaeA.lwoffiiA.schindleriA.beijerinckiiA.grimontiiA.nectarisA.soliA.bereziniaeA.gyllenbergiiA.nosocomialisA.tandoiiA.boissieriA.haemolyticusA.parvusA.tjernbergiaeA.bouvetiiA.indicusA.pittiiA.towneriA.brisouiiA.johnsoniiA.puyangensisA.ursingiiA.calcoaceticusA.juniiA.radioresistensA.venetianus不动杆菌属细菌是不发A.baumanniiA.gerne浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科多重耐药鲍曼不动杆菌所致脑膜炎快速增加The Lancet Infectious Disease.2009(9):245-255.2010年年CHINET监测脑脊液培养菌第一位：不动杆菌！监测脑脊液培养菌第一位：不动杆菌！高危因素：手术或外伤、留置引流管高危因素：手术或外伤、留置引流管多重耐药鲍曼不动杆菌所致脑膜炎快速增加The Lancet 病原学诊断病原学诊断采集血液、脑脊液等体液标本时，应严格皮肤消毒、采集血液、脑脊液等体液标本时，应严格皮肤消毒、避免污染避免污染临床微生物实验室要严格把握痰标本的质量临床微生物实验室要严格把握痰标本的质量呼吸道标本半定量、定量培养能够为临床提供重要呼吸道标本半定量、定量培养能够为临床提供重要参考价值参考价值鲍曼不动杆菌皮肤感染取样：鲍曼不动杆菌皮肤感染取样：浅表、开放性脓庖和创口感染浅表、开放性脓庖和创口感染:清创后，使用拭子在创口涂抹清创后，使用拭子在创口涂抹蜂窝织炎和丹毒：穿刺针抽吸组织取样蜂窝织炎和丹毒：穿刺针抽吸组织取样复杂性皮肤软组织感染：取深层组织进行培养复杂性皮肤软组织感染：取深层组织进行培养病原学诊断采集血液、脑脊液等体液标本时，应严格皮肤消毒、避免标本质量评估痰涂片标本质量评估痰涂片低倍镜下观察低倍镜下观察20-40个视野，合格痰标本个视野，合格痰标本 上皮细胞上皮细胞25个个/低倍视野低倍视野标本质量评估痰涂片低倍镜下观察20-40个视野，合格痰标本革兰染色见大量的白细胞，并见白细胞吞噬或革兰染色见大量的白细胞，并见白细胞吞噬或伴行大量形态一致的细菌伴行大量形态一致的细菌培养生长大量非上呼吸道正常菌，其菌体形态培养生长大量非上呼吸道正常菌，其菌体形态与痰涂片所见一致与痰涂片所见一致痰涂片镜检结果与痰培养结果一致，结合临床痰涂片镜检结果与痰培养结果一致，结合临床诊断，可判断为病原菌。诊断，可判断为病原菌。痰涂片和培养结果的判定痰涂片和培养结果的判定革兰染色见大量的白细胞，并见白细胞吞噬或伴行大量形态一致的细鲍曼不动杆菌感染鲍曼不动杆菌感染鲍曼不动杆菌感染涂片染色未见细菌涂片染色未见细菌培养见中量鲍曼不动杆菌，培养见中量鲍曼不动杆菌，应考虑定植或污染应考虑定植或污染涂片染色未见细菌培养见中量鲍曼不动杆菌，应考虑定植或污染定植定植or感染？感染？VAP细菌学标准细菌学标准u侵入性：侵入性：防污染样本毛刷防污染样本毛刷 (PSB)(PSB)肺泡灌洗液肺泡灌洗液（BALBAL）u非侵入性：非侵入性：气管内吸出物气管内吸出物定量培养定量培养 (QEA)(QEA)Chest 2002;122;662-668定植or感染？VAP细菌学标准侵入性：Chest200浙江大学医学院附属邵逸夫医院浙江大学医学院附属邵逸夫医院不动杆菌感染的药物选择不动杆菌感染的药物选择舒巴坦及含舒巴坦的舒巴坦及含舒巴坦的内内酰胺胺类抗生素的复合制抗生素的复合制剂碳青霉碳青霉烯类抗生素抗生素多粘菌素多粘菌素替加替加环素素四四环素素类抗菌抗菌药物物氨基糖苷氨基糖苷类抗生素抗生素其他（磷霉素等）其他（磷霉素等）不动杆菌感染的药物选择舒巴坦及含舒巴坦的内酰胺类抗生素的复浙江大学医学院附属邵逸夫医院浙江大学医学院附属邵逸夫医院根据药敏选含舒巴坦合剂或碳青霉烯类等敏感药物根据药敏选含舒巴坦合剂或碳青霉烯类等敏感药物敏感的敏感的内酰胺类或其他抗菌药物内酰胺类或其他抗菌药物鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的治疗选择鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的治疗选择含含舒巴坦合剂或舒巴坦、多粘菌素或替加环素舒巴坦合剂或舒巴坦、多粘菌素或替加环素为基础的联合治疗为基础的联合治疗2011年年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识草案草案鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗方案鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗方案鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗方案鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗方案根据药敏选含舒巴坦合剂或碳青霉烯类等敏感药物多重耐药(MDR浙江大学医学院附属邵逸夫医院浙江大学医学院附属邵逸夫医院142株鲍曼不动杆菌的抗生素耐药株鲍曼不动杆菌的抗生素耐药率率耐药率(%)刘又宁教授刘又宁教授HAP调查调查142株鲍曼不动杆菌的抗生素耐药率耐药率(%)刘又宁教授HA浙江大学医学院附属邵逸夫医院浙江大学医学院附属邵逸夫医院MDR/XDRMDR/XDR不动杆菌不动杆菌-联合方案联合方案病原菌病原菌治疗方案主体治疗方案主体联合用药联合用药XDR-AB以舒巴坦为主以舒巴坦为主米诺环素或多西环素、多粘菌素、氨基糖苷、米诺环素或多西环素、多粘菌素、氨基糖苷、碳青霉烯，其中之一碳青霉烯，其中之一以多粘菌素为主以多粘菌素为主舒巴坦制剂、碳青霉烯，其中之一舒巴坦制剂、碳青霉烯，其中之一以以替加环素为替加环素为主主舒巴坦制剂、碳青霉烯、多粘菌素、氨基糖舒巴坦制剂、碳青霉烯、多粘菌素、氨基糖苷、喹诺酮类，其中之一苷、喹诺酮类，其中之一MDR-AB根据药敏选用舒巴坦制剂或碳青霉烯类，根据药敏选用舒巴坦制剂或碳青霉烯类，可以联合使用氨基糖苷类或者氟喹诺酮类可以联合使用氨基糖苷类或者氟喹诺酮类中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志 2012,92(2):76-852012,92(2):76-85MDR/XDR不动杆菌-联合方案病原菌治疗方案主体联合用药浙江大学医学院附属邵逸夫医院浙江大学医学院附属邵逸夫医院被抑抑制制不不动动杆杆菌菌累累计计%舒巴坦的浓度舒巴坦的浓度g/mlFASS RJ,et al.Antimicrobial agents and chemotherapy 1990;34(11):2256-2259.舒巴坦对不动杆菌有内源舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性性抗菌活性按照舒巴坦计算按照舒巴坦计算MIC分布分布被舒巴坦的浓度g/mlFASS RJ,et al.An浙江大学医学院附属邵逸夫医院浙江大学医学院附属邵逸夫医院通过对志愿者运用不同剂量的舒巴坦注射换算出来的血药浓度及PK/PDAntimicrobAgentsChemother.2013.57(7):3441-4.TMIC通过对志愿者运用不同剂量的舒巴坦注射换算出来的血药浓度及PK%TMIC%TMIC%TMICAntimicrobAgentsChemother.2013.57(7):3441-4.%TMICAntimicrobAgentsChemot浙江大学医学院附属邵逸夫医院浙江大学医学院附属邵逸夫医院舒巴坦舒巴坦生理情况下生理情况下脑脊液脊液浓度度为血血浓度的度的1%脑膜炎膜炎时增加到血增加到血药浓度的度的 32%舒巴坦使用舒巴坦使用剂量量4-6h 碳青霉碳青霉烯耐耐药鲍曼不曼不动杆菌中枢感染的杆菌中枢感染的重要重要选择1.Journal of Antimicrobial Chemotherapy(2008)61,9089132.Lancet Infect Dis.2009;9:2452553.Int J Antimicrob Agents 2003;21:5862.舒巴坦生理情况下脑脊液浓度为血浓度的1%Journal o舒巴坦体外协同InternationalJournalofAntimicrobialAgents41(2013)393401舒巴坦体外协同InternationalJournalo药物药物方案方案 剂量（菌株及严重程度）剂量（菌株及严重程度）舒巴坦舒巴坦单用单用/联合联合4g/d,可增至可增至6-8g/d，分，分3-4次次(国外国外)复合制剂复合制剂(C/S)单用单用/联合联合3g（2:1）q8h或或q6h碳青霉烯类碳青霉烯类单用单用/联合联合IMP和和MEP 1g q8h或或1g q6hCNS中中MEP可至可至 2g q8h米诺米诺/多西环素多西环素联合联合100mg q12h 静脉或口服静脉或口服氨基糖苷类氨基糖苷类(阿米卡星)联合联合1520mg/kg/d(国外国外)，国内，国内 0.6g/d严重感染且严重感染且肾功肾功正常，正常，加至加至0.8g/d多粘菌素多粘菌素E联合联合2.55mg/kg/d 或或200400万万U/d，分，分24次次替加环素替加环素联合联合100mg100mg首次，首次，50mg 50mg q12h 方案及处方剂量方案及处方剂量中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识药物方案剂量（菌株及严重程度）舒巴坦单用/联合87AAC,2006,50:29462950AAC,2010,53165322多粘菌素多粘菌素E E用药期间鲍曼不动杆菌耐药水平可能上升用药期间鲍曼不动杆菌耐药水平可能上升多粘菌素的异质性耐药多粘菌素的异质性耐药24小时小时87AAC,2006,50:29462950多粘菌素浙江大学医学院附属邵逸夫医院浙江大学医学院附属邵逸夫医院多粘菌素药敏多粘菌素药敏MEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:4g/mlTECO:0.38g/mlMEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:4g/mlTECO:0.38g/mlMEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:0.5g/mlTECO:256g/ml多粘菌素药敏MEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAM多黏菌素多黏菌素E和舒巴坦的体外协同作用和舒巴坦的体外协同作用Case reportCo:32g/ml Sul:2g/ml Co:4g/ml Sul:0.5g/ml Int J Antimicrob Agents.2011 Nov 17多黏菌素E和舒巴坦的体外协同作用CasereportCo内科学（传染病）国家重点学科内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室传染病诊治国家重点实验室 王某某（王某某（6XXXXX，27y/M）甘肃兰州（兰州大学第二医院住院病人）；甘肃兰州（兰州大学第二医院住院病人）；脑外科脑外科术后鲍曼不动杆菌败血症颅内感染；术后鲍曼不动杆菌败血症颅内感染；超级细菌感染病人诊治超级细菌感染病人诊治90 王某某（6XXXXX，27y/M）超级细菌感染病人浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科替加环素的药代参数和药敏折点参数100mgonce50mgq12hCmax（g/mL,30min)0.87Cmax（g/mL,60min)0.63AUC0-24h(g.h/mL)4.70Cmin（g/mL）0.13t1/2(h)42.4CL(L/h)23.8CLr(mL/min)51.0V(L)639病原体SIR金黄色葡萄球菌0.5肺炎链球菌0.06其他链球菌0.25肠球菌0.25肠杆菌科细菌248流感嗜血杆菌0.25厌氧菌4不动杆菌Clin Infect Dis 2005;41:S30314.J Antimicrob Chemother 2005;56:47080.替加环素的药代参数和药敏折点参数100mgonceCmax替加环素MIC值与预后相关18例MDR阴性菌接受替加治疗，其中9例鲍曼不动杆菌。5例不动杆菌替加环素中介（MIC28mg/L)，其中4例死亡(3例VAP、1例菌血症)4例替加环素敏感的菌治愈观察到替加环素治疗鲍曼、大肠、肺克的持续菌血症存在Clin Infect Dis 2008;46:56770.替加环素MIC值与预后相关18例MDR阴性菌接受替加治疗，其多种抗菌药物对不动杆菌的抗菌作用及细菌耐药率多种抗菌药物对不动杆菌的抗菌作用及细菌耐药率菌种菌种鲍曼不曼不动杆菌（杆菌（784株）株）其它不其它不动杆菌（杆菌（25株）株）药物物MIC范范围MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)MIC范范围MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)舒巴坦舒巴坦0.062-25616640.062-320.532亚安培南安培南0.5-256166444.3 2.2 53.5 0.031-2560.12512884.0 0.0 16.0 美美罗培南培南0.031-128166442.9 5.2 51.9 0.031-1280.1256484.0 0.0 16.0 米米诺环素素0.031-12821672.6 17.2 10.2 0.031-0.50.0620.250.0 0.0 0.0 替加替加环素素0.125-162482.715.1 2.2 0.031-40.5296.0 4.0 0.0 多粘菌素多粘菌素0.062-2561199.1 0.9 0.062-41292.0 8.0 替加环素按照美国FDA折点判定（敏感：2mg/L；耐药8mg/L）李耘李耘,吕媛吕媛,等。卫生部全国细菌耐药监测等。卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)2009-2010年监测报告年监测报告多种抗菌药物对不动杆菌的抗菌作用及细菌耐药率菌种鲍曼不动杆浙江大学医学院邵逸夫医院联合治疗效果优于单药治疗，临床应慎重替加环素单药治疗MDRAB感染 Yonsei Med J 53(5):974-984,2012联合治疗效果优于单药治疗，临床应慎重替加环素单药治疗MDRA浙江大学医学院邵逸夫医院替加环素剂量越大，血药浓度越高替加环素剂量越大，血药浓度越高替加替加环素素100mg与与75mg相比，血相比，血药浓度升高度升高RamirezJ,etal.AntimicrobAgentsChemother.2012Feb;56(2):1065-72.2008年12月-2011年6月间进行的一项全球性、临床2期、多中心、随机双盲研究，比较大剂量替加环素与亚胺培南/西司他丁治疗HAP患者的疗效和安全性，研究最终共纳入105例患者。替加环素给药方案：首剂150mg，然后75mg，q12h或首剂200mg，然后100mg，q12h时间(h)替加环素血药浓度(ng/ml)替加环素剂量越大，血药浓度越高替加环素100mg与75mg相治疗细菌感染的抗菌药物选择治疗细菌感染的抗菌药物选择感染诊断感染诊断最可能的病原菌什么？最可能的病原菌什么？培养阴性时？培养阴性时？多种菌种被培养出来时？多种菌种被培养出来时？对阳性结果的正确判定？对阳性结果的正确判定？耐药性的评估耐药性的评估:是否为耐药菌？是否为耐药菌？MRSA、PRSP机会有多少？机会有多少？病情的评估：是否重症感染？病情的评估：是否重症感染？各种评估指标各种评估指标 CRP、PCT等等合理给药方案：合理给药方案：PK/PD参数优化参数优化 治疗细菌感染的抗菌药物选择感染诊断同一克隆在不同科室间播散流行同一克隆在不同科室间播散流行克隆克隆A A为主要流行菌株为主要流行菌株（44/4544/45）ICUICU、肝移植、呼吸内科、肝移植、呼吸内科、创伤外科等创伤外科等2000.10-2001.5:A12000.10-2001.5:A1克隆克隆为主；为主；2001.6-:A22001.6-:A2克隆为主克隆为主A A克隆克隆OXA-23OXA-23均阴性均阴性YuYS*,YangQ,etal.JMedMicrobiol 2004,53(Pt7):653-656同一克隆在不同科室间播散流行克隆A为主要流行菌株（44/45美国UCLA的ICU隔离美国UCLA的ICU隔离中国大部分医院ICU设施隔离中国大部分医院ICU设施隔离宁波市第一人民医院病床消毒间宁波市第一人民医院病床消毒间宁波市第一人民医院病床消毒间谢谢！谢谢！谢谢！