贝伐珠单抗在宫颈癌中的应用培训ppt课件

贝贝伐珠伐珠单单抗在抗在宫颈宫颈癌中癌中的的应应用用贝伐珠单抗在宫颈癌中的应用声明本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家药品食品管理局批准的药品说明书。仅供医学药学专业人士参考声明本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的贝伐珠单抗单药治疗宫颈癌研究表明，血管生成在宫颈癌发生、发展中起到重要作用宫颈癌常呈现缺氧诱导因子1（HIF-1）高表达，进而刺激VEGF高表达同时，HPV也是VEGF高表达的直接影响因素GOG-227C是首个贝伐珠单抗用于宫颈癌的II期临床研究46例顽固性或复发性宫颈鳞癌患者；既往1-2个化疗方案；贝伐珠单抗单药15mg/kg，q3w，直到PD或不可耐受的毒副反应；首要终点：6个月PFS率（%）Monk BJ,et al.J Clin Oncol.2009.贝伐珠单抗单药治疗宫颈癌研究表明，血管生成在宫颈癌发生、发展GOG-227CGOG-227C，6m-PFS率24%，mOS 7.3个月与历史数据相比，贝伐珠单抗单药在复发/顽固宫颈癌的治疗中，疗效值得肯定，据此NCCN指南推荐贝伐珠单抗单药可用于复发/转移性宫颈癌二线治疗(2B)Monk BJ,et al.J Clin Oncol.2009NCCN Guidelines Version 2.2015 Cervical Cancer.GOG方案方案n6m-PFS率（率（%）mOS（月）（月）历史数据127BIsotretinoin and interferon alfa3463.9127CCisplatin and pentoxifylline44206.0127DAltretamine3934.6127FTopotecan40156.6127HEtoposide24123.7127KGemcitabine2544.8227CBevacizumab46247.3GOG-227CGOG-227C，6m-PFS率24%，mO贝伐珠单抗联合化疗治疗宫颈癌贝伐珠单抗联合化疗用于复发/顽固宫颈癌的II期临床研究主要终点：6个月PFS率次要终点：ORR、PFS、OSZighelboim I,et al.Gynecol Oncol.2013.复复发/顽固固宫颈鳞癌癌 未接受复未接受复发治治疗可可测量病灶量病灶ECOG PS 0/1（n27）顺铂 50 mg/m2 IV Day 1，q3w；拓扑替康拓扑替康 0.75 mg/m2 IV Days 1-3，q3w；贝伐珠伐珠单抗抗 15 mg/kg Day 1，q3wPD或不可或不可耐受毒性耐受毒性贝伐珠单抗联合化疗治疗宫颈癌贝伐珠单抗联合化疗用于复发/顽固研究结果结果果80%CIGOG-1796m-PFS率59%46-70ORR9/26（35%）27%CR1/26（4%）0.4-14 PR8/26（31%）19-45 SD10/26（39%）25-53 PD7/26（26%）mPFS（月）7.14.7-10.14.6mOS（月）13.28.0-15.49.4Zighelboim I,et al.Gynecol Oncol.2013.研究结果结果80%CIGOG-1796m-PFS率59%4贝伐珠单抗联合化疗治疗宫颈癌GOG240，首个贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期/复发/顽固宫颈癌III期研究在GOG227C II期研究中，贝伐珠单抗证明在宫颈癌中有活性Tewari KS,et al.2013 ASCO Abstract 3.HPV E6P53降解降解TSP-1VEGF血管生成血管生成HPV E7pRb 失活失活HDAC1/DAC4/HDAC7的置的置换P21-RB 通路失通路失调HIF1抗抗VEGF治治疗贝伐珠单抗联合化疗治疗宫颈癌GOG240，首个贝伐珠单抗联合GOG 240：研究设计主要终点：OS（+贝伐珠单抗；非铂两药）、四种方案的耐受性次要终点：PFS、ORR（+贝伐珠单抗；非铂两药）探索性终点：健康相关生活质量（HRQoL）FACT-Cx TOITewari KS,et al.2013 ASCO Abstract 3.宫颈癌（癌（N=452）原原发分期分期 IVB复复发/顽固固可可测量疾病量疾病GOG PS 0-1既往未接受既往未接受针对复复发的化的化疗紫杉醇紫杉醇 135或或175mg/m2 iv顺铂 50mg/m2 iv紫杉醇紫杉醇 135或或175mg/m2 iv顺铂 50mg/m2贝伐珠伐珠单抗抗 15mg/kg iv紫杉醇紫杉醇 175mg/m2 iv拓扑替康拓扑替康 0.75 mg/m2 D1-3紫杉醇紫杉醇 175mg/m2 iv拓扑替康拓扑替康 0.75 mg/m2 D1-3贝伐珠伐珠单抗抗 15mg/kg ivR1:1:1:1仅化疗化疗+BEVq21d至至PD/毒性毒性/CRGOG 240：研究设计主要终点：OS（+贝伐珠单抗；非铂两GOG 240：中期分析2012年SGO公布非铂类两药与含铂两药结果拓扑替康+紫杉醇未显示出OS优效性Tewari KS,et al.2013 ASCO Abstract 3.1.00.80.60.40.20.001224时间（月）OSCP（n=229）TP（n=223）事件，n（%）81（35）93（42）mOS，月1512.5HR（98.74%CI）1.20（0.82-1.76）P值（单侧）0.880GOG 240：中期分析2012年SGO公布非铂类两药与含铂GOG 240：化疗 贝伐基线特征化化疗（n=225）化化疗+Bev（n=227）中位年龄，岁（范围）46（20-83）48（22-85）组织学（%）：鳞癌/腺癌，未明确68/2070/19种族（%）：白/非裔美国/亚/太平洋岛屿80/11/3/075/16/5/0疾病分期（%）：复发/顽固/晚期73/10/1670/12/17体力状态（%）：0/158/4258/42既往接受铂类（%）7475盆腔疾病（%）5354Tewari KS,et al.2013 ASCO Abstract 3.GOG 240：化疗贝伐基线特征化疗化疗+Bev 中位年GOG 240：化疗 贝伐OSTewari KS,et al.2013 ASCO Abstract 3.化疗（n=225）化疗+Bev（n=227）事件，n（%）140（62）131（58）mOS，月13.317.0HR（97%CI）0.71（0.54-0.94）P值0.00351.00.80.60.40.200122436时间（月）OS13.317.0中位随中位随访时间：20.8个月个月GOG 240：化疗贝伐OSTewari KS,et 贝伐珠单抗在宫颈癌中的应用培训ppt课件GOG 240：顺铂/紫杉醇 贝伐OSTewari KS,et al.2013 ASCO Abstract 3.1.00.80.60.40.200122436时间（月）OSCP（n=114）CP+Bev（n=115）事件，n（%）69（60.5）67（58.3）mPFS，月14.317.5HR（95%CI）0.68（0.40-0.97）p=0.0348RR（%）45（CR=9）50（CR=17）双侧p=0.509014.317.5GOG 240：顺铂/紫杉醇贝伐OSTewari KS,GOG 240：拓扑替康/紫杉醇 贝伐OSTewari KS,et al.2013 ASCO Abstract 3.1.00.80.60.40.200122436时间（月）OSTP（n=111）TP+Bev（n=112）事件，n（%）74（65）66（59）mPFS，月12.716.2HR（95%CI）0.74（0.53-1.05）RR（%）27（CR=5）47（CR=11）双侧p=0.002212.716.2GOG 240：拓扑替康/紫杉醇贝伐OSTewari KGOG 240：OS与预后因素Tewari KS,et al.2013 ASCO Abstract 3.研究组更好对照组更好亚组年龄体力状态种族既往铂类放疗疾病状态托泊替康治疗组织学总数盆腔疾病0.00.51.01.52.02.5 40岁0非黑人否晚期否腺癌否40-48 岁 48-56 岁56岁是复发/持续是黑人腺鳞癌其他鳞癌是11122633921157622986210111108121337376223604412310242189患者数452HR（95%CI）GOG 240：OS与预后因素Tewari KS,et aGOG 240：健康相关生活质量FACT-宫颈癌-TOI机体状态（7项）；功能状态（7项）；宫颈癌亚量表（15项）；临床有意义的改变：4-5分；评分范围：0-116分HRQOL问卷完成依从性为从第1周期前的96%到第1周期后9个月的63%，两组均衡贝伐珠单抗组报告的FACT-Cx-TOI评分比对照组平均低1.2分（P=0.3）Tewari KS,et al.2013 ASCO Abstract 3.FACT-Cx TOI评分化疗化疗+Bev差异98.75%CI第1周期前77.975.8-2.17-6.43-2.09第2周期前77.476.9-0.47-3.59-2.64第5周期前77.674.7-2.95-6.81-0.90第1周期后6个月74.071.2-2.84-7.40-1.73第1周期后9个月74.572.7-1.80-7.10-3.50GOG 240：健康相关生活质量FACT-宫颈癌-TOITeGOG 240:GOG 240:最终的总生存分析显示了贝伐珠单抗最终的总生存分析显示了贝伐珠单抗在宫颈癌中的长期生存获益在宫颈癌中的长期生存获益(ESMO 2014)(ESMO 2014)1224364860月月生存比率生存比率0.00.20.40.60.81.00化化疗(n=225)化化疗+Bev(n=227)事件事件,n(%)178(79)170(75)中位中位OS,月月13.316.8HR=0.765(95%CI 0.620.95)p=0.0068最大中位随最大中位随访 50个月个月在最大在最大50个月持个月持续随随访中，中，生存曲生存曲线保持分离保持分离证实了了贝伐珠伐珠单抗的抗的临床床获益益Tewari,et al.ESMO 2014(Abstract LBA26)GOG 240:最终的总生存分析显示了贝伐珠单抗在宫颈癌中PFSPFS更新：化疗更新：化疗 VS VS 化疗化疗+bev+bev1.00.80.60.40.2PFS0.001224364860月月化化疗(n=225)化化疗+Bev(n=227)事件事件,n(%)206(92)199(88)中位中位PFS,月月6.08.2HR=0.684(95%CI,0.56-0.84)p=0.0002RR,%3649p=0.0032Tewari,et al.ESMO 2014(Abstract LBA26)PFS更新：化疗 VS 化疗+bev1.00.80.60.4最终最终OSOS：顺铂：顺铂-紫杉醇紫杉醇 VS VS 顺铂顺铂-紫杉醇紫杉醇-贝伐珠单抗贝伐珠单抗1.00.80.60.40.2OS0.001224486036月月顺铂+紫杉醇紫杉醇(n=114)顺铂+紫杉醇紫杉醇+BEV(n=115)事件事件,n(%)92(81)83(72)中位中位OS,月月15.017.5HR=0.73(95%CI,0.540.99)p=0.04Tewari,et al.ESMO 2014(Abstract LBA26)最终OS：顺铂-紫杉醇 VS 顺铂-紫杉醇-贝伐珠单抗1.0最终最终OSOS：托泊替康托泊替康-紫杉醇紫杉醇 VSVS托泊替康托泊替康-紫杉醇紫杉醇-贝伐珠单抗贝伐珠单抗1.00.80.60.40.2OS0.001224486036月月托泊替康托泊替康+紫杉紫杉醇醇(n=111)托泊替康托泊替康+紫杉紫杉醇醇+BEV(n=112)事件事件,n(%)86(77)87(78)中位中位OS,月月12.016.2HR=0.80(95%CI,0.591.08)p=0.15Tewari,et al.ESMO 2014(Abstract LBA26)最终OS：托泊替康-紫杉醇 VS 托泊替康-紫杉醇-贝伐珠GOG 240:GOG安全性分析更新(ESMO 2014)不良事件,n(%)化疗(n=220)化疗+Bev(n=220)治疗周期,中位(范围)6(150)7(140)5级 AE(s)3(1.3)7(3.2)GI 事件,非瘘(2级)97(44)115(53)GI 穿孔(2级)0(0)5(2.3)GI 瘘(2级)1(0.5)11(5)GU 瘘(2级)1(0.5)8(3.6)高血压(2级)4(1.8)55(25)蛋白尿(3级)0(0)5(2.3)疼痛(2级)63(29)72(33)中性粒细胞减少(4级)58(26)80(36)发热性中性粒细胞减少(3级)12(5.5)12(5.5)血栓栓塞(3级)4(1.8)18(8.2)出血CNS(任何级别)0(0)0(0)GI(3级)1(0.5)4(1.8)GU(3级)1(0.5)6(2.7)2级的瘘出的瘘出现在在8.6%采用采用贝伐珠伐珠单抗治抗治疗的患者中的患者中(所有患者皆接受所有患者皆接受过既往放既往放疗);2级的的GI穿孔出穿孔出现在在2.3%采采用用贝伐珠伐珠单抗治抗治疗的患者中的患者中Sandro Pignata(评论人人)表示我表示我们应该知道怎知道怎样在在临床床实践中践中应用用这个个药物，可能与物，可能与该研究中的研究人群不同研究中的研究人群不同Tewari,et al.ESMO 2014(Abstract LBA26)GOG 240:GOG安全性分析更新(ESMO 2014GOG 240：结论贝伐珠单抗联合化疗显著改善IVB期/复发/顽固宫颈癌的OSOS改善3.5个月具有临床显著性意义中位PFS和ORR也得到改善顺铂+紫杉醇是目前的标准方案，联合贝伐珠单抗获益更大贝伐珠单抗组的不良事件发生率更高，但并无新的安全顾虑贝伐珠单抗组延长OS的同时，并不降低健康相关的生活质量Tewari KS,et al.2013 ASCO Abstract 3Tewari,et al.ESMO 2014(Abstract LBA26).GOG240是是贝伐珠伐珠单抗用于抗用于宫颈癌首个成功的癌首个成功的III期期临床研究床研究FDA根据根据GOG240研究研究结果批准果批准贝伐珠伐珠单抗用于抗用于顽固固/复复发/转移性移性宫颈癌治癌治疗GOG 240：结论贝伐珠单抗联合化疗显著改善IVB期/复发贝伐珠单抗是宫颈癌NCCN指南推荐靶向药物NCCN Guidelines Version 2.2015 Cervical Cancer2017 V1 NCCN最新指南：最新指南：推荐推荐顺铂+紫杉醇紫杉醇+贝伐或者拓扑替康伐或者拓扑替康+紫杉醇紫杉醇+贝伐用于复伐用于复发或或转移性移性宫颈癌一癌一线治治疗(1类证据据)推荐推荐贝伐珠伐珠单抗抗单药用于复用于复发或或转移性移性宫颈癌二癌二线治治疗(2B)贝伐珠单抗是宫颈癌NCCN指南推荐靶向药物NCCN GuidFDA批准贝伐珠单抗用于宫颈癌靶向治疗http:/www.fda.gov/基于基于GOG240研究研究结果，果，FDA批准紫杉醇批准紫杉醇/顺铂或紫杉醇或紫杉醇/拓扑拓扑替康替康联合合贝伐珠伐珠单抗用于抗用于顽固固/复复发/转移性移性宫颈癌治癌治疗FDA批准贝伐珠单抗用于宫颈癌靶向治疗http:/www.Thank YouThank You