转移性乳腺癌的化疗进展课件

1 转移性乳腺癌的化疗进展转移性乳腺癌的化疗进展.1转移性乳腺癌的化疗进展.2乳腺癌的流行病学乳腺癌的流行病学n n乳腺癌是女性最常见的肿瘤，女性肿瘤死因第二位。乳腺癌是女性最常见的肿瘤，女性肿瘤死因第二位。发达国家乳癌发生率是发展发达国家乳癌发生率是发展中国家的中国家的176%176%。n n在美国在美国8585岁以下女性一生中每岁以下女性一生中每9 9人中人中1 1人患乳腺癌，人患乳腺癌，8%8%与家族遗传有关并与生殖细与家族遗传有关并与生殖细胞的胞的BRCA1BRCA1和和 BRCA2BRCA2突变相关。男性乳癌发生率突变相关。男性乳癌发生率1%1%。n n60%60%乳癌存在常染色体基因突变，一些综合征：乳癌存在常染色体基因突变，一些综合征：Li-FraumennisymdromeLi-Fraumennisymdrome生殖细胞生殖细胞P53P53抑癌基因突变，抑癌基因突变，CowdensdiseasCowdensdiseas的的PTENPTEN基因突变基因突变n n月经早潮，停经迟，晚育或不生育，增加乳腺癌风险。不典型小叶或导管增生也月经早潮，停经迟，晚育或不生育，增加乳腺癌风险。不典型小叶或导管增生也有可能增加乳癌患病风险。青春期离子化射线暴露，绝经后长期激素替代和酒精有可能增加乳癌患病风险。青春期离子化射线暴露，绝经后长期激素替代和酒精摄入也是乳癌患病危险因素。摄入也是乳癌患病危险因素。n n提高对乳腺癌患病的意识，定期普查，早期细胞学诊断，提高乳癌早诊早治，但提高对乳腺癌患病的意识，定期普查，早期细胞学诊断，提高乳癌早诊早治，但是仍然有是仍然有1/41/4（甚至（甚至1/31/3）患者死于转移性乳腺癌。尽管现代辅助治疗的标准化减少）患者死于转移性乳腺癌。尽管现代辅助治疗的标准化减少乳腺癌复发和死亡，仍然会有复发和转移性乳癌患者需要进一步治疗。乳腺癌复发和死亡，仍然会有复发和转移性乳癌患者需要进一步治疗。2乳腺癌的流行病学乳腺癌是女性最常见的肿瘤，女性肿瘤死因第3乳腺癌的内科治疗乳腺癌的内科治疗n n乳腺癌是一种全身性疾病，乳腺癌是一种全身性疾病，在乳腺癌早期可能存在着在乳腺癌早期可能存在着微小转移灶，除微小转移灶，除0 0或或1 1期较早的病人以外，几乎各期病期较早的病人以外，几乎各期病人都在一定时期需要内科治疗。人都在一定时期需要内科治疗。早期乳腺癌的术后辅助化疗和内分泌治疗。早期乳腺癌的术后辅助化疗和内分泌治疗。转移性乳腺癌的姑息性治疗。转移性乳腺癌的姑息性治疗。5%22年年 无内脏转移无内脏转移 转移器官数少转移器官数少高危高危 激素受体阴性激素受体阴性 HER2HER2阳性阳性 无复发生存无复发生存22年年 内脏转移内脏转移 转移器官数多转移器官数多 首选内分泌治疗首选内分泌治疗首选内分泌治疗首选内分泌治疗 选择化疗，选择化疗，选择化疗，选择化疗，HER2+/-HerceptinHER2+/-Herceptin7患者评价低危高危首选内分泌治疗选择化疗，HER2+8其他影响治疗选择的因素其他影响治疗选择的因素n n病人的考虑：患者的年龄，身体条件，患者对病人的考虑：患者的年龄，身体条件，患者对治疗方案的主观看法。治疗方案的主观看法。n n病史：过去治疗，无病间隔，病史：过去治疗，无病间隔，n n合并疾病：心、肝、肾功能，糖尿病等。合并疾病：心、肝、肾功能，糖尿病等。n n治疗药物和方案的效果和毒性，以及费用。治疗药物和方案的效果和毒性，以及费用。8其他影响治疗选择的因素病人的考虑：患者的年龄，身体条件，患9化疗方案的选择化疗方案的选择n n用什么药用什么药n n剂量剂量n n方案方案n n时间时间n n顺序顺序n n干细胞移植干细胞移植9化疗方案的选择用什么药10复发或转性乳腺癌的一线化疗复发或转性乳腺癌的一线化疗10复发或转性乳腺癌的一线化疗11HER2阴性转移性乳腺癌的一线治疗Anthracyclines（？）（？）TaxanesPaclitaxel/AdriamicineXeloda/Taxotere(XT)Paclitaxel/GemcitabineXelodaCMFOtherfitterpatientswithgoodperformancestatusandrapidlyprogressingdiseaseorvisceralmetastasesmightderivemostbenefitfrommoreintensivecombinationswhereaslessfitpatientsorthosewithmoreindolentdiseasemightderivemorebenefitfromsingle-agents.11HER2阴性转移性乳腺癌的一线治疗Anthracycl12n n蒽环类和紫杉类是主要化疗方案蒽环类和紫杉类是主要化疗方案蒽环类和紫杉类是主要化疗方案蒽环类和紫杉类是主要化疗方案 蒽环类单药疗效蒽环类单药疗效40%40%左右。左右。紫杉类单药疗效紫杉类单药疗效33%-50%33%-50%。蒽环类与紫杉类联合疗效优于蒽环类为主的联合化疗。蒽环类与紫杉类联合疗效优于蒽环类为主的联合化疗。n n首选的联合治疗方案首选的联合治疗方案首选的联合治疗方案首选的联合治疗方案 CAF/FAC/FEC/CMFCAF/FAC/FEC/CMF AC/ECAC/EC Paclitaxel+ADR Paclitaxel+ADR Docetaxel+XelodaDocetaxel+Xeloda Paclitaxel+GemcitabinePaclitaxel+Gemcitabinen n首选的单药和其他有效的药物首选的单药和其他有效的药物首选的单药和其他有效的药物首选的单药和其他有效的药物 蒽环类蒽环类蒽环类蒽环类 、紫杉类、希罗达、紫杉类、希罗达、紫杉类、希罗达、紫杉类、希罗达、NVBNVB和健择。和健择。和健择。和健择。铂类铂类铂类铂类VP-16(po)VP-16(po)、VLBVLB、5-FU(civ)5-FU(civ)12蒽环类和紫杉类是主要化疗方案13紫杉类治疗紫杉类治疗MBC临床研究临床研究13紫杉类治疗MBC临床研究18紫杉类对紫杉类对MBC的研究结果的研究结果n n单药单药 一线治疗疗效一线治疗疗效25-50%25-50%，中位，中位TTF3.5-6TTF3.5-6月。月。n n与蒽环类联合一线疗效：与蒽环类联合一线疗效：55-63%55-63%，中位，中位TTFTTF7.87.8月。月。n n与蒽环类合理联合应用，心脏毒性没有增加。与蒽环类合理联合应用，心脏毒性没有增加。n n紫杉类单药或与蒽环类联合是转移性乳腺癌的紫杉类单药或与蒽环类联合是转移性乳腺癌的标准一线化疗方案。标准一线化疗方案。18紫杉类对MBC的研究结果单药一线治疗疗效25-50%，19紫杉类每周给药优于每3周方案19紫杉类每周给药优于每3周方案20泰素每周方案治疗转移性乳腺癌的疗效PerezetalPerezetalJClinOncol.2001JClinOncol.2001SeidmanetalSeidmanetalJClinOncol.1998JClinOncol.1998病例数病例数2122123030泰素剂量泰素剂量(mg/m(mg/m2 2/week)/week)8080100100ORR,%ORR,%21.521.55353TTP,moTTP,mo4.74.7NRNROS,moOS,mo12.812.8NRNRNR=not reported;ORR=overall response rate;OS=overall survival;TTP=time to tumor progression.20泰素每周方案治疗转移性乳腺癌的疗效Perezetal21泰素每周方案1小时静滴治疗转移性乳腺癌:耐受性Seidman et al.,J Clin Oncol 1998;16:335361Grade*Grade*3 34 4毒性毒性 n n%n n%白细胞减少白细胞减少3 310102 27 7中性粒细胞减少中性粒细胞减少2 27 72 27 7感觉神经病变感觉神经病变7 72424 关节痛关节痛1 13 3 肌痛肌痛1 13 3 高血糖症高血糖症2 27 7 21泰素每周方案1小时静滴治疗转移性乳腺癌:耐受性Sei22Weekly Paclitaxel Superior to Standard Every-Three-Week Schedule for MBC Printer FriendlyPrinter Friendlyn nCALGB 9840(asco 2004 abstract#512).CALGB 9840(asco 2004 abstract#512).n nAndrew D.Seidman,MD,the studyAndrew D.Seidman,MD,the study s principal s principal investigator,of Memorial Sloan-Kettering investigator,of Memorial Sloan-Kettering Cancer CenterCancer Center22WeeklyPaclitaxelSuperio23研究方案研究方案MBCMBC根据根据一线或二一线或二线治疗以线治疗以及及HER2HER2状态，随状态，随机分机分4 4组组standard paclitaxel (q3w)weekly paclitaxelstandard paclitaxel=trastuzu-mabweekly paclitaxel+trastuzumabR23研究方案MBC根据standardpaclitaxel24020406080100泰素每周组泰素每周组泰素三周组泰素三周组联用联用曲妥珠单抗曲妥珠单抗不用不用曲妥珠单抗曲妥珠单抗40%28%35%29%所有病人所有病人(HR=1.61,p=0.017)HER2 阴性阴性病人病人(p=0.34)344373112111百分率百分率CALGB9840肿瘤缓解率24020406080100泰素每周组泰素三周组联用不用4025CALGB 9840研究两组间疾病进展时间曲线泰素三周组泰素三周组 N=385 事件数事件数=324 中位值中位值=0.44 年年 Chi-square=26.2865泰素每周组泰素每周组 N=350 事件数事件数=221 中位值中位值=0.73 年年 p=0.0008Years From Study EntryProportion Progression-Free01234560.00.20.40.60.81.0Time to Progressionq3wq1wq1wq3w25CALGB9840研究两组间疾病进展时间曲线泰素三周26CALGB 9840研究两组间总生存期曲线泰素三周组泰素三周组 N=385 事件数事件数=285 中位值中位值 =1.29 年年 Chi-square=19.1292泰素每周组泰素每周组 N=350 事件数事件数=190 中位值中位值=1.99 年年 p=0.17Years From Study EntryProportion Surviving01234560.00.20.40.60.81.0Overall Survivalq3wq1wq1wq3w26CALGB9840研究两组间总生存期曲线泰素三周组27粒细胞减少粒细胞减少感染感染贫血贫血血小板减少血小板减少15%4%3%2%5%3%5%1%p=0.013泰素三周治疗组泰素三周治疗组泰素每周治疗组泰素每周治疗组3-4级毒性级毒性CALGB9840研究:血液学毒性27粒细胞减少感染贫血血小板减少15%4%3%2%5%3%528感觉神经感觉神经病变病变运动神经运动神经病变病变关节痛关节痛/肌痛肌痛呼吸困难呼吸困难12%4%5%4%23%8%1%7%p=0.001泰素三周治疗组泰素三周治疗组泰素每周治疗组泰素每周治疗组3-4级毒性级毒性CALGB9840研究:非血液学毒性28感觉神经运动神经关节痛/呼吸困难12%4%5%4%23%29结果结果n nRRRR明显以明显以weekly paclitaxel weekly paclitaxel 优于优于3weekly,3weekly,分别分别为为40%40%和和28%(p=0.017;odds ratio,1.61)28%(p=0.017;odds ratio,1.61)。增加增加trastuzumabtrastuzumab对对HER2-negativeHER2-negative患者不增加患者不增加疗效。疗效。n nWeekly paclitaxel TTPWeekly paclitaxel TTP更长，更长，(p=0.0008;(p=0.0008;adjusted hazard ratio,1.45).trastuzumab adjusted hazard ratio,1.45).trastuzumab 同同样对样对HER2-negativeHER2-negative没有明显作用。没有明显作用。n n但是但是OSOS没有明显差别。没有明显差别。患者患者对对Weekly Paclitaxel耐受耐受性更好，血液毒性更好，血液毒性轻，神经毒性高。性轻，神经毒性高。29结果RR明显以weeklypaclitaxel优于330每周每周凯素治素治疗紫杉紫杉类耐耐药MBC 两个两个Phase II TrialOShaughnessy JAOShaughnessy JA凯素是纳米白蛋白紫杉醇,是第一个通过受体介导通道(gp60),使肿瘤细胞紫杉醇浓度更高。紫杉类耐药紫杉类耐药紫杉类耐药紫杉类耐药MBCMBC，n=106n=106凯素100mg/m2/W3doses,1weekofrestORR15%PFS12ms13%1yrSR38%凯素125mg/m2/W3doses,1weekofrest紫杉类耐药紫杉类耐药紫杉类耐药紫杉类耐药MBCMBC，n=75n=75安全性：G3/4：中粒减少，感觉神经异常，血小板减少，黏膜炎.30每周凯素治疗紫杉类耐药MBC两个PhaseIIT31n nOR:31.8%(14 of 44;95%CI 17.5-46.1),no CR.7/14 OR:31.8%(14 of 44;95%CI 17.5-46.1),no CR.7/14 docetaxeldocetaxel抗药抗药抗药抗药者有效。者有效。者有效。者有效。n nM-DR 6.1 months(2.1-12.7).M-DR 6.1 months(2.1-12.7).n nM-TTP 5.0 monthsM-TTP 5.0 monthsn n临床临床SAE(3/4):neutropenia(27.2%),leukopenia(25.0%),neuropathy-SAE(3/4):neutropenia(27.2%),leukopenia(25.0%),neuropathy-sensory(13.6%),febrile neutropenia(6.8%),anemia(2.2%),sensory(13.6%),febrile neutropenia(6.8%),anemia(2.2%),constipation(2.2%),and edema(2.2%).constipation(2.2%),and edema(2.2%).WeeklyWeeklypaclitaxelpaclitaxel 对对 docetaxeldocetaxel-resistant-resistant转移性乳腺癌是有效的，转移性乳腺癌是有效的，研究显示部分交叉抗药。没有毒性累积的证据。研究显示部分交叉抗药。没有毒性累积的证据。每周每周Paclitaxel治疗治疗 docetaxel抗药抗药MBC:a single-center study.研究设计研究设计:Paclitaxel(80mg/m2):Paclitaxel(80mg/m2)每周方案，每周方案，4444例例docetaxeldocetaxel治疗进展的转治疗进展的转移性乳腺癌。移性乳腺癌。Japan Sawaki MJapan Sawaki M.Tumori 2004 Jan-Feb;90(1):36-9Tumori 2004 Jan-Feb;90(1):36-9 31OR:31.8%(14of44;95%CI32ACCOG BR 0201Opened 2003局部晚期或转移局部晚期或转移性乳腺癌一线或性乳腺癌一线或二线治疗二线治疗N=600泰素泰素 175 mg/m2 over3h q 3 wk泰素泰素 90 mg/m2 over 1 h q wkR32ACCOGBR0201局部晚期或转移性乳腺癌一线或二33在在MBC维持治疗的作用维持治疗的作用Paclitaxel(200 mg/m2 Paclitaxel(200 mg/m2）Epirubicin(90 mg/m2)Epirubicin(90 mg/m2)every 3 weeks 8cycleN=550(215)CR/PR/SDRPaclitaxel(175 mg/m2）no further chemotherapyevery 3 weeks 8cycle*HR+HTStudy FindingsStudy FindingsMaintenance PaclitaxelMaintenance PaclitaxelNo MaintenanceNo MaintenanceNumberNumber109109106106MedianTTPMedianTTP8.0months8.0months8.9months8.9monthsMedianOSMedianOS28months28months29months29monthsTable:Results of Maintenance Therapy33在MBC维持治疗的作用Paclitaxel(200m34联合和单药序贯化疗34联合和单药序贯化疗35 ADR和和Doce序贯和同时给药序贯和同时给药一线治疗一线治疗 MBC:(GEICAM-9903)Phase III Study ATAT：ADR50mg/mADR50mg/m2 2+Docetaxel+Docetaxel 75mg/m75mg/m2 2,每每 2121天天.Emilio Alba,Emilio Alba,SpainSpain2003ASCO(Abstract27).A-TA-T：ADR75mg/m23ADR75mg/m23Docetaxel100mg/m23q21dDocetaxel100mg/m23q21dN=144N=144例例 MBCMBC 过去用过过去用过ADR:2ADR:2疗程疗程ADR,ADR,再给再给4 4疗程疗程docetaxel(A-T),docetaxel(A-T),或或3 3程程 AT,AT,再用再用 docetaxel100mg/m2.docetaxel100mg/m2.R35ADR和Doce序贯和同时给药一线治疗MBC:36疗效和安全性分析安全性分析n n中粒减少中粒减少中粒减少中粒减少：A-T arm AT arm A-T arm AT arm P P 29.3%47.8%=.02 29.3%47.8%=.02 （Asthenia,diarrhea,and fever more in theAsthenia,diarrhea,and fever more in the AT armAT arm）n nORR:61%51%ORR:61%51%n nM-DR 8.7 m 7.6M-DR 8.7 m 7.6 mmn nM-TTPs 10.5 m 9.2 mM-TTPs 10.5 m 9.2 mn nM-OS 22.3M-OS 22.3 m 21.8 m NSm 21.8 m NS结论：序贯结论：序贯结论：序贯结论：序贯A T A T 较同时较同时较同时较同时ATAT减少中粒下降，可作为减少中粒下降，可作为减少中粒下降，可作为减少中粒下降，可作为MBCMBC治疗选择。治疗选择。治疗选择。治疗选择。36疗效和安全性分析结论：序贯AT较同时AT减少中37单药序贯与联合化疗PhaseIIIJCOG9802AC40/500mg/m26AC40/500mg/m26Doce60mg/m26AC/Doce 交替交替6RMBCN=441AC或Doce组PD后交换到对侧方案治疗,AC/D组PD后继续原方案再次治疗.37单药序贯与联合化疗PhaseIIIJCOG98038JCOG9802临床研究结果N NRR%RR%CroCroRR%RR%M-TTPM-TTP（mm）M-OSM-OS（mm）ACAC146146303024246.46.422.422.4DoceDoce147147414119196.46.425.725.7AC/DAC/D148148353522226.76.725.025.0P=P=NSNSNSNSNSNSNSNSNSNS2005ASCOUpdatedOS,初始Doce优于初始AC组,P=.0438JCOG9802临床研究结果NRR%CroRR%M39n n单药序贯与联合化疗比较,显示相同的ORR和TTP,以及OS。n n单药序贯组不良反应发生率较低，耐受性更好。39单药序贯与联合化疗比较,显示相同的ORR和TTP,以及40紫杉醇和紫杉特尔直接对照临床研究40紫杉醇和紫杉特尔直接对照临床研究41Phase III Comparison of Docetaxel and Paclitaxel in Patients With Metastatic Breast Cancer(TAX 311)RavdinP,EurJCancer2003;1(Suppl5):s201.Abstract670Presentedat:ECCO12Sep24.2003.41PhaseIIIComparisonofDoce424243Objective Response in ITT population Docetaxel Paclitaxel P value Docetaxel Paclitaxel P value-ORR(CR+PR)32%25%0.10ORR(CR+PR)32%25%0.10SD 38.2%39.7%SD 38.2%39.7%M-Duration(m)7.5 4.6 0.01M-Duration(m)7.5 4.6 0.01 95%C.I.5.8-9.1 3.9-6.0 95%C.I.5.8-9.1 3.9-6.0M-TTP(m)5.7 3.6 .0001M-TTP(m)5.7 3.6 .0001 95%C.I.4.6-6.9 3.1-4.2 95%C.I.4.6-6.9 3.1-4.2OS(m)15.4 12.7 0.03OS(m)15.4 12.7 0.03 95%C.I.13.3-18.6 10.6-14.8 95%C.I.13.3-18.6 10.6-14.8 Objective Response in Evaluable PopulationDoce Pacli P valueORR 37.0%25.9%0.02SD 42.9%42.9%43ObjectiveResponseinITTpo44 紫杉类对蒽环类治疗后的紫杉类对蒽环类治疗后的紫杉类对蒽环类治疗后的紫杉类对蒽环类治疗后的MBC:MBC:ORRORR在可评价病例在可评价病例在可评价病例在可评价病例中，中，DociDoci组高于组高于组高于组高于Pacli,Pacli,但但但但 ITTITT没有没有没有没有达到统计学显著性达到统计学显著性达到统计学显著性达到统计学显著性 差异（差异（差异（差异（32%vs 25%,P32%vs 25%,P值值值值=0.10=0.10）。）。）。）。TTPTTP 明显优于明显优于明显优于明显优于PacliPacli组（组（组（组（5.7m vs 3.6 m,P=0.00015.7m vs 3.6 m,P=65656565岁，岁，岁，岁，m-m-m-m-年龄年龄年龄年龄74747474岁（岁（岁（岁（6565656589898989）n n标准剂量：标准剂量：标准剂量：标准剂量：1250mg/m1250mg/m1250mg/m1250mg/m2 2 2 2，每日两次，每日两次，每日两次，每日两次14141414天，天，天，天，21212121天重复（天重复（天重复（天重复（n n n n30303030）1000mg/m1000mg/m1000mg/m1000mg/m2 2 2 2，每日两次，每日两次，每日两次，每日两次14141414天，天，天，天，21212121天重复（天重复（天重复（天重复（n n n n10101010）n nORR ORR 36363636，ORR+SDORR+SD 80 80 80 80n n低起始剂量可以改善老年患者耐受性低起始剂量可以改善老年患者耐受性低起始剂量可以改善老年患者耐受性低起始剂量可以改善老年患者耐受性,G3/4,G3/4,G3/4,G3/4治治治治疗相关毒性疗相关毒性疗相关毒性疗相关毒性8 8 8 8人，人，人，人，1 1 1 1人死亡，低剂量人死亡，低剂量人死亡，低剂量人死亡，低剂量G3/4G3/4G3/4G3/41/01/01/01/0n n肾功减退者应用低起始剂量，肾功减退者应用低起始剂量，肾功减退者应用低起始剂量，肾功减退者应用低起始剂量，(如如如如950/m950/m950/m950/m2)2)2)2)ASCO200454Xeloda在老年ABC研究n40，65岁，m-年龄56XT与与Taxotere对照研究结果对照研究结果所有病人用过蒽环类，80%内脏转移，2/3接受过2/3线研究药物治疗。单Doce更多中粒减少性发热，联合组更多3/4级腹泻、胃炎和HFS.住院和SAE发生率相当。FDA 2001.09 批准泰素帝批准泰素帝/希罗达希罗达联合治疗转移性乳腺癌联合治疗转移性乳腺癌XT T P value Hazard RatioXT T P value Hazard Ratio ORR ORR 42%30%.006 42%30%.006 TTP TTP 6.1m 4.2m .0001 6.1m 4.2m .0001 OS 14.5m 11.5m .013 0.77OS 14.5m 11.5m .013 0.77OShaughnessy J et al.J Clin Oncol 2002;20:28122356XT与Taxotere 对照研究结果所有病人用过蒽环类，857n nXT XT 与与与与TaxotereTaxotere比较明显改善比较明显改善比较明显改善比较明显改善 RR RR(32 versus(32 versus 22%)22%),TTP,TTP(186 versus 128 days)(186 versus 128 days)。n nXTXT较较较较 Taxotere Taxotere 延长生存（延长生存（延长生存（延长生存（442 versus 352 442 versus 352 daysdays ），是蒽环类治疗过），是蒽环类治疗过），是蒽环类治疗过），是蒽环类治疗过MBCMBC患者的标准患者的标准患者的标准患者的标准治疗。治疗。治疗。治疗。n nXT XT 不损害不损害不损害不损害QoLQoL。n n方便的剂量调整可以用于方便的剂量调整可以用于方便的剂量调整可以用于方便的剂量调整可以用于XTXT副作用的处理副作用的处理副作用的处理副作用的处理 。XT与与Taxotere对照研究结论对照研究结论 OShaughnessy J et al.J Clin Oncol 2002;20:28122357XT与Taxotere 比较明显改善RR(32ve58Vinorelbine 诺维本诺维本n n半合成长春碱类药物，主要用于半合成长春碱类药物，主要用于半合成长春碱类药物，主要用于半合成长春碱类药物，主要用于NSCLCNSCLC的治疗，的治疗，的治疗，的治疗，也用于宫颈癌，卡波氏肉瘤，转移性乳腺癌，也用于宫颈癌，卡波氏肉瘤，转移性乳腺癌，也用于宫颈癌，卡波氏肉瘤，转移性乳腺癌，也用于宫颈癌，卡波氏肉瘤，转移性乳腺癌，SCLCSCLC的化疗。是临床常用广谱抗肿瘤药物。的化疗。是临床常用广谱抗肿瘤药物。的化疗。是临床常用广谱抗肿瘤药物。的化疗。是临床常用广谱抗肿瘤药物。58Vinorelbine诺维本半合成长春碱类药物，主要用59Vinorelbine 诺维本治疗诺维本治疗MBCn n 一线单药一线单药ORRORR44%(range:3552%),44%(range:3552%),中位有效时间中位有效时间和中位治疗失败时间分别为和中位治疗失败时间分别为 8.5(range:4.39)8.5(range:4.39)和和 5 5(range:4.46)(range:4.46)月。中位生存时间月。中位生存时间 16(range:9.924)16(range:9.924)月。月。一年生存率近一年生存率近80%80%。n n 二线单药二线单药ORRORR28%(range:1637%)28%(range:1637%)，中位有效时间、，中位有效时间、中位治疗失败时间和生存时间分别为中位治疗失败时间和生存时间分别为 5(range:3.55(range:3.58.5)8.5)，3.8(range:34.5)3.8(range:34.5)和和11.7(range:724)11.7(range:724)月。一年月。一年生存率近生存率近65%65%。n n与其他药物联合时，一线和二线与其他药物联合时，一线和二线ORRORR分别为分别为 70%70%(range:5489%)(range:5489%)和和38.5%,(range:1858%)38.5%,(range:1858%)。59Vinorelbine诺维本治疗MBC一线单药ORR60诺维本治疗难治性诺维本治疗难治性MBC作者作者观察例数观察例数 CR%CR%ORR%ORR%CnnobioCnnobio252520206060FumoleauFumoleau1451457 74141GonciacondeGonciaconde50502 25050MartyMarty33336 63030TrescaTresca38384 420201stline2nd+line60诺维本治疗难治性MBC作者观察例数CR%ORR%Cn61诺维本与其他化疗联合诺维本与其他化疗联合n nNVB+GEMNVB+GEM一线疗效一线疗效55.5%55.5%，二线疗效，二线疗效40%40%。n nNVB+XELONVB+XELO：6 6项，项，251251例，例，ORR33-67%.ORR33-67%.n n与蒽环类联合：一线与蒽环类联合：一线74-80%74-80%，CR19-21%CR19-21%，RD12ms,OS22.7-27msRD12ms,OS22.7-27msSpielmann (1994)J.Clin.Oncol.,12,1764R.Hegg Curr Med Res Opin 16(4):225-234,200161诺维本与其他化疗联合NVB+GEM一线疗效55.5%，62诺维本联合化疗一线治疗MBCIII期临床研究PhaseIIIPhaseIII诺维本诺维本/阿霉素阿霉素 vs.vs.阿霉素阿霉素(n=303)(n=303)PhaseIIIPhaseIII诺维本诺维本/阿霉素阿霉素 vs.FACvs.FAC(n=177)(n=177)RRRR3838 vs.30%(ns)vs.30%(ns)7575 vs.74%(ns)vs.74%(ns)TTPTTP6.2vs.6.16.2vs.6.1月月(ns)(ns)7.5vs.97.5vs.9月月(ns)(ns)生存生存13.8vs.14.413.8vs.14.4月月(ns)(ns)17.8vs.17.317.8vs.17.3月月(ns)(ns)62诺维本联合化疗一线治疗MBCIII期临床研究Phase63Gemcitabine健择健择n n嘧啶类抗癌药物，早期批准用于嘧啶类抗癌药物，早期批准用于NSCLCNSCLC和胰腺和胰腺癌的治疗，癌的治疗，0404年年5 5月批准用于月批准用于MBCMBC的一线救援的一线救援治疗。治疗。n n单药有效率单药有效率25%-42%25%-42%，胃肠反应，神经毒性和，胃肠反应，神经毒性和脱发均较蒽环类和紫杉类轻。脱发均较蒽环类和紫杉类轻。n n可与多种抗癌药物联合使用。可与多种抗癌药物联合使用。63Gemcitabine健择嘧啶类抗癌药物，早期批准用于N64健择单药治疗健择单药治疗MBCiiN=381 from 5 phase II trials and one phase III,Most N=381 from 5 phase II trials and one phase III,Most patients had received prior anthracycline or taxanepatients had received prior anthracycline or taxaneiiResponseResponse-1 1st st line:14-37%;2 line:14-37%;2ndnd line:21-28%;3 line:21-28%;3rdrd line:13-33%line:13-33%-CR rate:0-10%CR rate:0-10%-Median TTP:2-5 monthsMedian TTP:2-5 months-Median survival:11.5 to 21 monthsMedian survival:11.5 to 21 monthsiiToxicityToxicity-Hematologic toxicity with minimal clinical consequencesHematologic toxicity with minimal clinical consequences Grade 3/4 neutropenia 30%,thrombocytopenia Grade 3/4 neutropenia 30%,thrombocytopenia 20%20%-Non-hematologic toxicity minimalNon-hematologic toxicity minimal Occasional flu-like symptoms,nausea/vomiting,Occasional flu-like symptoms,nausea/vomiting,dyspnea,elevated LFTs,alopecia rare dyspnea,elevated LFTs,alopecia rare 64健择单药治疗MBCN=381from5phase65紫杉类和健择联合紫杉类和健择联合Gemcitabine+Gemcitabine+DocetaxelDocetaxelGemcitabine+Gemcitabine+PaclitaxelPaclitaxelResponse rateResponse rate36%to 79%36%to 79%22%to 68%22%to 68%TTPTTP4-5 months4-5 months5-8 months5-8 monthsSurvivaltimeSurvivaltime12-25 months12-25 months12 months12 monthsHematologic Hematologic toxicitiestoxicitiesManageable;dose/schedule Manageable;dose/schedule dependent dependent Taxane可以是gem的活性代谢产物累积浓度提高，因而有协同作用65紫杉类和健择联合Gemcitabine+Doceta66健择与其他药物联合健择与其他药物联合n nGEMZAR+PaclitaxelGEMZAR+Paclitaxel:1:1st st,2,2ndnd,or 3,or 3rdrd line metastatic line metastatic disease,Response rates 44%to 69%,Median survival disease,Response rates 44%to 69%,Median survival 12 months12 monthsn nGEMZAR+DocetaxelGEMZAR+Docetaxel:Most patients had received:Most patients had received prior anthracycline and/or a taxane,Response rates prior anthracycline and/or a taxane,Response rates from 36%to 79%from 36%to 79%n nGEMZAR+CisplatinGEMZAR+Cisplatin:Most patients had received:Most patients had received prior chemotherapy with anthracycline or prior chemotherapy with anthracycline or taxane,Response rates 26%to 81%taxane,Response rates 26%to 81%n nGEMZAR+VinorelbineGEMZAR+Vinorelbine:1st,2nd,3rd line metastatic:1st,2nd,3rd line metastatic disease,Response Rates:22%to 54%disease,Response Rates:22%to 54%66健择与其他药物联合GEMZAR+Paclitaxel67GEMZAR+Paclitaxel vs.Paclitaxel in Patients as frontline therapy for MBC Interim Overal Survival Report (a global phase III study)KS.Albain et al.ASCO 2004.67GEMZAR+Paclitaxelvs.Pacl68Study Design and TreatmentTreat until documented PDAll sites of disease assessed every 8 weeks Paclitaxel 175 mg/m 2(3 hr)Gemcitabine 1250 mg/m2Paclitaxel 175 mg/m2(3 hr)GT arm(21-day cycle)T arm(21-day cycle)Day 1:Day 1:Gemcitabine 1250 mg/m2Day 8:RANDOMIZEStandard paclitaxel premedicationsKS.Albain et al.ASCO 2004KS.Albain et al.ASCO 200468StudyDesignandTreatmentTr69Interim analysisEndopoint Endopoint GT GT T T P-value P-valueRR(95%C.I.)40.8%22.1%.0001RR(95%C.I.)40.8%22.1%.0001 (34.9,46.7)(17.2,27.2)(34.9,46.7)(17.2,27.2)M-TTP(95%C.I.)5.2 2.9 .0001M-TTP(95%C.I.)5.2 2.9 .0001 (4.2,8.6)(2.6,3.7)(4.2,8.6)(2.6,3.7)6-month 37%23%.00276-month 37%23%.0027(progression free)(progression free)KS.Albain et al.ASCO 200469InterimanalysisEndopoint70Interim overal survivalDeaths 160 183Deaths 160 183Censored 40.1%30.2%Censored 40.1%30.2%M-OS(m)18.5 15.8M-OS(m)18.5 15.8(95%C.I.)(16.5,21.2)(95%C.I.)(16.5,21.2)(14.4,17.4)(14.4,17.4)12-mon survival 70.7%60.9%12-mon survival 70.7%60.9%18-mon survival 50.7%41.9%18-mon survival 50.7%41.9%KS.Albain et al.ASCO 2004Log rank P=.018 Hazard ratio 0.78(0.63,0.69)Endopoint GT(267)T(262)FDA2004/570InterimoveralsurvivalDeath76Her2 过表达的过表达的MBC的治疗的治疗76Her2过表达的MBC的治疗77 n n人类表皮生长因子人类表皮生长因子人类表皮生长因子人类表皮生长因子 (HER2),(HER2),也称做也称做也称做也称做 c-erbB-2 c-erbB-2 和和和和HER2/HER2/neuneu,能促进细胞生长和肿瘤发生。在原发性乳能促进细胞生长和肿瘤发生。在原发性乳能促进细胞生长和肿瘤发生。在原发性乳能促进细胞生长和肿瘤发生。在原发性乳腺癌患者中腺癌患者中腺癌患者中腺癌患者中 25%to 30%25%to 30%有有有有 HER2 HER2 蛋白过度表达，蛋白过度表达，蛋白过度表达，蛋白过度表达，这些患者通常具有早期复发和生存期较短的临床特征。这些患者通常具有早期复发和生存期较短的临床特征。这些患者通常具有早期复发和生存期较短的临床特征。这些患者通常具有早期复发和生存期较短的临床特征。n nTrastuzumab Trastuzumab 是一种人源化的重组是一种人源化的重组是一种人源化的重组是一种人源化的重组 DNA DNA 单克隆抗体，单克隆抗体，单克隆抗体，单克隆抗体，能够选择性与细胞表面能够选择性与细胞表面能够选择性与细胞表面能够选择性与细胞表面 HER2HER2决定簇结合。决定簇结合。决定簇结合。决定簇结合。n n有有有有 HER2 HER2 过度表达的转移性乳腺癌患者，赫赛丁单药过度表达的转移性乳腺癌患者，赫赛丁单药过度表达的转移性乳腺癌患者，赫赛丁单药过度表达的转移性乳腺癌患者，赫赛丁单药治疗具有抗肿瘤疗效治疗具有抗肿瘤疗效治疗具有抗肿瘤疗效治疗具有抗肿瘤疗效 。n n与单纯化疗比较，与化疗联合应用时能提高疗效、并与单纯化疗比较，与化疗联合应用时能提高疗效、并与单纯化疗比较，与化疗联合应用时能提高疗效、并与单纯化疗比较，与化疗联合应用时能提高疗效、并且能延长生存。且能延长生存。且能延长生存。且能延长生存。77人类表皮生长因子(HER2),也称做c-erbB78赫赛丁单药治疗的客观疗效赫赛丁单药治疗的客观疗效Study H0649g 78赫赛丁单药治疗的客观疗效StudyH0649g79赫赛丁单药一线治疗赫赛丁单药一线治疗MBC Study H0650 Response Rate N=114 patients N=114 patients 2mg/kg Vs 4mg/kg2mg/kg Vs 4mg/kg n nComplete responsesComplete responses7pt7ptn nPartial responsesPartial responses23 pt23 ptn nOverall response rateOverall response rate30pt(26%)30pt(26%)n nTime to responseTime to response 1.8mo 1.8mon nResponse durationResponse duration 11-22mo 11-22mo79赫赛丁单药一线治疗MBCStudyH065081Comparative Study HO648gOverall ORRP-value 0.1038 0.000181ComparativeStudyHO648gOv82Comparative Study HO648gTime-to-Disease ProgressionH+P(n=92)median=6.9 moP(n=96)median=3.0 moH+AC(n=143)median=8.1 moAC(n=138)median=6.1 mop=0.0003p=0.000182ComparativeStudyHO648gTim83Overall survivalCT patients treated withHerceptin after disease24%62%65%progression1.00.80.60.40.200515253545H+CTCTProbability of survival25.4 months(25%)20.3 monthsRR=0.76p=0.025Time(months)83OverallsurvivalCTpatients86Herceptin 联合联合 docetaxel Phase II trials Herceptin was administered as a 4mg/kg initial dose followed by 2mg/kg weekly until progression86Herceptin联合docetaxelPhas87Herceptin 与与 vinorelbine联合联合1Burstein H,et al.J Clin Oncol 2001;19:2722302Jahanzeb M,et al.Breast Cancer Res Treat 2001;69:284(Abstract 429)87Herceptin与vinorelbine联合1Bu88Herceptin与与 gemcitabine联合联合n nPhase II study(n=59)of HerceptinPhase II study(n=59)of Herceptin plus plus gemcitabine(1,200mg/mgemcitabine(1,200mg/m2 2 day 1 and 8 q3-day 1 and 8 q3-weekly)weekly)n nRR=33%(22/59)RR=33%(22/59)n nIn patients with IHC 3+disease,RR=45%In patients with IHC 3+disease,RR=45%(17/38)(17/38)OShaughnessy JA,et al.Breast Cancer Res Treat 2001;69:302(Abstract 523)88Herceptin与gemcitabine联合Phas89Herceptin与与 docetaxel和和platinum 联合（联合（First-line）n nHerceptinincombinationwithdocetaxelandcisplatin(BCIRG 101)RR=79%(49/62)RR=79%(49