纷乐的临床应用Q讲课件

内容内容纷乐是RA最佳联合用药纷乐在SS中的应用纷乐在SLE中的应用纷乐良好的安全性内容纷乐是RA最佳联合用药1各部位关节炎晨僵关节肿痛类风湿结节RA血管炎类风湿丘疹类风湿关湿关节炎炎关节特征皮肤特征RA临床特征关节畸形RA嗜中性皮病坏疽性脓皮病RARA定义：以慢性进行性关节病变为主的自身免疫疾病定义：以慢性进行性关节病变为主的自身免疫疾病各部位关节炎晨僵关节肿痛类风湿结节RA血管炎类风湿丘疹类风湿218581858年年GarrodGarrod提提出出RARA一词，用以一词，用以描述一组不同于描述一组不同于“痛风痛风”和和“风风湿湿”的畸形性关的畸形性关节炎节炎RARA是一种常见病，是一种常见病，分布于世界各地，分布于世界各地，所有人均有可能患所有人均有可能患病，一般以温带、病，一般以温带、亚热带及寒带地区亚热带及寒带地区多见，热带地区少多见，热带地区少见。见。uRARA患病率为患病率为0.41%0.41%u本病可发于各本病可发于各个年龄段。个年龄段。u女性与男性比女性与男性比例：例：3 3：1 1流行病学流行病学流行病学流行病学类风湿关湿关节炎炎1858年Garrod提出RA一词，用以描述一组不同于“痛风3RA治疗的理念和方法治疗的理念和方法 早期治疗早期治疗 积极（积极（aggressive）治疗）治疗 个体化方案个体化方案 控制病情控制病情完全缓解完全缓解 生活质量改善生活质量改善目标目标理念和策略理念和策略药物和方法药物和方法RA 多种传统多种传统DMARDs 生物制剂生物制剂(Bio-DMARDs)其他治疗其他治疗：NSAIDs 激素激素 植物药植物药 免疫净化免疫净化类风湿关节炎类风湿关节炎栗占国栗占国 张奉春张奉春 鲍春德鲍春德.人民卫生出版社人民卫生出版社（2009）RA治疗的理念和方法 早期治疗 控制病情完全缓解目标4MTXMTX和和和和HCQHCQ是美国治是美国治是美国治是美国治疗疗RARA最最最最为为常用的两种常用的两种常用的两种常用的两种传统传统DMARDsArthritis Care Res(Hoboken).2013;65:1529-1533Arthritis Care Res(Hoboken).25常用非生物制常用非生物制剂DMARDs的作用机制的作用机制药物药物免疫抑制作免疫抑制作用用抗血小板作抗血小板作用用抗高血脂作抗高血脂作用用抗细胞异常抗细胞异常增生作用增生作用抗病毒、抗病毒、真菌作用真菌作用HCQ弱弱有有有有有有有有MTX强强无无无无有有无无LEF强强无无无无有有无无SSZ弱弱无无无无无无有有吴东海，王国春主编。临床风湿病学。113-151 常用非生物制剂DMARDs的作用机制HCQ弱有有有有MT6和没有用和没有用羟氯喹处理理过的的细胞比胞比较，羟氯喹处理理过的的细胞，胞，细胞凋亡胞凋亡较多。多。并且随着并且随着时间的增的增长，凋，凋亡的亡的细胞数量增多胞数量增多羟氯喹抑制滑膜增生的作用抑制滑膜增生的作用和没有用羟氯喹处理过的细胞比较，羟氯喹处理过的细胞，细胞凋亡7随着随着HCQ治治疗浓度的加大，度的加大，对FLIP（细胞胞凋亡抑制因子凋亡抑制因子）的的调节抑制作用就越明抑制作用就越明显羟氯喹抑制滑膜增生的作用羟氯喹抑制滑膜增生的作用FLIP细胞凋亡细胞凋亡HCQ（细胞凋亡抑制因子）（细胞凋亡抑制因子）抑制抑制抑制抑制促进促进随着HCQ治疗浓度的加大，对FLIP（细胞凋亡抑制因子）的调8联用用HCQ可影响可影响MTX的的药代代动力学指力学指标Carmichael SJ,et al.J Rheumatol.2002;29(10):2077-2083 17752695300025002000150010005000MTX纷乐+MTX400350300250200150100500MTX纷乐+MTX联用HCQ可影响MTX的药代动力学指标Carmichael 9HCQ与与MTX联用可增用可增强MTX的的疗效效前瞻性研究，共纳入既往未接受过传统DMARD治疗的早期RA患者74例，治疗3个月后评价DAS28评分的改变。Dissanayake T,et al.2011EULAR-DAS28 评分 MTXMTX+HCQ-1.31-2.24P=0.003HCQ与MTX联用可增强MTX的疗效前瞻性研究，共纳入既往未10 HCQ 联合合MTX 治治疗可降低可降低MTX的肝毒性的肝毒性Fries JF,et al.Arthritis Rheum.1990;33(11):1611-9.P=0.02 HCQ 联合MTX 治疗可降低MTX的肝毒性Fries 11MTX+HCQ+SSZ三三联用用药治治疗效果最好效果最好明显看出，MTX,HCQ以及SSZ合用的治疗效果最好。Vol.334 No.20 2009 TREATMENT OF RHEUMATOID ARTHRITISMTX+HCQ+SSZSSZ+HCQMTX患者反馈良好%MTX+HCQ+SSZ三联用药治疗效果最好明显看出，MTX,12HCQ三联用药疗效和生物制剂相当三联用药疗效和生物制剂相当无论从随机化还是从入组时间算起，三联用药组与MTX+IFX组在治疗的效用变化和累积QAYLs（质量调整寿命）无显著差异。AnnRheumDis.2012Nov29HCQ三联用药疗效和生物制剂相当无论从随机化还是从入组时间算13HCQ三联用药疗效和生物制剂相当三联用药疗效和生物制剂相当研究目的：评价使用MTX单药治疗不能达到理想治疗效果的患者，如果疾病一开始就给予集中联合治疗或者保留这种治疗策略是否对患者有益。评价MTX+ETN这种治疗策略是否优于传统的MTX+HCQ+SSZ。Arthritis Rheum.2012 Apr 16.doi:10.1002/art.34498HCQ三联用药疗效和生物制剂相当Arthritis Rheu14HCQ三联用药疗效和生物制剂相当三联用药疗效和生物制剂相当HCQ三联用药疗效和生物制剂相当15 MTX+ETN 102周周 MTX+SSZ+HCQ 102周 MTX 24周,MTX+ETN 78周周 MTX 24周,MTX+SSZ+HCQ 78周DAS28早期治疗组阶梯组各组102周P=0.28访视周数结果：对于RA治疗建议早期联合即疾病初期就给予集中联合治疗，有助于尽早改善患者疾病状态。MTX+ETN与MTX+HCQ+SSZ疗效相当无论是早期联合还是阶梯联合。HCQ三联用药疗效和生物制剂相当三联用药疗效和生物制剂相当 MTX+ETN 102周DAS28早期治疗组16SLE患者妊娠期疾病活动HCQ三联用药疗效和生物制剂相当轻、中度活动大多数停药后，泪液中BAFF水平显著提高最后，在所有新生婴儿中，并未出现有视觉、听觉上的障碍。HCQ组的激素用量较安慰剂组明显减低Arthritis Care Res(Hoboken).母亲SLE对胎儿及其新生儿的影响干燥综合征流行病学人民卫生出版社（2009）9mm，平均治疗时间为5.MTX 24周,MTX+ETN 78周系统性红斑狼疮（SLE）是一种多因素包括遗传、性激素、环境、感染、药物、免疫等参与的特异性自身免疫疾病，能够造成多系统损害，几乎累计周身每一系统和每一器官。使用纷乐（羟氯喹）：对妊娠结局的影响Rheumatology 2005;44:449455纷乐是RA最佳联合用药三联药物组和生物制剂组在24周内少部分病人有粘膜损害，表现为口腔、唇、舌、鼻腔及支气管溃疡、糜烂。使用纷乐（羟氯喹）：对妊娠结局的影响抗SSA和抗SSB与18-24w的胎儿的心脏（尤其是传导系统的细胞）、皮肤、肝、肾等组织有相同的抗原性，导致心脏传导系统纤维化、心肌炎的发生和新生儿的皮肤及其他系统的损害结论：1.访试48-102周，从DAS28来看（主要指标），三联组与生物制剂组没有显著性差异，都对患者起到良好的治疗作用，无论是在疾病初期立即给药，还是阶梯给药（24周进行联合用药）。2.联合用药组，无论是三联用药组还是MTX+ETN组都显示比MTX单药组疗效性更好。3.对于治疗早期RA，如果治疗开始期间，使用MTX进行单药治疗，那么在6个月后(特别是MTX无法控制病情)，加入HCQ+SSZ或者ETN，是非常恰当的治疗策略。HCQ三联用药疗效和生物制剂相当三联用药疗效和生物制剂相当SLE患者妊娠期疾病活动1.访试48-102周，从DAS217三联药物组和生物制剂组均对DAS28评分降低有显著作用，两组间差异不大。三联用药 MTX+SSZ+HCQ生物制剂MTX+ETNHCQ三联用药疗效和生物制剂相当三联用药疗效和生物制剂相当三联药物组和生物制剂组均对DAS28评分降低有显著作用，三联18三联药物组和生物制剂组在24周内DAS28未有显效的患者，互换组别后明显改善。三联用药 48周三联用药 24周 换组MTX+ETN 24周MTX+ETN 48周MTX+ETN 24周 换组三联用药 24周HCQ三联用药疗效和生物制剂相当三联用药疗效和生物制剂相当三联药物组和生物制剂组在24周内三联用药 48周HCQ三联用19内容内容纷乐是RA最佳联合用药纷乐在SS中的应用纷乐在SLE中的应用纷乐良好的安全性内容纷乐是RA最佳联合用药20纷乐治治疗原原发性干燥性干燥综合征的合征的药理机制理机制Downson et al,Rheumatology 2005；44：449455乙酰胆碱M样作用副交感神经胆碱脂酶唾液分泌抑制水解抑制HCQpSS羟氯喹在一定浓度时可以抑制胆碱脂酶的活性，因而改善唾液流率M受体汗腺、消化腺分泌纷乐治疗原发性干燥综合征的药理机制Downson et al21干燥综合征流行病学干燥综合征流行病学干燥综合征流行病学干燥综合征流行病学22纷乐的临床应用Q讲课件23纷乐的临床应用Q讲课件24纷乐的临床应用Q讲课件25显著改善眼部干燥 眼干症状缓解，泪液显著增加，泪液BAFF水平降低显著改善口干 增加唾液流率，抑制胆碱脂酶活性，降低唾液BAFF水平免疫调节 显著降低血清BAFF水平及ESR、CRP、IgG、IgM、IgA等指标纷乐治疗干燥综合征显著改善眼部干燥纷乐治疗干燥综合征26Downson et al,Rheumatology 2005；使用纷乐（羟氯喹）：降低新生儿患心脏病概率RA定义：以慢性进行性关节病变为主的自身免疫疾病几乎所有的病人都有不同程度的血细胞减少，如红细胞、白细胞、血小板等。Treatment of sicca symptoms with hydroxychloroquine in patients with Sjogrens syndrome,Rheumatology 2009;48:796799干燥综合征流行病学心包炎最多见，其次亦可发生心内膜炎、心肌炎、心肌梗死等。2011EULAR2012 Apr 16.三联药物组和生物制剂组在24周内胎儿宫内发育迟缓（IUGR）30%，轻度患者易可发生是非常恰当的治疗策略。三联用药 MTX+SSZ+HCQ母亲SLE对胎儿及其新生儿的影响Arthritis Care Res(Hoboken).MTX+ETN 48周而在妊娠期使用羟氯喹组(n=90)中，总计有133次妊娠，其中仅有3例胎儿出现了先天畸形。HCQ可控制妊娠妇女的狼疮活动HCQ三联用药疗效和生物制剂相当刺激状态的唾液流速无明显改变用硫酸羟氯喹、激素和免疫抑制剂治疗原发性干燥综合征效果显著。纷乐治治疗干燥干燥综合征合征Downson et al,Rheumatology 2027Treatment of sicca symptoms with hydroxychloroquine in patients with Sjogrens syndrome,Rheumatology 2009;48:796799平均年龄5515岁（23-83岁），21名Ro阴性患者（18女3男）有客观的干燥和包衬抗体，所有患者的IgG和/或IgA的包衬抗体阳性。平均的腺体功能检测值在治疗前泪液为4.95.9mm，平均治疗时间为5.01.0个月。HCQ治疗后，schirmer实验（泪腺）显著增加，为14.912.3mm。16/21患者的泪液增加。HCQ治治疗后，泪液后，泪液显著增加著增加Treatment of sicca symptoms wi28Hydroxychloroquine improves dry eye symptoms of patients with primary Sjogrens syndrome.Yavuz S,Asfurolu E,Bicakcigil M,Toker E.Rheumatol Int.2010 Mar 23.BAFF（B细胞活化因子）32例干燥患者，口服HCQ 6.5 mg/kg至少2年，嘱其停药，观察停药当时(Baseline)和停药后12周(Week12)停药后，泪液中BAFF水平显著提高HCQ能显著降低泪液中BAFF水平Hydroxychloroquine improves dr29HCQ治治疗后，唾液流速后，唾液流速显著增加著增加前瞻性观察30例PSS，口服HCQ 400 mg/d在非刺激状态下，HCQ治疗后，患者的唾液流速有显著增加刺激状态的唾液流速无明显改变口干主观症状改变不明显Effects of hydroxychloroquine on salivary flow rates and oral complaints of Sjgren patients:a prospective sample study.Cankava H,Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod.2010;110(1):62-7HCQ治疗后，唾液流速显著增加前瞻性观察30例PSS，口服30纷乐降低唾液胆碱降低唾液胆碱酯酶活性活性图1在刺激状态下（S）（n=4，n=9），非刺激状态下（U）（n=9，n=9）对照和pSS患者胆碱酯酶活性。在S和U样品中，pSS患者的胆碱酯酶活性均高于对照组（P0.0001,P0.05）。Rheumatology 2005;44:449455干燥患者和健康人比较，干燥患者唾液中胆碱酯酶活性较高。服用纷乐后，干燥患者唾液中胆碱酯酶活性降低纷乐降低唾液胆碱酯酶活性图1在刺激状态下（S）（n=4，n=31纷乐的临床应用Q讲课件32内容内容纷乐是RA最佳联合用药纷乐在SS中的应用纷乐在SLE中的应用纷乐良好的安全性内容纷乐是RA最佳联合用药33不同地区，不同种族间患病率不一。SLE发病率受很多因素影响。26%患者在20岁前发病，60%患者在20-40岁发病。我国SLE患病率为0.5%-0.8%女性与男性比例：9：1系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（SLESLE）是一种多因素包括遗传、性激素、环境、感染、药物、免疫等参与的特异性自身免疫疾病，能够造成多系统损害，几乎累计周身每一系统和每一器官。SLE定义不同地区，不同种族间患病率不一。SLE发病率受很多因素影响。34SLE病因SLE病因351、发热约有92%的病人表现发热，40%的病人出现高热，约33%的病人为中等热，还有一部分病人表现为长期低热。SLE主要表现2、皮肤、粘膜损害80%的病人有皮肤损害，最具有特征的是面部碟形红斑，红斑还可出现有耳垂，四肢大小关节处，手指、掌、脚趾等处。少部分病人有粘膜损害，表现为口腔、唇、舌、鼻腔及支气管溃疡、糜烂。3、关节、肌肉病变 绝大多数的病人（90%）有关节肿痛，往往是首发症状之一，多表现为手近端指间关节、膝关节、腕关节和掌指关节对称性疼痛。肘、肩、踝及髋关节较少受累。肌腱和肌肉痉挛可引起关节畸形。1、发热SLE主要表现2、皮肤、粘膜损害3、关节、肌肉病变362010 Mar 23.人民卫生出版社（2009）重度活动者15%-30%几乎所有的病人都有不同程度的血细胞减少，如红细胞、白细胞、血小板等。16/21患者的泪液增加。Rheumatology 2005;44:449455和没有用羟氯喹处理过的细胞比较，羟氯喹处理过的细胞，细胞凋亡较多。HCQ治疗后，泪液显著增加控制病情完全缓解控制病情完全缓解眼干症状缓解，泪液显著增加，泪液BAFF水平降低常用非生物制剂DMARDs的作用机制三联药物组和生物制剂组均对DAS28评分降低有显著作用，常用非生物制剂DMARDs的作用机制除了建议患者避免阳光直射，以及禁止吸烟，还要建议患者服用维生素D和HCQ纷乐是RA最佳联合用药轻、中度活动大多数肾活组织检查，几乎100%患者有肾损害，临床上有60%的病人表现肾炎症状。在S和U样品中，pSS患者的胆碱酯酶活性均高于对照组（P12分的人数0002HCQ可控制妊娠妇女的狼疮活动可控制妊娠妇女的狼疮活动HCQ组组安慰剂组安慰剂组P值值皮损改变皮损改变3例好转例好转3例恶化例恶化P0.05狼疮复发狼疮复发03例例P=0.21毒血症毒血症03例例P=0.21泼尼松剂量泼尼松剂量（平均值）（平均值）妊娠妊娠18周时周时6.015.5P=0.07分娩时分娩时4.513.7P0.05，无显著差无显著差异异。ARTHRITIS&RHEUMATISM Vol.54,No.11,November 2006,pp 36403647使用使用纷乐（羟纷乐（羟氯喹氯喹）：）：对妊娠结局的影响可以看出：文献中未服用、服用和终止羟氯喹治疗的SLE妊娠患者v可以看出可以看出：在新生儿并发症中，未发现因服用HCQ而引发胎儿畸形。此外婴儿伴有的并发症也相对较少，而且通过药物治疗这些症状都可以治愈。然而，未服用HCQ的妊娠患者，有3例胎儿患有严重的先天畸形。最后，在所有新生婴儿中，并未出现有视觉、听觉上的障碍。ARTHRITIS&RHEUMATISM Vol.54,No.11,November 2006,pp 36403647使用使用纷乐（羟纷乐（羟氯喹氯喹）：）：对妊娠结局的影响可以看出：在新生儿并发症中，未发现因服用HCQ而引发胎儿畸形谢谢！谢 谢 ！54