质量风险管理-课件

|1|课件 ppt质量风险管理课件 ppt质量风险管理提纲n背景n概念n应用提纲背景2背景n近二十年制药业环境变化q日益增多的药品数量以及对公众健康的影响q社会对药品安全有效的质量要求不断提高q制药科学和生产技术的快速发展q生物技术药物的出现和质量管理科学的发展q药品研发、审批、生产、监管越来越复杂，费用越来越高，研发创新药物风险增加q药监部门拥有的资源有限（药监部门的法规检查数量呈下降趋势）q药监部门对规范产品质量的经验和教训和积累q政府和工业界：协调社会期望和有限资源的矛盾，需要有创新的管理理念q工业界与监管部门需要系统的、基于科学的的决策方式背景近二十年制药业环境变化3背景n质量风险管理q医疗器械行业nISO14971医疗器械生产企业风险管理医疗器械生产企业风险管理，2000发布，2007年修订q食品行业nISO22000（HACCP食品安全管理体系（关键控制点），2005.9.1发布n制药行业落后于其它相关行业n不系统，不协调n我们可能正在不自觉地使用QRMq在开辟新货源时先要进行资质确认、生产验证等，这是为了避免货源变更带来的风险；q在工艺变更时，要进行生产验证、产品杂质档案评估等，这是要将工艺变更产生的质量风险降到最低；q在GMP厂房设计时，做到人流物流分开，采用密闭设备，采取避免交叉污染的措施等，这是要将产品受污染的风险降到最低。背景质量风险管理4背景nFDAq2002年8月，发布21世纪cGMP一种基于风险的方法q首次正式提出在制药行业中运用风险管理方法q“科学的基于风险评估的产品质量管理理念”q2006.6.2，发布工业指南Q9质量风险管理qFDA的warning letters以及483 observation多次提到企业质量风险管理的问题q支持工业的风险管理活动，包括在提高工艺知识和风险控制能力上所做的努力n鼓励制药企业采用最新科研技术成果n鼓励制药企业应用现代的质量管理技术q确保FDA的资源得到最有效的利用n鼓励采用优化的GMP检查模式n根据风险水平调节监管的强度n确保法规的检查是基于制药业最新的技术发展FDA背景5背景nEMEA欧洲药品评价局q2006.1.19 发布ICH-Q9质量风险管理q2008.2.12 发布新版GMP 附录20 质量风险管理q“药品质量风险管理（QRM）贯穿于药品生命周期各个阶段。”q在药品设计、开发、注册、生产、销售、流通等各个阶段都要实施风险管理。q将质量风险管理系统放在了与生产质量管理规范等同等重要的位置。q将推进药品质量风险管理系统化工作作为药品质量管理体系的一个重要工作进行开展q以前的GMP理念是基于验证，依靠文件和记录，方式较为死板。引入风险控制概念，在实际执行中只要能证明没有风险，有利于创新和发展。q风险分析文件正逐渐成为现场检查及生产监管环节中重点审查的部分。q在实际检查工作中，。欧洲药品评价局 EMEA背景6背景n我国q我国新版GMP参照欧盟GMP，引入质量风险管理概念。qWHO组织国家检查员培训班，介绍基于风险评估进行GMP检查的方法。q存在问题n从理念和思想上对QRM的内涵理解不深，对QRM的目的、重要性的理解深度不够，没有提升到一个系统理论的高度来认识 n没有全面整合到现有质量体系中n对QRM工具的应用不熟悉，甚至不了解，无法满足药品质量风险控制的需要n不能持之以恒背景我国7理念的变化传统方法新方法注意总体上质量决策游离于科学和风险评估，偏重于遵守注册方法质量决策和注册方法基于对工艺的深刻理解和风险管理，用设计保证质量“设计空间”概念，整合工艺知识和法规评估质量事后的行动，如抽样、检验、工艺验证管理着重于关键要素的控制，提倡质量的持续改进“设计产生质量”，控制工艺参数控制产品质量系统系统的设计目的是控制变化尽量降低业务风险，不鼓励改进和创新变化在质量体系框架内进行控制，实时放行变为可能法规部门和业界建立更好的互信，进行多学科的评估和决策法规注重法规的符合性，任何变化需事先批准法规的检查需要对工艺的深刻理解，允许在设计范围内的持续改进要求交流工艺数据以帮助理解理念的变化传统方法新方法注意总体上质量决策游离于科学和风险评8质量风险管理(QRM)药品GMP（2010年修订）第四节 质量风险管理n质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。n应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。n质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别相适应。年修订）2010（GMP 药品(QRM)质量风险管理9质量风险管理（QRM）n一种行为n一种科学活动n一种方法n质量文化的一部分n质量体系的一个要素ncGMP的基础n以科学为基础的系统而以科学为基础的系统而公开的决策方法公开的决策方法q范围：供工业界和监管部门应用q以保护公众利益为根本目的n安全、有效、可获得性q以科学为基础q资源投入与风险级别相适应q通过公开透明的决策过程建立信任）一种行为以科学为基础的系统而公开的决策 QRM 质量风险管理（10可能性可能性高高中中低低风险风险严重性严重性风险风险风险：危害发生的可能性及危害的严重性的集合体。可能性：危害的可能性/频率。严重性：危害的后果的严重程度。危害：对健康造成的损害，包括由产品质量（安全性、有效性、质量）损失或可用性问题所导致的危害。风险风险风险风险=可能性可能性可能性可能性 X X 严重性严重性严重性R=P X S可能性高中低风险严重性风险风险：危害发生的可能性及危害的严重11可测性High riskLow detectabilityLow riskHigh detectability低可测性低可测性高风险高风险高可测性高可测性低风险低风险发现风险的可能性，手段和方法敏感性风险风险=可能性 X 严重性X可测性R=P X S X D低可测性高可测性发现High riskLow risk可测性12可能性、严重性、可测性(PSD)P 危害发生的概率高危害很可能发生中危害可能发生低危害不太可能发生极小危害发生的可能性极小S 危害影响的严重程度严重后果严重非常重大的 GMP违规可能对患者造成危害中等后果严重程度中等严重GMP违规可能对患者造成不良影响较小非严重后果轻微GMP违规对患者无不良影响D 可测性 检测控制等级高通过控制很可能检测出危害或其影响。中通过控制可能检测出危害或其影响。低通过控制不太可能检测出危害或其影响。无无适当的检测控制手段(PSD)可能性、严重性、可测性危害发生的概率高 P 13质量风险管理（QRM）开发开发 生产生产 发运发运 患者患者好的风险管理能确保产（药）品的高质量好的风险管理能确保产（药）品的高质量识别识别 并 控制控制 潜在的质量问题 风险评估风险评估风险控制风险控制通过通过:开发 ）QRM 质量风险管理（14质量风险管理程序质量风险管理程序启动质量风险管理程序启动质量风险管理程序风险评估风险评估风险控制风险控制质量风险管理程序的输出质量风险管理程序的输出/结果结果风险回顾风险回顾风险管理工具风险管理工具风险确认风险确认风险分析风险分析风险评价风险评价 Evaluation风险降低风险降低风险接受风险接受风险事件风险事件不可接受不可接受风险沟通风险沟通质量风险管理程序启动质量风险管理程序风险评估风险控制质量风险15风险评估风险评估风险确认风险确认风险分析风险分析风险评价风险评价 用定量或定性的方法，用定量或定性的方法，描述危害的可能性和描述危害的可能性和严重性，预估已确认严重性，预估已确认危害的风险危害的风险 系统的利用信系统的利用信息确认潜在的息确认潜在的危害来源危害来源 比较估计的风险与已知的风比较估计的风险与已知的风险标准，确定风险的级别。险标准，确定风险的级别。lR=PxSxD风险评估风险评估什么环节或因素可能导致风险？风险有多大？后果是什么（严重性）？在风险管理过程中，对用于支持风险决策的信息进行组织的系统过程。历史数据、理论分析、意见、风险涉众可检测性用数据说话使用统计方法注意：相同事件引起的后果不同（时间的长短、不同的人群）用定量或定性的方 风险评估风险确认风险分析风险评价16风险控制风险控制风险降低风险降低风险接受风险接受 为降低危害发生的可能性为降低危害发生的可能性和严重性所采取的措施和严重性所采取的措施接受风险的决定接受风险的决定是是/否否风险控制：执行风险管理风险控制：执行风险管理决定的措施决定的措施风险控制风险控制质量风险是否在可接受水平之上？可采取什么措施来降低或消除质量风险？在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么？在控制已确认质量风险时是否会导致新的质量风险？将风险降低到一个可以接受的水平，包括对降低或接受风险做出决策。法定及内部的义务现有的科学知识和水平需要高层或官方的支持需要涉众的认可基于具体的案例不是不恰当地解释数据和信息不是隐匿风险为降低危害发生的可能性和 风险控制风险降低风险接受17风险沟通风险沟通质量风险管理程序质量风险管理程序 决策者与其他相关方在风险和风险管理决策者与其他相关方在风险和风险管理方面信息的共享。相关各方可在风险管方面信息的共享。相关各方可在风险管理程序的任意阶段进行交流。理程序的任意阶段进行交流。风险沟通风险沟通定向地在决策者与其他人分享风险与风险管理信息在质量风险管理过程的任何阶段进行沟通恰当的沟通,并记录质量风险管理过程的输出/结果沟通不需要在每一个或单个的接受风险时进行使用现存的渠道,具体表现在法规,指南与SOP上适当地交换或分享信息些时候是正式的一些时候是非正式的改善思维与沟通方式增加透明度决策者与其他相关方在风险和 风险沟通质量风险管理程序18风险回顾风险回顾风险事件风险事件回顾并监控风险管理程序的输出回顾并监控风险管理程序的输出/结果。结果。总结关于风险的新的认知及经验。总结关于风险的新的认知及经验。对产品过程控制对产品过程控制及变更控制等的及变更控制等的审核审核 对偏差等调查得对偏差等调查得出的根本原因；出的根本原因；召回等召回等 计划内计划内计划外计划外风险回顾风险回顾 利用计划的与非计划的事件 贯彻一个机制来审核或监控事件 如果可能重新考虑接受风险的决定结果。总结关/回顾并监控风险管理程序的输出风险回顾风险事件19质量风险管理的潜在应用质量风险管理的潜在应用质量风险管理的潜在应用20在全面质量管理中的应用n文件q对法规的展望和现行解释进行回顾性审查，确定制订SOP等文件的需求和内容。n培训和教育q根据员工的教育、经验和工作习惯，确定初期培训和后续培训课程的适当性。q对培训的有效性和适当性进行定期评估，确定培训需求和内容。q对人员的培训、经验、资质和体能进行鉴别，确保人员能可靠地完成操作，并不给产品质量造成不良影响。在全面质量管理中的应用文件21在全面质量管理中的应用n质量缺陷q对可疑的质量缺陷、投诉、趋势、偏差、超标结果等进行调查，确定潜在的质量影响和原因，制定整改措施。q促进风险沟通，在处理重大缺陷产品召回中和监管机构合作确定适当的措施。n定期回顾q在产品质量回顾中，对数据的趋势进行选择、评估和分析。q对监测数据进行分析，评估是否需要进行再验证或改变取样方法。在全面质量管理中的应用质量缺陷22在全面质量管理中的应用n审计和现场检查q根据以下因素，确定审计频率和范围，制订检查计划，确定后续管理的必要性：n现有法规的要求n企业或生产设施总体的达标状态及历史n企业质量风险管理活动的完善程度和可靠性n生产地点的复杂性n生产工艺的复杂性n产品复杂性及其对使用者的重要性n质量缺陷数量及严重性，如发生召回的情况n以前的审计或现场检查的结果n建筑、设备、工艺、关键人员的主要变更n某一产品的生产经验n官方检定实验室的检测结果在全面质量管理中的应用审计和现场检查23在全面质量管理中的应用n变更管理和控制q根据研发和生产中积累的知识和资料进行变更管理。q评价变更对最终产品的有效性和适用性的影响。q评价厂房、设备、材料、生产工艺或技术转移的变更对产品质量的影响。q确定变更实施前采取的措施是否适当，如补充试验、确认、验证或与监管人员的沟通。q确定变更对验证状态的影响，评估再验证的频率、内容、程度和范围。在全面质量管理中的应用变更管理和控制24在药品研发中的应用n对产品质量和生产工艺进行设计，以稳定地实现产品的预期性能。n在产品设计和工艺设计时，提高对产品性能的了解，如在更宽的范围内，对物料属性、工艺选项和工艺参数的了解。（包括配方和生产工艺的变化、非预期结果的实验）。n评估原料、溶剂、起始原料、赋形剂、包装材料的关键属性。n制定适当的质量标准，识别关键工艺参数，建立工艺控制。n为降低质量特性的波动，减少产品和材料的缺陷，减少生产过程中的缺陷。n评价工艺放大和技术转移时进行增补试验（如生物等效性、稳定性）的必要性。n运用“设计空间”的概念。在药品研发中的应用对产品质量和生产工艺进行设计，以稳定地实现25在厂房、设备和公用设施中的应用n设施/设备的设计q在建筑和厂房设计中，确定合适的区域，如：物料和人员的通道；最大限度地降低污染；虫害控制措施；防止混淆和差错；开放或封闭式设备；采用洁净室或隔离系统；专用或隔离。q设备和容器接触产品部分（如不锈钢等级、垫圈、润滑剂）的材质选择。q选择合适的公用设施（如蒸汽、能源、压缩空气、供热、空调净化系统、水系统）。q确定相关设备的预防性维护（如必要的备件）。设备的设计/在厂房、设备和公用设施中的应用设施26在厂房、设备和公用设施中的应用n厂房的清洁、消毒q保护产品免受环境危害，包括化学、微生物和物理危害（如确定适当的工作服、卫生要求）。q保护环境（如人员、潜在的交叉污染），避免其受到所生产的产品的危害。n厂房/设备/设施的验证q确定验证的范围和程度（包括适当的校验方法）。n计量校验/预防性维护q制定适当的计量校验和维护计划。在厂房、设备和公用设施中的应用厂房的清洁、消毒27在厂房、设备和公用设施中的应用n设备的清洁和环境控制q根据预定的用途（如多用或专用、单批生产或连续生产），确定清洁的频率和范围，确定环境监测的频率。q确定清洁验证的可接受标准。n计算机系统和计算机控制的设备q选择硬件和软件（如模块、结构、公差范围）。q确定验证范围，如识别/确定关键操作对数、需求和设计的选择、编码审核、检测方法和检测范围、电子记录和签名的可靠性。在厂房、设备和公用设施中的应用设备的清洁和环境控制28在物料管理中的应用n供应商和委托生产q对供应商和委托生产厂进行全面评估（如质量审计、质量协议）。n起始材料q评估起始材料变化的和可能的质量风险（如使用年限、合成途径）。n物料的使用q确定是否可以使用待检中的物料（如用于下一步生产）。q确定是否可以进行返工、再制或使用退回的物料。在物料管理中的应用供应商和委托生产29在物料管理中的应用n储存、物流和发运条件q评估储运条件（如温度、温度、容器设计）是否适当。q确定储存和运输条件的变化对产品质量的影响（如冷链运输的管理）。q维护基础设施（如保证适当的运输条件、临时储存、危险物料和受控物料的处理能力、清关能力）。q提供信息，保证供货（如将供应链的风险进行分级）。在物料管理中的应用储存、物流和发运条件30在生产中的应用n验证q确定核对、确认和验证活动的范围和程度（如分析方法、工艺、设备和清洁方法）。q确定后续活动的程度（如取样、监测和再验证）。q区别关键和非关键工艺步骤，以利于验证方案的设计。n过程取样和检测q评价过程控制的频率和范围（如在已批准的控制条件下，论证减少测试的合理性）。q结合参数放行和实时放行，评估和论证过程分析技术的合理性。n生产计划q确定适当的生产计划（如专用的、阶段性的、和同步的生产过程的顺序）。在生产中的应用验证31在实验室控制和稳定性研究中的应用n超标结果q在对超标结果的调查中，查找和确定潜在的要源及纠偏措施。n复检期/有效期q评价中间品、辅料和起始材料贮存和复检频率的合理性。在实验室控制和稳定性研究中的应用超标结果32在包装和标签中的应用n包装的设计q对外包装进行设计，以保护内包装的产品（如防伪、标签的易辩识）。n容器密封系统的选择q确定容器密封系统的关键参数。n标签控制q制定标签控制程序，避免不同产品的标签及同一标签不同版本之间混淆的潜在风险。在包装和标签中的应用包装的设计33作为持续改进的一部分顾客需求顾客满意设计生产确定补充或变动法定提交质量风险管理技术转移变更控制定期回顾药物研发确定，评估和（再）评价整个产品生命周期内的关键参数（比如：产品和工艺从研究，到开发，再到生产）。作为持续改进的一部分顾客需求顾客满意设计生产确定补充或变动法34质量风险管理的实施质量风险管理的实施35基本原则n第一个基本原则:n基于科学知识评价质量风险,最后与保护患者相联系n第二个基本原则:n质量风险管理过程力度水平,正式程度,记录应当与风险水平相对应综合设计的过程用来调整,促进和改进质量综合设计的过程:基本原则第一个基本原则36应用原则与现有质量管理体系结合q风险管理以描述操作条件为主的GMP程序文件为依据进行。q风险管理的前提是过程运行必须符合GMP和相关法规规定。q应对员工进行风险管理教育和培训，使其了解风险管理的概念，掌握必要的技能，必须提供进行关键控制点控制所需的材料和设备。q对质量的风险评估应该以科学知识为基础，并最终归结到对患者的保护。q质量风险管理程序的努力、手续和文件的水平应该与风险的水平相适应。与现有质量管理体系结合风险管理以描述操作条件为主的应用原则37决策者和团队n有能力与权力做出决策的人n管理职责q确保n质量风险管理过程正在运行q协调n横跨不同职能与部门的质量风险管理过程q支持n团队的方法n团队（边缘学科）q质量部门q开发q工程/统计q药政事物q生产运行q商务,销售与市场q法律q医疗/临床q对质量风险管理过程有深入研究的个人决策者和团队有能力与权力做出决策的人团队（边缘学科）38策划n首先定义应当回答的问题q包括有关假设辨识的潜在风险n明确是否有具体的法规要求q如果有,完全没有灵活性，必须按照法规要求做q如果没有法规要求，才能开始正式的或非正式的质量风险程序n然后,汇编背景信息,和/或,关于风险相关的潜在危害,损害或对与人健康的影响q辨识领导以及必须的资源q指定时间,交付与恰当的质量风险过程决策水平策划首先定义应当回答的问题39实施n组建团队（组成：研发、生产、检验、工程、管理）n建立流程（控制程序、确定标准）n宣传（建立风险管理意识）n培训（掌握方法）n选择应用范围（系统、项目、个点）n明确输出文件（表单、记录）n回顾n改进实施组建团队（组成：研发、生产、检验、工程、管理）40风险管理工具风险管理工具n基本的简化风险管理方法q一些简单的方法常被用于建立风险管理结构，通过组织数据来促进分析和决策。常用的方法有：流程图、检查表、过程结构和分布图、因果分析图（石川图或鱼刺图）。n非正式的风险管理方法q即一些经验化的方法，基于对各种现象、趋势和其他信息的总结对风险进行评估和管理，如对投诉、质量缺陷、偏差和资源分配等提供支持信息。风险管理工具基本的简化风险管理方法41质量风险管理的工具是否选用工具取决于所研究系统与风险复杂性没有一个工具是万能的必须根据目的选用相应工具质量风险管理的工具是否选用工具取决于所研究系统与风险复杂性42l基本的风险管理促进方法（流程图、基本的风险管理促进方法（流程图、检查表、检查表、过程映过程映射、因果图、射、因果图、鱼骨图）鱼骨图）l故障模式与影响分析故障模式与影响分析(FMEA)l故障模式、影响及严重性分析故障模式、影响及严重性分析(FMECA)l故障树分析故障树分析(FTA)l危害分析及关键控制点危害分析及关键控制点(HACCP)l危害可操作性分析危害可操作性分析(HAZOP)l初步危害分析初步危害分析(PHA)l风险分级和过滤风险分级和过滤l其他统计支持工具其他统计支持工具风险管理工具风险管理工具风险管理工具过程映射、因果图 检查表、基本的风险管理促进方法（流程图、43风险的不同类型q系统风险(设施与人)n界面,操作风险,环境,设备,IT,设计要素q体系风险(组织)n质量体系,控制,测量,药政符合性q过程风险n工艺操作,质量参数q产品风险(安全性与有效性)n质量属性,根据规格标准测量的数据风险的不同类型44风险类型与选用工具风险类型与选用工具45简单工具用于辨识风险过程n流程图n检查表n过程流程图n因果关系图(石川/鱼骨图)用于辨识风险过程流程图简单工具46流程图 按照单元操作绘制 明确在什么步骤加入了什么,分离出了什么 用来审核工艺过程 作为风险评估开始阶段的工具按照单元操作绘制 流程图47检查表特点:有效信息,格式清晰 核实到底发生了那些情况 用在风险评估开始阶段 调查发生了那些问题 是否按照规范进行操作 可能的影响核实到底发生了那些情况:检查表特点48过程流程图特点:以设备为基础 显示设备是如何互相连接的 说明并系统地分析复杂工艺过程与相关联风险 在进行风险评估前 明确接口 划分工作范围显示设备是如何互相连接的:过程流程图特点49因果关系图 用头脑风暴方法,分层次辨识发生问题因素 运用其它工具前,对风险因素进行辨识 优点 按问题可能发生方面进行因素辨识 缺点 割裂了因素与因素之间相互作用分层次辨识发生问题因素,用头脑风暴方法 因果关系图50失败模式影响分析（FMEA）（Failure mode effects analysis）n定义q对失效进行分析,找出使之失效模式,辨识失效原因,研究该项失效模式对系统会产生的影响n目的q找出潜在弱点,提出设计,制造,质量保证等采取可行对策q现在已经在其它行业风险管理中广泛应用q参考IEC60812n用途q评价过程潜在失效模式q评价对性能可能影响进行n优点q前瞻性的工具q用来辨识关键步骤q含盖微小的风险n缺点q可能耗费时间与资源q不能分析复杂的体系与混合的失效影响q成功完成需要专门知识,经验与良好团队技能q处理冗余数据可能很困难）FMEA 失败模式影响分析（Failure mode e（51失败模式影响和严重性分析（FMECA）(Failure mode effects and criticality analysis)n定义q分析系统中所有可能产生的故障模式,及对系统造成的所有可能影响,并按每一个故障模式的严重程度及其发生概率予以分类的一种归纳分析方法n目的q发现各种影响产品可靠性的缺陷和薄弱环节,为提高产品的质量和可靠性水平提供改进依据q保证有组织地定性找出系统的所有可能的故障模式及其影响,进而采取相应的措施q为制定关键项目和单点故障等清单或可靠性控制计划提供定性依据n应用q与制造过程、生产工艺相关的故障以及风险q将失败模式进行重要性排序q参考IEC60812和PDA TR 44）FMECA 失败模式影响和严重性分析（(Failure 52危害分析和关键控制点（HACCP）（Hazard analysis and critical control points）nWHO定义:q一种系统性,前瞻性,与预防性的方法，用来保证产品质量、可靠性、与安全性n用于q辨识并管理污染风险n物理n化学n生物灾害n优点q使用与确认及验证非常相似的原理q关键控制点与关键工艺参数相似n缺点q必须与其它工具相结合q对复杂过程效果不佳q假定你了解工艺q很多关键控制点应当关注风险控制活动q可能需要使用其它模式对风险进行定量）HACCP 危害分析和关键控制点（Hazard anal（53HACCP 实施步骤实施步骤1.组建 HACCP(危害分析和关键控制点)团队2.描述产品、工艺3.明确使用目的4.建立流程图5.现场确认流程图6.与每个步骤相关的所有可能危害的列表（原理1）7.确定关键控制点（CCP）关键控制点（原理2）8.确立每个关键控制点的关键限度（原理3）9.对每个CCP（关键控制点）建立监控体系（原理4）10.建立纠正措施（原理5）11.建立确认程序（原理6）12.建立文件及记录保存体系（原理7）危害分析和关键控制点 HACCP(实施步骤组建HACCP 54风险管理工具风险管理工具n危害的操作性分析（HAZOP）qHAZOP（Hazard operability analysis）基于假定风险是由设计或操作意图的偏差所引起的理论。它是一个系统的集思广益的自由讨论技术，使用“引导性词语（如：没有、更多、除了、部分等）来引导启发团队对相关参数（如污染、湿度）进行思考，以帮助识别使用中或设计中的偏差。通常需要一个对工艺或产品的设计及应用有经验的团队。qHAZOP可用于原料药和制剂的生产工艺、生产设备和设施，包括委托生产、加工，还可用于上游供应商，主要用于对制药工艺安全危害的评估。可确定关键操作点，有助于生产过程关键控制点的日常监控。q参考IEC 61882。）HAZOP 风险管理工具危害的操作性分析（55风险管理工具风险管理工具n初级危害分析（PHA）qPHA（Primarily hazard analysis）是依靠过去发生的危害或失败方面的经验或知识，来确定将来的危害、危险情况或可能引起的危害事件，也可以估计一项特定的活动、厂房、产品或系统中危害发生的可能性。能定性评价危害的程度，并进行比较、排序，确定可能的补救措施。qPHA可用于分析现有体系或区分危害的主次。最适合于处于研发早期缺乏设计细节和操作程序信息的项目。通常作为进行一步风险研究的铺垫。可对PHA所确定的危害，使用其他的风险管理工具进行进一步的再评估。）PHA风险管理工具初级危害分析（56风险管理工具风险管理工具n故障树分析（FTA）qFTA（Failure tree analysis）是一个找出产品或工艺的功能性故障的方法。每次只能评价一个系统（或子系统）的失败，但能通过对因果链的识别，将多种失败原因结合起来。分析结果通过故障树的模式来表达。在故障树的每个层次，失败模式的结合以逻辑运算符（和、或者等）来描述。FTA依赖于对工艺的充分理解来识别各种因果关系。qFTA可用于建立查找失败根源的路径。可用于投诉或偏差的调查，以彻底查明投诉或偏差的原因，并保证拟制订的改进措施能解决这些问题而不导致另一个不同的问题。可用于评估多种因素对特定问题的影响。有助于进行风险评估和建立监控程序。q参考IEC 61025。）FTA风险管理工具故障树分析（57风险管理工具风险管理工具n风险排序和过滤q是一个对风险进行比较和排序的工具。当对复杂系统中的风险进行排序时，一般要求对每一种风险的多种不同的定量和定性因素进行评价。它将一个基本的风险问题分解为尽可能多的细节，以抓住相关的风险因素。再将这些因此组合成一个简单的相对风险记分，进行风险的排序。以设立的加权系数或得分范围对风险进行过滤，衡量风险的大小，或进行排序。q风险排序和过滤可用于决定检查或审计的优先次序。特别适用于当风险及所需要的管理风险后果复杂多变，难以用单一工具进行处理时。也适用于对同一组织框架内的既能定性又能定量的风险进行综合评估。风险管理工具风险排序和过滤58支持性统计学工具n使用统计学工具可以支持并促进质量风险管理，有效进行数据的评估、确定数据组的先要性。常用的统计学工具如下：n控制图q合格控制表（Acceptance control charts，参见ISO7966）q算数平均值和警戒限控制图（参见ISO7873）q累积表（参见ISO7871）q休哈特控制图（Shewhart control chart，参见ISO8258）q加权移动平均数（Weighted moving average）n实验设计（Design of experiments）n柱状图/分布图（Histograms）n佩尔托排列图（Pareto charts）（横向直方图）n工艺能力分析支持性统计学工具使用统计学工具可以支持并促进质量风险管理，有59统计方法的应用n柏拉图：抓重点n鱼骨图：追原因n直方图：显分布n散布图：看相关n层别法：作解析n控制图：找异常统计方法的应用柏拉图：抓重点60Control charts 控制图(ISO 7870)平均值、控制上限、控制下限平均值、控制上限、控制下限监测关键参数监测关键参数平(ISO 7870)控制图Control charts 61Shewhart Control Charts 休哈特控制图(ISO 8258)警戒限警戒限分析趋势模式分析趋势模式工艺的统计控制工艺的统计控制休哈特控制图Shewhart Control Charts 62Arithmetic Average and Warning Limits 有算术平均值和警戒限的控制图有算术平均值和警戒限的控制图(ISO 7873)警戒限、行动限一段时间的质量诊断一段时间的质量诊断解释工艺和产品质量之间关系解释工艺和产品质量之间关系为工艺调整提出建议为工艺调整提出建议Arithmetic Average and Warning63Acceptance Control Charts 合格控制图(ISO 7966)可接受的工艺区间可接受的工艺区间控制线控制线理想的平均数为目标值理想的平均数为目标值在常规批量生产期间，可以为在常规批量生产期间，可以为决定样本量、行动限和关键指决定样本量、行动限和关键指标提供指导标提供指导在工艺的耐受范围内持续改进在工艺的耐受范围内持续改进合格控制Acceptance Control Charts 64limits and ranges限度和范围限度和范围limits and ranges65Cumulative Sum Charts 累积和图(ISO 7871)平均值或预定值平均值或预定值对于时间或发生次数对于时间或发生次数的偏差总和的偏差总和用同样大小的样本量可以在休哈特图的一半时间内发现用同样大小的样本量可以在休哈特图的一半时间内发现5 sigma到到2 sigma和移位和移位(ISO累积和图Cumulative Sum Charts 66Weighted Moving Average 加权移动平均数把许多时间段的结果相加把许多时间段的结果相加然后除以时间段的数量然后除以时间段的数量计算出简单的或算术的计算出简单的或算术的移动平均数移动平均数在其它控制图发现明显趋势变化之前确定微小的工艺差异在其它控制图发现明显趋势变化之前确定微小的工艺差异Weighted Moving Average 加权移动平67Design of Experiments(DoE)实验设计建立关键参数建立关键参数确定工艺变量确定工艺变量探查潜在的相互作用探查潜在的相互作用可变因素的组合可变因素的组合优化设计参数优化设计参数描述设计空间描述设计空间实验Design of Experiments(DoE)68Pareto Charts佩尔托图以递减的顺序创建相关频率数据的累积频率以递减的顺序创建相关频率数据的累积频率绘图外观和排序形式绘图外观和排序形式识别对系统有最大累积影响的因素识别对系统有最大累积影响的因素筛选出较不重要的因素筛选出较不重要的因素佩尔托图以递减的顺序创建相关频率数Pareto Charts69Process Capability Analysis工艺能力分析监视或测量工艺可变性监视或测量工艺可变性 回顾分析数据回顾分析数据 -年度产品回顾年度产品回顾确定工艺可变性与标准之间的关系确定工艺可变性与标准之间的关系估计潜在的缺陷产品的发生率估计潜在的缺陷产品的发生率Process Capability Analysis工艺70Histogram柱状图n简单的累积数据绘图 q包括离散和中心趋势n最容易的数据分布状态的评估方法工艺工艺兼容兼容 性性工艺 柱状图简单的累积数据绘图Histogram71Scatter diagrams(x/y-diagram)散点图n在二度空间绘出两个参数X和Yn描述一个变量对另一个变量的影响 Scatter diagrams(x/y-diagram)72应用实例应用实例73生产过程控制n准备q绘制工艺流程图（HACCP）q确定关键控制点（HACCP）n评估q列出失败模式（FMEA）q评估潜在的风险程度（定性）（RPR）q列出现有控制措施q列出查证点q评估风险降低程度（定性）n监控q日常监测和记录（查证记录、生产记录、审核记录）n后续q定期回顾（年度产品回顾）q再评估（重大偏差、重大变更、重大缺陷、新的认识）生产过程控制准备74按照工艺步骤进行风险评估按照工艺步骤进行风险评估工艺流程图无菌灌装无菌灌装&胶塞压半塞胶塞压半塞 (A级级)西林瓶装载到托盘中西林瓶装载到托盘中 (A级级)在轻微的真空进行无菌空吹在轻微的真空进行无菌空吹的无菌的环境下冻干并最终的无菌的环境下冻干并最终扎盖扎盖胶塞清洗，加铝盖并灭菌胶塞清洗，加铝盖并灭菌西林瓶清洗并灭菌西林瓶清洗并灭菌现场接受胶塞，西林瓶和铝现场接受胶塞，西林瓶和铝盖盖进入质量单元进入质量单元铝盖存放和处理铝盖存放和处理 (非非-A级级)打开冻干机打开冻干机移走托盘并转移走托盘并转运运扎盖扎盖100%物检物检结束结束西林瓶装)级 (A胶塞压半塞&工艺流程图无菌灌装75FMEA模型工艺步骤操作单元工艺步骤操作单元参参考考编编号号#工工艺艺步步骤骤操操作作单单元元不不良良事事件件SEV严严重重性原原因因/程程序序失失败败OOC发生的可能性现现行行的的控控制制DET可发现性RPR风险等级风风险险认认可可建建议议采采取取的的措措施施采取措施后的等级SEVOCCDETRPR风采取措施后的等级 DR 原现 S 模型工艺步骤操作单元工不 FMEA76风险优先级或优先量RPR或RPNnRPR 或或RPN（风险优先级或量）=工艺步骤的总体风险n 定量或数字系统RPN=计算数值n 定性系统RPR=综合的描述性评价风险类别风险类别等级等级/定义定义低低中中高高严重性严重性对于不良事件的影响低对于不良事件的影响中等对于不良事件的影响严重发生的可能发生的可能性性很少发生零星发生经常发生可发现性可发现性明显的，容易的发现失败原因在控制下有可能发现失败的原因几乎不容易发现失败的原因测量范围测量范围1-10RPN 严重性严重性 x 发生的可发生的可能性能性 x 可测性可测性7099-71100风险优先级或优先量（风险优 RPN 或RPNRPR 或RPR77FMEA表1Ref工艺步骤/操作单元危害SEV原因/程序失败OCC现行的控制DETRPR风险认可建议采取的措施采取措施后的等级SEVOCCDETRPR1打开冻干柜直到打开冻干柜没有任何明确的原因显示无菌操作失败N/A2从冻干柜中移走托盘，转移托盘至扎盖机并转载进扎盖机中缺少无菌操作的保证H胶塞挤出或遗失M中见过程中胶塞位置的确认的控制程序(确认研究中应指出这个点是工艺失败的一个潜在的危险点HH无(原因发生但不容易发现)在扎盖的进料口加一个100%机械胶塞检测装置(这个将增减发现的可能性因此降低了风险)HMLM2a重新设计处理系统以杜绝该原因再次发生(这个改变将会减少发生的可能性因此从而减低风险)HLMM2b结合措施#2 和#2aHLLL现行的控 O 程序失败/原因 S 操作单元危害/工艺步骤 1 表 FMEA78FMEA表2Ref#工艺步骤危害危害性原因/程序工艺失败发生的可能性现行的控制可发现性RPR3a使用扎盖机对西林瓶进行扎盖缺乏无菌保证 工艺描述和流程图应当按照对工艺原理的理解进行审核从而判定危害发生的可能性现行/工艺步骤危害危害性原因2Ref#表 FMEA79FMEA表3Ref#工艺步骤危害严重性原因/程序失败发生的可能性现行的控制可发现性RPR3a扎盖使用扎盖机缺乏无菌保证H(高)在扎盖过程中胶塞挤走又处理.(起因:扎盖阶段胶塞太高半压不够.)M中)设备&灌装密封线设置程序(起因)HH发生的可能性现行/工艺步骤危害严重性原因3Ref#表 FMEA80FMEA表4Ref#SEV原因/程序失败OCC现行的控制DETRPR风险认可建议采取的措施采取措施后的等级SEVOCCDETRPR3aH在扎盖时胶塞被挤走.(典型的在扎盖步骤时胶塞半压不到位，太高了所造成.)M设备&灌装密封线 设置程序(原因识别)HH无(被挤出的胶塞可能重新装置在扎盖过程中&因此使用现行的控制程序可能将不会被发现)升级扎盖机的控制改进扎盖的控制程序控制抓紧力度和扎盖压力除去原因HLHM3b对真空进行检测(这是增加原因发现的可能性减少危害发生的风险)HMLM风险认可 DR 现行的控制 O 程序失败/原因4Ref#S表 FMEA81参考编号#工艺步骤操作单元危害SEV危害性原因/程序失败OOC发生的可能行现行的控制DET可发现性RPR风险认可建议采取的措施采取措施后的等级SEVOCCDETRPR3c扎盖操作在A级环境中进行操作(这将会减少危害发生的可能性因此这个是降低风险)H L H M3d结合采取的措施#3,3a&3b(这个将减少发生的可能性增加可发现的能力因此这是进一步降低风险)H L L LFMEA表5风险认可采 DR 程序失败现行的控制/原因 S 工艺步骤操作单元危害82确定风险等级确定风险等级83确定风险等级确定风险等级84确定风险等级确定风险等级85分值表分值表86确定风险分级确定风险分级87风险控制n对于可忽略的风险（1-3），不需要采取措施且不保留文件记录。n对于可接受的风险（6），不需要另外的控制措施，需要进行监测来确保控制措施得以维持。n对于中度风险（9-12），应在规定时间期限内采取适当的纠正和预防措施消除或降低风险，直至风险消除或降低至可接受风险。n对于重大风险（18），在采取适当的纠正和预防措施后，只有当风险降低时，才能开始或继续工作，如果为降低风险配备大量资源也不能降低风险，就必须有应急措施。n对于不可接受的风险（27），在采取适当的纠正和预防措施后，只有当风险降低时，才能开始或继续工作，如果无限资源投入也不能降低风险，就必须禁止或退出。），不需要采取措施且不保留 1-3 对于可忽略的风险（风险控制88物料管理n供应商管理供应商管理q依据关键程度确定审计周期依据关键程度确定审计周期q依据年度依据年度GMP风险评估结果，确定审计计划风险评估结果，确定审计计划物料管理供应商管理89年度原料供年度原料供应商商GMPGMP评估表估表分值得分生产工艺关键性无菌原料药-10由基因转移有机体发酵或生产的原料药-10非基因转移物发酵3有机合成或从生物原料中萃取6无机合成9成盐沉淀12上次审计情况过去2年内进行过审计20过去3年内进行过审计16从未审计0CAPA情况未纠正的重要缺陷：05未纠正的重要缺陷：1或23未纠正的重要缺陷：3或41未纠正的重要缺陷：5或更多0-评估表分值得分生产工艺关键性无菌原料药 GMP 年度原料供应商90年度原料供年度原料供应商商GMPGMP评估表（估表（续）分值得分原料质量检验无OOS10OOS率0.5%7OOS率1%0GMP和其他质量认证官方GMP证10ISO 9001证5US-FDA EIR5DMF，COS或CEP20上次审计后工艺重要变更-5总得分得分得分71-100：GMP状态良好，本年度无需进行现场审计状态良好，本年度无需进行现场审计得分得分41-70：GMP状态不很好，但本年尚无需进行审计。若下年度评估无提高状态不很好，但本年尚无需进行审计。若下年度评估无提高则需安排审计则需安排审计得分低于得分低于40:GMP状态不好，需安排审计状态不好，需安排审计OOS 评估表（续）分值得分原料质量检验无 GMP 年度原料供应商91偏差管理n偏差：未能达到某一关键限度或已批准的程序的要求，认定为计划外变更。n任何背离既定程序的偏差都应进行记录并作出解释。n应有正式的偏差报告、调查和批准程序。n偏差与变更一样可能给制品带来风险。同理应对其严重性进行评估，确定可能对制品/患者造成的风险。n关键偏差应当被调查并且调查的过程和结论应以文件的形式记录下来n关键偏差应当被调查和解决n关键偏差应当被调查并且结论应被记录;n关键偏差或或非一致性事件和相关的调查;n关键偏差应当被调查并且应当扩大调查批次的范围对那些可能已经与特定的失败或偏差有关批次的进行调查偏差管理偏差：关键偏差应当被调查并且调查的过程和结论应以文件92偏差管理n偏差管理基本流程偏差管理基本流程部门偏差报告QA登记微生物主管与微生物相关微生物调查报告QA偏差报告CAPA程序产品决定是结束QA重要偏差确认部门偏差报告CAPA程序结束否是否登记微生物主管与微生 QA 偏差管理偏差管理基本流程部门偏差报告93微生物偏差调查报告q原因调查原因调查q污染原因分析污染原因分析q产品质量风险评估与放行产品质量风险评估与放行q纠偏措施纠偏措施微生物偏差调查报告94实例：无菌例：无菌过滤前微生物超前微生物超标n原因调查q生产环境（原料准备区、配制区）有无异常（维修、温湿度、压差、消毒、监控数据）q设备（称量用容器的清洁和灭菌、配制设备的消毒，消毒液配制过程和效期）q人员和防护（手套）q生产过程（原料准备、配制的细节）q样品代表性（取样容器及准备、取样过程）q检验过程（培养基准备、检验、培养、读数、鉴别、复检对照、检验环境）q原料（配制用水和原料含菌量）q配制过程验证、取样瓶密封完整性验证实例：无菌过滤前微生物超标原因调查95实例：无菌例：无菌过滤前微生物超前微生物超标n污染原因分析q来源于原料的概率较高n产品质量风险评估q过滤膜完整性q过滤膜微生物截留量估算q产品无菌检查和细菌内毒素检查n纠偏措施实例：无菌过滤前微生物超标污染原因分析96变更控制变更变更改进改进内部引起的内部引起的法律规定法律规定目标目标成本成本有效性可利用性有效性可利用性陈旧过时陈旧过时CAPA(纠正与纠正与预防措施预防措施）变更可能会影响期望的受控状态。可能影响产品有效性和安全性。变更可能为制品带来风险/对制品的风险也可能会给生命安全造成隐患变更控制变更改进内部引起的法律规定目标成本有效性可利用性陈旧97变更控制n质量风险管理的方法可以作为变更控制的辅助手段。n提出的变更通常包括大量的资本开支和大型项目团队，而有时由变更引入的重要风险并未被识别出来。n应确认变更可能产生的影响并基于风险对其进行管理。n在变更控制提议被批准前，应明确该变更的潜在风险并确定管理这些风险的策略。n影响评估(验证、稳定性)n评估变更可能产生的风险n降低风险所采取的措施，n负责审批(QA)n变更执行日期以及变更批准日期n变更对一直以来的工艺性能造成何影响（年度产品回顾分析、OOS、偏差、调查、CAPA）n向药监部门递交的补充申请变更控制质量风险管理的方法可以作为变更控制的辅助手段。影响评98变更的最终批准。变更许可。执行计划的活动事项确定执行提议的变更所应采取的措施。评估活动事项是否实际执行，执行后的结果及其风险是否可接受。批准开始进行变更定期回顾所有变更 正式系统正式系统/书面规程书面规程(SOP)描述预审系统、变更提案、为何变更组建跨职能团队对变更的潜在效果进行审核。问问题：可能发生哪些潜在的可能影响患者安全或监管注册的问题？批准变更请求 确认每个潜在问题的严重性严重性、可能性可能性和可测性可测性，并确认总体风险。变更的最终批准。变更许可。执行计划的活动事项确定执行提议的变99变更控制更控制n基本流程基本流程提出申请微生物室主管意见QA总监审查申请是否需要申报注册部意见总经理部意见验证主管确认/验证文件管理室审核文件注册部SFDA微生物主管确认/验证结论QA总监批准文件分发提交相关资料注册批复文件是否总监审查申请是否 QA 变更控制基本流程提出申请微生物室主管意见100纠正和预防措施法定检查 内外审计 各类偏差 投诉 稳定性考察 PQR 其他信息 偏差信息 CAPA风险评估稳定性考察 投诉 各类偏差 内外审计 纠正和预防措施法定检查101n偏差：某批冻干粉针环境监控，多人手套微生物同时偏差：某批冻干粉针环境监控，多人手套微生物同时超纠偏限度。超纠偏限度。n原因和污染途径：原因和污染途径：q包装与灭菌：外购灭菌手套包装为每副装无菌复合袋，包装与灭菌：外购灭菌手套包装为每副装无菌复合袋，60副副装纸盒、装纸盒、6盒装塑料袋和纸箱；连同纸箱辐照灭菌盒装塑料袋和纸箱；连同纸箱辐照灭菌q使用方式：塑料袋进使用方式：塑料袋进C级区；级区；C、B级缓冲室内取出纸盒并乙级缓冲室内取出纸盒并乙醇消毒；打开纸盒并乙醇消毒复合袋；复合袋移入醇消毒；打开纸盒并乙醇消毒复合袋；复合袋移入B级更衣级更衣室室q风险：纸盒不密封，不能阻止微生物污染；乙醇消毒不能有风险：纸盒不密封，不能阻止微生物污染；乙醇消毒不能有效杀灭芽孢效杀灭芽孢质量量风险管理指管理指导纠正和正和预防措施防措施偏差：某批冻干粉针环境监控，多人手套微生物同时超纠偏限度。质102质量量风险管理指管理指导纠正和正和预防措施防措施n纠正（纠正（Correction）q更换另一批号手套并用杀芽孢剂消毒手套表面更换另一批号手套并用杀芽孢剂消毒手套表面q评估手套和环境监控结果偶有检出评估手套和环境监控结果偶有检出q增加紫外线照射复合袋表面增加紫外线照射复合袋表面25分钟分钟/面，并用杀芽孢剂处理面，并用杀芽孢剂处理复合袋表面复合袋表面5分钟分钟q评估手套和环境监控结果恢复正常评估手套和环境监控结果恢复正常n纠偏措施（纠偏措施（Corrective Action)q使用进口多层密封包装无菌手套使用进口多层密封包装无菌手套q验证现有手套加双层密封包装后环氧乙烷灭菌效果验证现有手套加双层密封包装后环氧乙烷灭菌效果n预防措施（预防措施（Preventive Action）Correction质量风险管理指导纠正和预防措施纠正（103产品品质量回量回顾报告告n质量综述质量综述q上年度纠正措施落实情况及效果评估上年度纠正措施落实情况及效果评估q对新获上市许可证的特别承诺落实情况对新获上市许可证的特别承诺落实情况q验证验证n关键工艺和设备再验证情况关键工艺和设备再验证情况n公用工程和关键介质情况公用工程和关键介质情况n空调净化系统及环境监控结果统计和趋势分析空调净化系统及环境监控结果统计和趋势分析n总体质量风险评估、总体质量风险评估、CAPA建议、结论建议、结论n报告分发名单报告分发名单产品质量回顾报告质量综述104药品监管n有针对性地制定检查方案有针对性地制定检查方案qSMFqPQRn有重点地实施检查有重点地实施检查q偏差处理报告偏差处理报告q变更控制变更控制q验证验证n运用质量风险管理概念分析判断具体问题运用质量风险管理概念分析判断具体问题q科学为基础，不一刀切科学为基础，不一刀切药品监管有针对性地制定检查方案105PS-D基于质量风险管理的检查基于质量风险管理的检查检查结果检查结果风险风险-可测性可测性系统系统关键检查关键检查发现的缺陷发现的缺陷风险排序和过滤可测性系统关键检-基于质量风险管理的检查检查结果风险 PS-D106案例案例:乙脑灭活疫苗乙脑灭活疫苗灭活过程灭活过程PS-DPS-D灭活工艺验灭活工艺验证证QC 灭活检灭活检测测QCQC检测检测验证验证灭活工艺培灭活工艺培训训活病毒活病毒&灭活灭活病毒的相互病毒的相互隔离隔离活毒区和无活毒区和无毒灭活区的毒灭活区的空气净化系空气净化系统相互独立统相互独立EMP X X发现的缺陷发现的缺陷风险风险系统确认系统确认检查重点检查重点QC 灭活工艺验证 PS-D 乙脑灭活疫苗:案例QC 灭活检测107PSD1PSD5PSD3PSD2PSD4检查最终结果检查最终结果PSD3QC 生产生产1 生产生产2库房库房QA动物设施动物设施案例案例:乙脑灭活疫苗乙脑灭活疫苗检查结果检查结果PSD3 检查最终结果PSD1PSD5PSD3PSD2PSD4108确定高风险和会对风险造成影响的系统n运用PSD(可能性，危害性，可发现性）概念确定在检查中须关注的高风险方面n确定将会对高风险过程产生影响的所有系统n确定需要被检查的关键系统n确定关键系统内的高风险步骤n根据以上这些方面来准备检查清单计划（附件）可能性，危害PSD(确定高风险和会对风险造成影响的系统运用109主要目标和次要目标以主要目标和次要目标为基础进行检查n主要目标检查着重关注于在制定检查计划阶段中所确定