毒理学教学章节件课件

第二章毒理学基本概念 2024/7/11毒毒理理学学的的基基本本概概念念第二章毒理学基本概念第一节 毒物、毒性和毒作用 第二节 剂量、剂量-量反应关系和 剂量-质反应关系 第三节 表示毒性常用指标 第四节 安全限值 2024/7/12毒毒理理学学的的基基本本概概念念第一节第一节 毒物、毒性和毒作用毒物、毒性和毒作用毒物及其分类毒物及其分类毒性及其分级毒性及其分级毒作用及其分类毒作用及其分类损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用毒效应谱毒效应谱靶器官靶器官生物学标志生物学标志 2024/7/13毒毒理理学学的的基基本本概概念念毒物及其分类毒物及其分类在一定条件下，一较小剂量进入机体就在一定条件下，一较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质成为命的化学物质成为毒物（毒物（poisonpoison）。）。2024/7/14毒毒理理学学的的基基本本概概念念毒物及其分类毒物及其分类按毒物用途和分布范围分为：按毒物用途和分布范围分为：工业化学品工业化学品：如生产原料、辅料、中间体等；：如生产原料、辅料、中间体等；食品添加剂食品添加剂：如食用色素、香精、防腐剂等；：如食用色素、香精、防腐剂等；日常化学品日常化学品：化妆品、洗涤用品等；：化妆品、洗涤用品等；农用化学品农用化学品：如化肥、杀虫剂等；：如化肥、杀虫剂等；医用化学品医用化学品：如药物、消杀剂等；：如药物、消杀剂等；环境污染物环境污染物：如废水、废气、废渣中的各种学物质等；：如废水、废气、废渣中的各种学物质等；生物毒素生物毒素：如动物毒素、植物毒素等；：如动物毒素、植物毒素等；军事毒物军事毒物：如芥子气等战争毒素；：如芥子气等战争毒素；放射性物质放射性物质：如放射性核素、天然放射性元素等。：如放射性核素、天然放射性元素等。2024/7/15毒毒理理学学的的基基本本概概念念毒毒 性性一种化学物质能够造成机体损害的能力，称为一种化学物质能够造成机体损害的能力，称为该物质的该物质的毒性毒性(toxicity)。毒性较高的物质，只要相对较小的剂量，即可毒性较高的物质，只要相对较小的剂量，即可对机体造成一定的损害对机体造成一定的损害;而毒性较低的物质，而毒性较低的物质，需要较大的剂量，才呈现毒性。但是一个物质需要较大的剂量，才呈现毒性。但是一个物质的的“有毒有毒”与与“无毒无毒”，毒性的大小也是相对，毒性的大小也是相对的，关键是此种物质与机体接触的量。的，关键是此种物质与机体接触的量。选择毒性（选择毒性（selective toxicityselective toxicity）：）：指一种化指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。2024/7/16毒毒理理学学的的基基本本概概念念毒毒 性性影响毒性的因素：影响毒性的因素：v 剂量；剂量；v 接触途径（经静脉、经口、经皮等）；接触途径（经静脉、经口、经皮等）；v 接触期限、接触期限、接触接触速率和速率和接触接触频率率；2024/7/17毒毒理理学学的的基基本本概概念念接触期限接触期限接触期限接触期限急性毒性试验急性毒性试验 24 24小时内一次或多次染毒小时内一次或多次染毒亚急性毒性试验亚急性毒性试验 在在1 1个月或短于个月或短于1 1个月的重复染毒个月的重复染毒亚慢性毒性试验亚慢性毒性试验 在在1 1个月至个月至3 3个月的重复染毒个月的重复染毒慢性毒性试验慢性毒性试验 在在3 3个月以上的重复染毒个月以上的重复染毒 毒毒 性性2024/7/18毒毒理理学学的的基基本本概概念念接触频率接触频率 毒毒 性性毒作用的浓度范围毒作用的浓度范围123ACCBAB单次染毒单次染毒重复染毒重复染毒图图2-1 在不同的染毒频率和消除率的条件下，剂量和靶器官内浓度的关系在不同的染毒频率和消除率的条件下，剂量和靶器官内浓度的关系2024/7/19毒毒理理学学的的基基本本概概念念毒作用及其分类毒作用及其分类化化学学物物质质的的毒毒作作用用（toxic toxic effecteffect）又又称称为为毒毒效效应应。是是化化学学物物质质对对机机体体所所致致的的不不良良或或有有害害的的生生物物学学改改变变，故故又又可可称称为为不不良良效效应应、损损伤伤作作用用或或损损害害作作用用。是是其其本本身身或或代代谢谢产产物物在在作作用用部部位位达达到到一一定定数数量量并并停停留留一一定定时时间间，与与组组织织大大分分子子成成分分互互相相作作用用的的结结果。果。2024/7/110毒毒理理学学的的基基本本概概念念毒作用及其分类毒作用及其分类毒作用的分类：毒作用的分类：速发或迟发性作用速发或迟发性作用 局部与全身作用局部与全身作用 可逆与不可逆作用可逆与不可逆作用 过敏性反应过敏性反应 特异体质反应特异体质反应2024/7/111毒毒理理学学的的基基本本概概念念毒作用及其分类毒作用及其分类v速发或迟发性作用：速发或迟发性作用：速速发性毒作用性毒作用(immediate effect)immediate effect)是指是指 某些外源化学物在一次接触后的短某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用内所引起的即刻毒性作用。迟发性毒作用性毒作用(delayed effect)delayed effect)是指是指在一在一次或多次接触某种外源化学物后，次或多次接触某种外源化学物后，经一一定定时间间隔才出隔才出现的毒性作用的毒性作用。2024/7/112毒毒理理学学的的基基本本概概念念毒作用及其分类毒作用及其分类v局部与全身作用：局部与全身作用：局部毒性作用局部毒性作用(local effect)local effect)是指某些是指某些 外源化学物在机体接触部位直接造成的外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。害作用。全身毒性作用全身毒性作用(systemic effect)systemic effect)是指外是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所全身后所产生的生的损害作用害作用。2024/7/113毒毒理理学学的的基基本本概概念念毒作用及其分类毒作用及其分类v可逆与不可逆作用：可逆与不可逆作用：可逆作用可逆作用(reversible effect)reversible effect)是是指停止指停止接触接触外源化学物外源化学物后可逐后可逐渐消失的毒性作用。消失的毒性作用。不可逆作用不可逆作用(irreversible effect)irreversible effect)是指在停是指在停止接触外源化学物后其毒性作用止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，存在，甚至甚至对机体造成的机体造成的损害作用可害作用可进一步一步发展。展。2024/7/114毒毒理理学学的的基基本本概概念念毒作用及其分类毒作用及其分类v过敏性反应：过敏性反应：过敏反敏反应(hypersensitivity)hypersensitivity)也称也称变态反反应(a11ergic reaction)a11ergic reaction)，是机体是机体对外源化外源化学物学物产生的一种病理性免疫反生的一种病理性免疫反应。v特异体质反应：特异体质反应：特异体特异体质反反应(idiosyncratic reaction)idiosyncratic reaction)通常是指机体通常是指机体对外源化学物的一种外源化学物的一种遗传性异常反性异常反应。2024/7/115毒毒理理学学的的基基本本概概念念损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用损害作用损害作用(adverse effect)adverse effect)的特点的特点：1.1.机机体体的的正正常常形形态态学学、生生理理学学、生生长长发发育育过过程受到影响，寿命可能缩短。程受到影响，寿命可能缩短。2.2.机体功能容量降低。机体功能容量降低。3.3.机体对外加应激的代偿能力降低。机体对外加应激的代偿能力降低。4.4.机机体体对对其其他他某某些些环环境境因因素素不不利利影影响响的的易易感感性增高性增高。2024/7/116毒毒理理学学的的基基本本概概念念损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用非损害作用非损害作用(non-adverse effect)non-adverse effect)的特点的特点：1.1.不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变；不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变；2.2.不引起机体功能容量的降低；不引起机体功能容量的降低；3.3.不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。4.4.机机体体发发生生的的一一切切生生物物学学变变化化应应在在机机体体代代偿偿能能力力范范围围之之内内，当当机机体体停停止止接接触触该该种种外外源源化化学学物物后后，机机体体维维持持体体内内稳稳态态的的能能力力不不应应有有所所降降低低，机机体体对对其其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。他外界不利因素影响的易感性也不应增高。2024/7/117毒毒理理学学的的基基本本概概念念损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用损损害害作作用用与与非非损损害害作作用用都都属属于于外外源源化化学学物物在在机机体体内内引引起起的的生生物物学学作作用用。而而在在生生物物学学作作用用中中，量量的的变变化化往往往往引引起起质质的的变变化化，所所以以非非损损害害作作用用与与损损害害作作用用具具有有一一定定的的相相对对意意义义。有有时时难难以以判判断断外外源源化化学学物物在在机机体体内内引引起起的的生生物物学学作作用用是是非非损损害害作作用用还还是是损损害害作作用用。随随着着生生命命科科学学的的进进展展，将将不不断断出出现现新新的的概概念念和和方方法法，有有可可能能过过去去认认为为是是非非损损害害作作用用的的生生物物学学作作用用，会会重重新新判判断断为为损损害害作作用用。因因此此，应应充充分分地地认认识识到到对对损害作用与非损害作用判断的相对性和发展性损害作用与非损害作用判断的相对性和发展性。2024/7/118毒毒理理学学的的基基本本概概念念 毒效应谱毒效应谱(spectrum of toxic effects)spectrum of toxic effects)：指指机体接触外源化学物后，取决于外源化学物机体接触外源化学物后，取决于外源化学物 的性的性质和和剂量，可引起多种量，可引起多种变化化，可以表可以表现为：机体对外源化学物的负荷增加机体对外源化学物的负荷增加意义不明的生理和生化改变意义不明的生理和生化改变亚临床改变亚临床改变临床中毒临床中毒甚至死亡甚至死亡毒效应谱2024/7/119毒毒理理学学的的基基本本概概念念靶器官靶器官(target organ)：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的该物质的靶器官靶器官。许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同一个或同几个靶器官。用于同一个或同几个靶器官。在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。作用机制可能不同。某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因。原因。靶器官靶器官2024/7/120毒毒理理学学的的基基本本概概念念 某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因：种原因：该器官的血液供应；该器官的血液供应；存在特殊的酶或生化途径；存在特殊的酶或生化途径；器官的功能和在体内的解剖位置；器官的功能和在体内的解剖位置；对特异性损伤的易感性；对特异性损伤的易感性；对损伤的修复能力；对损伤的修复能力；具有特殊的摄入系统；具有特殊的摄入系统；代谢毒物的代谢毒物的能力和活化能力和活化解毒系统平衡；解毒系统平衡；毒物与特殊的生物大分子结合等。毒物与特殊的生物大分子结合等。靶器官靶器官2024/7/121毒毒理理学学的的基基本本概概念念 生物学标志生物学标志(biomarker，biological marker)指针对通过生物学屏障进入组织或指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质即其代谢产物、以及它们体液的化学物质即其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标，所引起的生物学效应而采用的检测指标，可分为接触生物学标志、效应生物学标志可分为接触生物学标志、效应生物学标志和易感性生物学标志三类。和易感性生物学标志三类。生物学标志生物学标志2024/7/122毒毒理理学学的的基基本本概概念念v接触生物学标志接触生物学标志(biomarker of exposure)是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物的测代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物的测定值，可提供有关化学物质暴露的信息。定值，可提供有关化学物质暴露的信息。包括体内剂量标志和生物效应剂量标志。包括体内剂量标志和生物效应剂量标志。体内剂量标志可以反映机体中特定化学物质及其代谢体内剂量标志可以反映机体中特定化学物质及其代谢物的含量，即内剂量或靶剂量。如检测人体的某些生物的含量，即内剂量或靶剂量。如检测人体的某些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等重金属物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等重金属含量可以准确判断其机体暴露水平。含量可以准确判断其机体暴露水平。生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代谢产物与生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。量。生物学标志生物学标志2024/7/123毒毒理理学学的的基基本本概概念念v 效应生物学标志效应生物学标志(biomarker of effect)指机体中可测出的生化、生理、行为等方面指机体中可测出的生化、生理、行为等方面 的异常或病理组织学方面的改变，可反映与不的异常或病理组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。健康有害效应的信息。包括反映早期生物效应包括反映早期生物效应(early biological early biological effect)effect)、结构和或功能改变结构和或功能改变(altered altered structurestructurefunction)function)、及疾病及疾病(disease)disease)三类三类标志物。标志物。生物学标志生物学标志2024/7/124毒毒理理学学的的基基本本概概念念v 易感性生物学标志易感性生物学标志(biomarker of susceptibility)是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。如外源化学物在接触物质产生反应能力的指标。如外源化学物在接触者体内代谢酶及靶分子的基因多态性，属遗传易者体内代谢酶及靶分子的基因多态性，属遗传易感性标志物。环境因素作为应激原时，机体的神感性标志物。环境因素作为应激原时，机体的神经、内分泌和免疫系统的反应及适应性，亦可反经、内分泌和免疫系统的反应及适应性，亦可反映机体的易感性。映机体的易感性。易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高危人群。危人群。生物学标志生物学标志2024/7/125毒毒理理学学的的基基本本概概念念生物学标志生物学标志接触标志接触标志效应标志效应标志暴露暴露吸收剂量吸收剂量靶剂量靶剂量生物学效应生物学效应健康效应健康效应易感性标志易感性标志图图2-2 从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系2024/7/126毒毒理理学学的的基基本本概概念念通过动物体内试验和体外试验研究生物学标志并通过动物体内试验和体外试验研究生物学标志并推广到人体和人群研究，生物学标志可能成为评推广到人体和人群研究，生物学标志可能成为评价外源化学物对人体健康状况影响的有力工具。价外源化学物对人体健康状况影响的有力工具。接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平；接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平；效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，可用于确定剂量系，可用于确定剂量反应关系和有助于在高剂反应关系和有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度；露的危险度；易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。生物学标志生物学标志2024/7/127毒毒理理学学的的基基本本概概念念第二节第二节 剂量、剂量量反应关剂量、剂量量反应关系和剂量质反应关系系和剂量质反应关系剂量剂量量反应与质反应量反应与质反应剂量剂量-量反应关系和剂量质反应关系量反应关系和剂量质反应关系剂量剂量-反应曲线反应曲线2024/7/128毒毒理理学学的的基基本本概概念念剂剂 量量剂量剂量剂量剂量(dose)dose)是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。接接触触剂剂量量(exposure exposure dose)dose)又又称称外外剂剂量量(external external dose)dose)是是指指外外源源化化学学物物与与机机体体(如如人人、指指示示生生物物、生生态态系系统统)的的接接触触剂剂量量，可可以以是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。吸吸收收剂剂量量(absorbed absorbed dosedose)又又称称内内剂剂量量(internal internal dose)dose)，是是指指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量。外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量。到达剂量到达剂量(delivered dosedelivered dose)又称靶剂量又称靶剂量(target dose)target dose)或生物有或生物有效剂量效剂量(biologically effective dose)biologically effective dose)，是指吸收后到达靶器是指吸收后到达靶器官官(如组织、细胞如组织、细胞)的外源化学物和或其代谢产物的剂量。的外源化学物和或其代谢产物的剂量。2024/7/129毒毒理理学学的的基基本本概概念念反应（反应（responseresponse）指化学物质与机体接触后引起的生物学改变。指化学物质与机体接触后引起的生物学改变。分为量反应和质反应两类。分为量反应和质反应两类。量反应与质反应量反应与质反应2024/7/130毒毒理理学学的的基基本本概概念念量反应与质反应量反应与质反应v量反应量反应(graded response)graded response)通常与表示化学通常与表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。属于计物质在个体中引起的毒效应强度的变化。属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值表示。这类效应称为量反应值表示。这类效应称为量反应。v质反应质反应(quantalquantal response response)用于表示化学用于表示化学物质在群体中引起的某种毒效应的发生比例。属物质在群体中引起的某种毒效应的发生比例。属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以值表示，而只能以“阴性或阳性阴性或阳性”、“有或无有或无”来表示，如死亡或存活、患病或未患病等，称为来表示，如死亡或存活、患病或未患病等，称为质反应质反应。2024/7/131毒毒理理学学的的基基本本概概念念剂量剂量-量反应关系和量反应关系和剂量剂量-质反应关系质反应关系剂量量反应关系剂量量反应关系（graded dose-response relationshipgraded dose-response relationship）表示化学物质的剂量与个体中发生的量反表示化学物质的剂量与个体中发生的量反 应强度之间的关系。应强度之间的关系。剂量质反应关系剂量质反应关系 （quantal dose-response relationshipquantal dose-response relationship）表示化学物质的剂量与某一群体中指反应发生率表示化学物质的剂量与某一群体中指反应发生率之间的关系。之间的关系。2024/7/132毒毒理理学学的的基基本本概概念念剂量剂量-量反应关系和量反应关系和剂量剂量-质反应关系质反应关系剂量量反应关系和剂量质反应关系剂量量反应关系和剂量质反应关系统称为剂量反应关系，是毒理学的重统称为剂量反应关系，是毒理学的重要概念。在毒理学研究中，剂量反应要概念。在毒理学研究中，剂量反应关系的存在被视为受试物与机体损伤之关系的存在被视为受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据。间存在因果关系的证据。2024/7/133毒毒理理学学的的基基本本概概念念剂量剂量-反应曲线反应曲线 对称对称S形曲线形曲线S形曲线形曲线 非对称非对称S形曲线形曲线直线直线抛物线抛物线 2024/7/134毒毒理理学学的的基基本本概概念念2024/7/135毒毒理理学学的的基基本本概概念念第三节第三节 表示毒性常用指标表示毒性常用指标致死剂量致死剂量阈剂量和最大无作用剂量阈剂量和最大无作用剂量毒作用带毒作用带2024/7/136毒毒理理学学的的基基本本概概念念第三节第三节 表示毒性常用指标表示毒性常用指标毒性的毒性的描述方法描述方法比较相同剂量外源化学物引起的毒作用强度比较相同剂量外源化学物引起的毒作用强度 比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量 毒性参数毒性参数毒性上限参数毒性上限参数（在急性毒性试验中以死亡为（在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数）终点的各项毒性参数）毒性下限参数毒性下限参数（有害作用阈剂量及最大未观（有害作用阈剂量及最大未观察到有害作用剂量）察到有害作用剂量）2024/7/137毒毒理理学学的的基基本本概概念念致死剂量致死剂量 致致死死剂剂量量或或浓浓度度 指指在在急急性性毒毒性性试试验验中中外外源源化化学学物物引引起起受受试试实实验验动动物物死死亡亡的的剂剂量量或或浓浓度度，通通常常按按照照引引起起动动物物不不同同死死亡亡率所需的剂量来表示。率所需的剂量来表示。绝对致死量或浓度绝对致死量或浓度(LDLD100100或或LCLC100100)半数致死剂量或浓度半数致死剂量或浓度(LDLD5050或或LCLC5050)最小致死剂量或浓度最小致死剂量或浓度(MLD,LD01MLD,LD01或或MLC,LC01)MLC,LC01)最大耐受剂量或浓度最大耐受剂量或浓度(MTD,LDMTD,LD0 0或或MTC,LCMTC,LC0 0)2024/7/138毒毒理理学学的的基基本本概概念念致死剂量致死剂量绝绝对对致致死死量量或或浓浓度度(LDLD100100或或LCLC100100)：指指引引起起一一组组受受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。半半数数致致死死剂剂量量或或浓浓度度(LDLD5050或或LCLC5050)：指指引引起起一一组组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。最最小小致致死死剂剂量量或或浓浓度度(MLDMLD，LDLD0101或或MLCMLC，LCLC0101)：指指一一组组受受试试实实验验动动物物中中，仅仅引引起起个个别别动动物物死死亡亡的的最小剂量或浓度。最小剂量或浓度。最最大大耐耐受受剂剂量量或或浓浓度度(MTDMTD，LDLD0 0或或MTCMTC，LCLC0 0)：指指一一组组受受试试实实验验动动物物中中，不不引引起起动动物物死死亡亡的的最最大大剂剂量或浓度。量或浓度。2024/7/139毒毒理理学学的的基基本本概概念念阈剂量和最大无作用剂量阈剂量和最大无作用剂量阈剂量（阈剂量（threshold dosethreshold dose）指化学物质指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为称为最小有作用剂量（最小有作用剂量（minimal effect minimal effect level,MELlevel,MEL）。急性阈剂量（急性阈剂量（acute threshold dose,acute threshold dose,LimLimacac）为与化学物质一次接触所得。为与化学物质一次接触所得。慢性阈剂量（慢性阈剂量（chronic threshold dose,chronic threshold dose,LimLimchch）则为长期反复多次接触所得。则为长期反复多次接触所得。2024/7/140毒毒理理学学的的基基本本概概念念阈剂量和最大无作用剂量阈剂量和最大无作用剂量观察到的损害作用的最低剂量观察到的损害作用的最低剂量(lowest lowest observed adverse effect level,LOAEL)observed adverse effect level,LOAEL)在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体种物质引起机体(人或实验动物人或实验动物)形态、功能、形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常正常(对照对照)机体是可以区别的。机体是可以区别的。2024/7/141毒毒理理学学的的基基本本概概念念阈剂量和最大无作用剂量阈剂量和最大无作用剂量最大无作用剂量（最大无作用剂量（maximal no-effect maximal no-effect dose,EDdose,ED0 0）指化学物质在一定时间内，按指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。用的最高剂量。2024/7/142毒毒理理学学的的基基本本概概念念阈剂量和最大无作用剂量阈剂量和最大无作用剂量未观察到的损害作用剂量未观察到的损害作用剂量(no observed no observed adverse effect leveladverse effect level，NOAEL)NOAEL)在规定的暴露条件下，通过实验和观察，在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质不引起机体一种物质不引起机体(人或实验动物人或实验动物)形形态、功能、生长、发育或寿命可检测到态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最高剂量或浓度。的有害改变的最高剂量或浓度。2024/7/143毒毒理理学学的的基基本本概概念念毒作用带毒作用带毒作用带（毒作用带（toxic effect zonetoxic effect zone）是表是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作用带。用带。2024/7/144毒毒理理学学的的基基本本概概念念 毒性参数和安全限量的剂量轴毒性参数和安全限量的剂量轴毒作用带毒作用带低高安全限值NOAEL阈LOAELNOAEL阈LOAELMTDMLDLD50LD100或VSDLD01慢性急性2024/7/145毒毒理理学学的的基基本本概概念念毒作用带毒作用带急急性性毒毒作作用用带带（acute acute toxic toxic effect effect zone,Zzone,Zacac）为为半半数数致致死死剂剂量量与与急急性性阈阈剂剂量量的比值，表示为：的比值，表示为：Z Zacac=LD=LD5050/Lim/Limacac Z Zacac值小，说明化学物质从产生轻微损害值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。的危险性小。2024/7/146毒毒理理学学的的基基本本概概念念毒作用带毒作用带慢慢 性性 毒毒 作作 用用 带带（chronic chronic toxic toxic effect effect zone,Zzone,Zchch）为为急急性性阈阈剂剂量量与与慢慢性性阈阈剂剂量量的的比比值值，表示为：表示为：Z Zchch=Lim=Limacac/Lim/Limchch Z Zchch值大，说明值大，说明LimLimacac 与与LimLimchch之间的剂量范围大，之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。中毒的危险性小。2024/7/147毒毒理理学学的的基基本本概概念念第四节第四节 安全限值安全限值 安全限值即卫生标准安全限值即卫生标准 是指为保护人群健康，是指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质对生活和生产环境和各种介质(空气、水、食空气、水、食物、土壤等物、土壤等)中与人群身体健康有关的各种因中与人群身体健康有关的各种因素素(物理、化学和生物物理、化学和生物)所规定的浓度和接触时所规定的浓度和接触时间的限制性量值，在低于此种浓度和接触时间间的限制性量值，在低于此种浓度和接触时间内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和或间接的有害作用。也就是说，在低于此种浓或间接的有害作用。也就是说，在低于此种浓度和接触时间内，对个体或群体健康的危险度度和接触时间内，对个体或群体健康的危险度是可忽略的。是可忽略的。2024/7/148毒毒理理学学的的基基本本概概念念第四节第四节 安全限值安全限值安全限值安全限值动动物物试试验验外外推推到到人人通通常常有有三三种种基基本本的的方方法：法：利用不确定系数利用不确定系数(安全系数安全系数)；利利用用药药物物动动力力学学外外推推(广广泛泛用用于于药药品品安安全全性评价并考虑到受体敏感性的差别性评价并考虑到受体敏感性的差别)，利用数学模型。利用数学模型。2024/7/149毒毒理理学学的的基基本本概概念念第四节第四节 安全限值安全限值每每日日容容许许摄摄人人量量(acceptable acceptable daily daily intakeintake，ADI)ADI)是是允允许许正正常常成成人人每每日日由由外外环环境境摄摄入入体体内内的的特特定定化化学学物物质质的的总总量量。在在此此剂剂量量下下，终终身身每每日日摄摄入入该该化化学学物物质质不不会会对对人人体体健健康康造造成成任任何何可可测测量量出的健康危害。出的健康危害。最最高高容容许许浓浓度度(maximal maximal allowable allowable concentration concentration，MAC)MAC)系系指指某某一一外外源源化化学学物物可可以以在在环环境境中中存存在在而而不不致致对对人人体体造造成成任任何何损损害作用的浓度。害作用的浓度。阈阈限限量量 (threshold threshold limit limit value,TLV)value,TLV)为为美美国国政政府府工工业业卫卫生生学学家家委委员员会会推推荐荐的的生生产产车车间间空空气气中中有有害害物物质质的的职职业业接接触触限限值值。为为绝大多数工人每天反复接触不致引起损害作用的浓度。绝大多数工人每天反复接触不致引起损害作用的浓度。参参考考剂剂量量 (reference reference dosedose，RfD)RfD)是是指指一一种种日日平平均均剂剂量量和和估估计计值值。人人群群(包包括括敏敏感感亚亚群群)终终身身暴暴露露于于该该水水平平时时，预预期期在在一一生生中中发发生生非非致致癌癌(或或非非致致突突变变)性性有有害害效效应应的的危危险险度度很很低低，在在实实际际上是不可检出的。上是不可检出的。2024/7/150毒毒理理学学的的基基本本概概念念第四节第四节 安全限值安全限值不确定系数和安全系数不确定系数和安全系数(UF,safety factor,SF)不确定系数不确定系数100倍倍物种间差异物种间差异10倍倍个体间差异个体间差异10倍倍毒效学毒效学100.4（2.5）毒动学毒动学100.6（4.0）毒效学毒效学100.5（3.2）毒动学毒动学100.5（3.2）图图2-5 100倍不确定系数（安全系数）的构成倍不确定系数（安全系数）的构成（Renwick,1993）2024/7/151