精神分裂症遗传学研究进展课件

精神分裂症遗传学研究进展中南大学湘雅二医院中南大学湘雅二医院赵靖平赵靖平精神分裂症遗传学研究进展中南大学湘雅二医院1内 容概述、临床表现临床诊断遗传学研究进展遗传咨询与伦理内容概述、临床表现2精神分裂症精神分裂症精神分裂症是一组病因未明的精神分裂症是一组病因未明的精神病精神病多起病于青壮年多起病于青壮年(16-25(16-25岁岁），常常缓慢起病缓慢起病具有思维、情感、行为等多方具有思维、情感、行为等多方面障碍，及精神活动不协调面障碍，及精神活动不协调认知功能损害认知功能损害患病率占1%的人口精神分裂症精神分裂症是一组病因未明的精神病3精神分裂症遗传学研究进展课件4精神分裂症遗传学研究进展课件5精神分裂症的诊断（DSM5）295.90（F20.9）C.这种紊乱的持续性表现至少持续6个月。此6个月应包括至少1个月（如经有效治疗，则时间可以更短）符合诊断标准A的症状（即症状活动期），可包括前驱期或残留期症状。D.排除分裂情感性障碍和伴精神病性特征的抑郁或双相障碍。E.这种紊乱并非是某种物质的生理效应（例如，毒品滥用毒品滥用、某种药物）或另一种医学状况所致。F.如果有孤独症谱系障碍孤独症谱系障碍或儿童期起病的交流障碍的病史，除了精神分裂症的其他症状外，还需有显著的妄想或幻觉，且存在至少1个月，才能做出精神分裂症的附加诊断。精神分裂症的诊断（DSM5）295.90（F20.9）6精神障碍是神经发育性疾病孤独症注意缺陷和多动障碍 焦虑障碍抑郁品行障碍反社会行为强迫障碍 药物滥用和药物成瘾进食障碍双相障碍惊恐障碍社交恐惧障碍精神分裂症年龄年龄神经发育神经发育性疾病性疾病精神障碍是神经发育性疾病孤独症注意缺陷和多动障碍7精神障碍是神经发育性疾病The genetics of mental illness may really be the genetics of brain development,with different outcomes possible,depending on the biological and environmental context.Thomas R.Insel,MD,Director of the National Institute of Mental Health.Insel,T.R.andP.S.WangJAMA2010;303(19):1970-1971.精神障碍是神经发育性疾病Thegeneticsofme8精神分裂症遗传学新进展l精神分裂症不是单基因遗传疾病，而是数个基因或数个基因组与环境相互作用的结果.l精神分裂症致病基因最终被发现后，将会为临床基因诊断、基因治疗和研发提供依据，从而最终改变精神分裂症的治疗策略和预防措施。精神分裂症遗传学新进展精神分裂症不是单基因遗传疾病，而是数个9精神分裂症的精神分裂症的遗传流行病学研究流行病学研究精神分裂症家系调查、双生子研究结果显示，精神分裂症具有一定的遗传倾向。(血缘越近，风险越高）血缘越近，风险越高）精神分裂症患者亲属的发病风险：普通人群1%三级亲属2%二级亲属2-6%一级亲属一级亲属 6-48%6-48%其中，双亲中有一人患病，子女患病的风险为17%；双亲都患病，子女患病的风险为46%；双卵双生子，患病的风险为17%；单卵双生子，患病的风险为48%。精神分裂症的遗传流行病学研究精神分裂症家系调查、双生子研究结10一、精神分裂症遗传度精神分裂症遗传度约为81%(7390%)（乳腺癌30%，二型糖尿病26%）多个中效或微效基因与环境因素共同作用的结果一、精神分裂症遗传度精神分裂症遗传度约为81%(739011二、细胞遗传学分析采用染色体核型分析的方法发现精神分裂症患者大片段染色体的异常（3Mb)22q11.2微缺失综合症：在一般人群中，22q11.2微缺失综合征的风险是1/2000；患22q11.2微缺失综合征的人在青春期及成年早期出现精神疾病的风险显著增加；患22q11.2微缺失综合征的人出现精神分裂症的风险是一般人群的30倍。22q11.2微重复可以减低精神分裂症患病风险JAutismDevDisord2013；MolPsychiatry2014二、细胞遗传学分析采用染色体核型分析的方法发现精神分裂症患者12连锁区域与基因连锁区域与基因与精神分裂密切相关的染色体区域用蓝色竖线标注。缺失的染色体用红色竖线标注。红色箭头指向与精神与精神分裂密切相关的染色体区域用蓝色竖线标注。缺失的染色体用红色竖线标注。红色箭头指向与精神分裂有关的染色体异常部位。黄色箭头和圆圈与精神分裂有关的基因。红色圆圈为分裂有关的染色体异常部位。黄色箭头和圆圈与精神分裂有关的基因。红色圆圈为易感基因易感基因。精神分裂症染色体区域定位研究发现Owen,M.J.,Craddock,N.,andODonovan,M.C.(2005).Schizophrenia:genesatlast?TrendsGenet.21,518525.连锁区域与基因精神分裂症Owen,M.J.,Craddo13三、基因连锁定位研究利用遗传标记在家系中进行分型，再利用数学手段计算遗传标记在家系中是否与疾病产生共分离。定位的基因区域：22q12q13,8p22p21,6p24p22,13q14q32,6q21q22。三、基因连锁定位研究利用遗传标记在家系中进行分型，再利用数学14精神分裂症候选基因和证据强度候选的精神分裂易感基因以及有关证据在四个方面的证明力候选的精神分裂易感基因以及有关证据在四个方面的证明力证据的证明力（0-5个+）与精神分裂的关联与基因座的连锁生物学上的合理性精神病患者体内的异常表达改变Straub,R.E.,andWeinberger,D.R.(2006).Schizophreniagenesfaminetofeast.BiolPsychiatry,60,8183.精神分裂症候选基因和证据强度候选的精神分裂易感基因以及有关证15四、候选基因关联研究基于假说的方法选择候选基因进行分析神经发育假说精神药理学假说（起效机制与通路）基因连锁定位重要候选基因：AKT1,CHRNA7,COMT,DAO,DAOA,DISC1,DTNBP1,ERBB4,GRM3,GSK3B,NOS1AP,NRG1,PAFAH1B1,PPP3CC,PRODH,RELN,RGS4.四、候选基因关联研究基于假说的方法选择候选基因进行分析16基于内表型的候选基因关联研究plosone2012基于内表型的候选基因关联研究plosone201217五、全基因组关联分析(1)全基因组关联分析(GWAS)是采用高通量的基因分型技术，对覆盖全基因组的遗传标志进行基因分型，通过病例对照研究或基于核心家系的关联分析来寻找全基因组中与疾病（性状）相关的基因。GWAS的理论基础:连锁不平衡和常见疾病-常见变异（common-diseasecommon-variant，CDCV）模型。五、全基因组关联分析(1)全基因组关联分析(GWAS)是采用18全基因组关联分析(2)Mah(2006)年报道了第一个第一个精神分裂症GWAS，分析了2万5千个SNPs，320例患者和325对照，以及另外三组的重复样本研究，发现PLXNA2与精神分裂症相关。MolPsychiatry.2006全基因组关联分析(2)Mah(2006)年报道了第一个精19全基因组关联分析(2)：中国样本Yue et al.NatGenet.2011 11p11.2(rs11038167 P=1.09 1011)6p21-p22(rs1233710,4.76 1011)stage 1:746 individuals with schizophrenia and 1,599 healthy controls;validation:4,027 individuals with schizophrenia and 5,603 healthy controls.全基因组关联分析(2)：中国样本Yueetal.Na20全基因组关联分析(3)：中国样本1q24.2(rs10489202,P=9.50109)8p12(rs16887244,P=1.271010)Shietal.NatGenet.2011Thediscoverysamplesetconsistedof3,750patientsand6,468healthycontrols;andthefollowedupthetopassociationsignalsinanadditionalindependentcohortof4,383casesand4,539全基因组关联分析(3)：中国样本1q24.2(rs104821全基因组关联分析(4)Multi-stage GWAS beginning with a Swedish sample(5,001 cases and 6,243 controls)followed by meta-analysis with previous GWAS(8,832 cases and 12,067 controls)and finally by replication of SNPs in 168 genomic regions in independent samples(7,413 cases,19,762 controls and 581 parent-offspring trios)Ripkeetal.NatGenet.2013全基因组关联分析(4)Multi-stageGWASbe22全基因组关联分析(5)Ripkeetal.NatGenet.2013发现了13新位点与精神分裂症相关ManhattanplotoftheSwedishandPGCschizophreniameta-analysisresults全基因组关联分析(5)Ripkeetal.NatGe23全基因组关联分析(5)药物基因组学：采用GWAS方法寻找药物治疗反应与遗传基因的关系。方法：CATIE的738个病人，Affymetrix500K芯片MolPsychiatry.2011全基因组关联分析(5)药物基因组学：采用GWAS方法寻找药物24六、拷贝数变异分析（1）拷贝数变异（CNVs)是指在基因组中拷贝数目与参考基因组相比存在变异的，长度大于1kb的DNA片段。人群间CNVs的变异大于SNP.六、拷贝数变异分析（1）拷贝数变异（CNVs)是指在基因组中25拷贝数变异分析（2）拷贝数变异分析方法：拷贝数变异分析（2）拷贝数变异分析方法：26拷贝数变异分析（3）拷贝数变异分析（3）27拷贝数变异分析（4）AmJPsychiatry2010拷贝数变异分析（4）28拷贝数变异分析（5）Walsh等发现精神分裂症患者中稀有CNVs的发生率高于普通人群，而且可影响神经发育环路的基因。Science,2008拷贝数变异分析（5）Walsh等发现精神分裂症患者中稀有CN29拷贝数变异分析（6）CNV对ERBB4,SKP2和SLC1A3基因的影响。Science,2008拷贝数变异分析（6）CNV对ERBB4,SKP2和SL30七、外显子测序和基因组重测序（1）外显子测序：全基因组外显子测序是指利用序列捕获技术将全基因组外显子区域DNA捕捉并富集后进行高通量测序的基因组分析方法。基因组重测序：对基因组序列已知的不同个体进行全基因组测序，并在个体或群体水平上进行差异性分析的方法。全基因组测序可检测到全基因组范围内的各种类型变异，包括SNV,InDel,SV以及CNV等，可全面发掘新的和稀有的遗传变异，真实反应样本基因组信息。七、外显子测序和基因组重测序（1）外显子测序：全基因组外显子31外显子测序和基因组重测序（2）Girard等人对14个散发分裂症核心家系进行全基因组外显子测序，发现了14个新发突变，其中11个为错义突变，精神分裂症患者的新发突变率明显高于健康对照者。精神分裂症患者的新发突变率与普通健康人群的比较Girard,Nat Genet2011外显子测序和基因组重测序（2）Girard等人对14个散发分32外显子测序和基因组重测序（3）Xu等人对53个散发精神分裂症核心家系和22个健康对照核心家系进行全外显子测序，结果在27个病例中发现并验证了40个新的致病突变。稀有新发的非同义突变率高于遗传的突变。Xu,Nat Genet2011外显子测序和基因组重测序（3）Xu等人对53个散发精神分裂症33外显子测序和基因组重测序（4）Fromer等人对623个分裂症核心家系进行全基因组外显子测序，发现了637个新生突变（482个为错义突变，64个为功能缺失变异），并发现精神分裂症患者的新发突变率和其父母亲的生育年龄存在很强的相关性。（父亲生育年龄45岁，是子女发病的独立危险因素）Fromer，Nature2014突变基因在突触网络中富集外显子测序和基因组重测序（4）Fromer等人对623个分裂34外显子测序和基因组重测序（5）Purcell等人对2536例精神分裂症患者和2543例健康对照进行全外显子测序，发现破坏性突变在患者中的发生频率明显高于在对照，提示精神分裂症的多基因遗传负荷主要来源于分布于大量基因中罕见的破坏性突变。Purcell，Nature2014外显子测序和基因组重测序（5）Purcell等人对25335精神分裂症遗传基因分布CurrentOpinioninGenetics&Development,2012,238-244精神分裂症遗传基因分布CurrentOpinionin36精神分裂症表观遗传学新进展lDNA甲基化甲基化l组蛋白修饰组蛋白修饰l组蛋白甲基化组蛋白甲基化l组蛋白乙酰化组蛋白乙酰化l组蛋白磷酸化组蛋白磷酸化精神分裂症表观遗传学新进展DNA甲基化37DNA甲基化DNA在DNA甲基转移酶(DNMT)的催化下，以S-腺苷甲硫氨酸(SAM)为甲基供体,将甲基转移到特定的碱基上的过程。调节基因表达、染色体稳定性、遗传印迹。DNAmethyltransferaseDNA甲基化DNA在DNA甲基转移酶(DNMT)的催化下38精神分裂症DNA甲基化（1）Aberg等对759个精神分裂症患者和738对照组进行了首个DNA甲基化组关联分析（MWAS）。25个位点Bonferroni纠正P0.01.139个位点FDR纠正后P0.01.Aberg,JAMA Psychiatry，2014精神分裂症DNA甲基化（1）Aberg等对759个精神分39精神分裂症DNA甲基化（2）对MWAStop5位点进行独立样本验证（178个患者/182个对照）Aberg,JAMA Psychiatry，2014精神分裂症DNA甲基化（2）对MWAStop5位点进行独40寻找潜在的“精分产物”实现早期诊断精神分裂症疾病进程示意图潜在产物前驱症状早期诊断&治疗当前诊断&治疗精神分裂症中感兴趣的潜在区域：1.疾病风险-评估患病风险-观察前驱症状与首次发作间的过度阶段2.早期治疗-准确识别抗精神病药治疗获益的患者-鉴别首发/早期精神分裂症与其他可能混淆的诊断3.监测患者-首次发作标记物标准化或随药物治疗改变，并且复燃/进一步发作时也出现变化寻找潜在的“精分产物”实现早期诊断精神分裂症疾病进程示意图潜41精神分裂症生物标志物的敏感性与特异性敏感性特异性最终结果85%84%研究人研究人员筛选了了10种分子种分子标记物，物，并在并在809例目例目标人人群人群中群人群中进行行验证精神分裂症生物标志物的敏感性与特异性敏感性特异性最终结果842遗传咨询遗传风险：精神分裂症有一定的遗传倾向，近亲属患病风险增加。结婚、生育家属的知情权产前筛查（如：22q11微缺失）遗传咨询遗传风险：精神分裂症有一定的遗传倾向，近亲属患病风险432024/7/1442023/8/1144442024/7/145Paul J Harrison,Michael J Owen,Lancet(2003)361:417-192023/8/1145PaulJHarrison,Mi45谢 谢！谢谢！46